吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預防膀胱癌術后復發(fā)有效性及安全性的Meta分析

吳昊 竇中嶺 賈招輝 李帥陽

·臨床研究·

吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預防膀胱癌術后復發(fā)有效性及安全性的Meta分析

吳昊 竇中嶺 賈招輝 李帥陽

目的評價吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預防膀胱癌術后復發(fā)的有效性及安全性。方法遵循循證醫(yī)學的原則,計算機檢索PubMed、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫，納入符合入選標準的關于吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用預防膀胱癌術后復發(fā)有效性及安全性的隨機對照試驗的文獻并評價質量，應用RevMan 5.1 對納入研究進行異質性檢驗和效應值OR合并。結果①共納入5個符合要求的病例-對照研究,包括327例患者，其中吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用162例，單用吡柔比星165例；②根據(jù)隨機方法、分配隱藏、盲法、退出或失訪、意向性分析和基線情況的描述對納入研究進行質量評分, 結果質量均為B級；③Meta分析結果顯示隨訪1年時吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用膀胱癌術后復發(fā)率與單用吡柔比星比較,OR=0.23,P<0.05,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義；隨訪2年時膀胱癌術后復發(fā)率與單用吡柔比星比較,OR=0.35,P<0.05, 兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用后出現(xiàn)膀胱刺激癥狀與單用吡柔比星比較,OR=0.63,P>0.05, 尚不能認為兩組差異有統(tǒng)計學意義。結論吡柔比星與α-干擾素聯(lián)用組的術后復發(fā)率較單用吡柔比星組低、效果好。

膀胱腫瘤； 吡柔比星； 干擾素; Meta分析

膀胱癌是人類常見的惡性腫瘤之一，最常見的組織類型是尿路上皮癌，70%～80%為局限在黏膜層和固有層的非肌層浸潤性膀胱癌。膀胱腫瘤的生物學行為具有復發(fā)、多發(fā)和侵襲等特征,經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)是治療非肌層浸潤性膀胱癌的首選方法, 但術后復發(fā)率高，因此，如何降低術后復發(fā)率十分重要。術后膀胱內灌注治療的目的是消除殘余的病變和原位癌,降低和減緩膀胱腫瘤的復發(fā)，從而顯著提高患者存活率及生活質量[1-2]。有文獻報道，化療藥物和免疫制劑聯(lián)用能更好地降低術后膀胱癌的復發(fā)率，且毒副作用小[3]。吡柔比星(THP)是半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素, 能抑制DNA聚合酶, 阻礙核酸合成[4]，已在臨床上廣泛使用。大量實驗研究證明，α-干擾素(IFN-α)能有效地降低腫瘤組織中新生血管的密度，并能下調促血管生成相關因子，如VEGF及FGF的表達，從而發(fā)揮抗新生血管生成的作用以達到抑瘤目的[5]，但目前IFN-α治療膀胱癌的效果及不良反應說法不一，還需進一步探討。本研究對THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱癌復發(fā)的有效性和安全性進行了Meta分析，報告如下。

對象與方法

一、納入與排除標準

1.納入研究類型:本研究僅納入隨機對照臨床試驗(無論其是否采用分配隱藏或盲法進行處理)。

2．納入文獻標準:①2004～2014年間國內外正式刊物已公開發(fā)表的文獻；②研究設計為病例-對照研究;③觀察組和對照組有詳細的研究數(shù)據(jù)；④涉及THP與IFN-α聯(lián)用影響膀胱腫瘤復發(fā)的比較性研究；⑤THP與IFN-α均為術后唯一輔助治療。

3．排除標準：①報告無具體數(shù)據(jù)；②手術前應用輔助治療的患者(如放射治療、全身化療等)；③僅報道THP與IFN-α治療而沒有對照的文獻。

4．檢測指標：①隨訪1年時膀胱癌復發(fā)率；②隨訪2年時膀胱癌復發(fā)率；③出現(xiàn)膀胱刺激征的情況。

二、臨床試驗收集方法

1.檢索策略：英文檢索詞:bladder cancer,pirarubicin,interferon；中文檢索詞:膀胱癌、吡柔比星、干擾素。

2.計算機檢索：檢索PubMed、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫。收集研究THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱腫瘤復發(fā)有影響的文獻。檢索截止2014 年12月，檢索語種限于英文和中文，納入文獻引用的參考文獻亦作為本研究入選文獻。

三、原始文獻的篩選

由兩名評價員按納入排除標準獨立選擇試驗并提取資料，若不一致，通過討論解決。如原文中未報道標準差，則根據(jù)Cochrane handbook提供的方法將所提供的t值及其95%CI轉換成均數(shù)±標準差及其95%CI。

四、文獻質量評價

兩名評價員獨立按照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions質量評價標準來評價納入研究的質量：①隨機方法是否正確；②隨機過程是否隱匿；③對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；④是否采用意向治療分析和基線情況；⑤是否采用盲法。完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級；部分滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。

五、資料提取內容

2．患者的一般信息、是否隨訪及隨訪時間、腫瘤分期、觀察指標等。

3．納入研究的質量評估、隨機方法、隨機隱藏方法、盲法、退出或失訪、意向性分析和基線情況。

4．結局指標，即隨訪1年膀胱癌復發(fā)率, 隨訪2年膀胱癌復發(fā)率, 出現(xiàn)膀胱刺激征的情況。

六、統(tǒng)計學方法

本研究以OR值為效應指標，評價THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱腫瘤復發(fā)有效性及安全性的關聯(lián)強度，對納入研究的數(shù)據(jù)采用Redew Manager(RevMan)5.1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。采用卡方檢驗進行異質性檢驗，并根據(jù)檢驗結果選用相應模型，若各研究間無明顯統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；如研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性且未發(fā)現(xiàn)來源于臨床異質性，則可采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并；如研究間異質性過大或有明顯臨床異質性，僅進行描述性分析。應用漏斗圖，判斷納入文獻是否存在明顯發(fā)表偏倚。

結 果

一、檢索結果

經(jīng)過嚴格文獻篩選，最終共納入5個研究。納入的文獻均報道了THP與IFN-α聯(lián)用對膀胱癌術后復發(fā)的有效性及安全性。

二、納入研究的特點

在最后納入本研究的5篇文獻中, 各自所納入的膀胱癌術后患者的人數(shù)53～83例不等, 共計327例, 其中THP與IFN-α聯(lián)用患者162例, 單用THP的患者165例。

三、觀測指標

納入的文獻分別記錄了術后隨訪1、2年膀胱癌的復發(fā)率及出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況。

四、納入研究的質量評價

納入最后研究的5篇文獻均為隨機對照試驗，均未采用盲法和分配隱藏進行處理，5篇文獻中均沒有失訪，各研究中患者的依從性好, 兩組的基本特征見表1。所納入研究文獻的質量分級均為B級, 見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的方法質量學特點

五、納入研究患者腫瘤分期同質性分析

納入研究的5篇文獻均報道了各組的腫瘤分期(Ta或Tis、 T1、 T2、T3), 對其進行總體及亞組分析。異質性檢驗:Ta/Tis亞組、T1亞組、T2亞組、T3亞組均為P>0.05, 尚不能認為各研究間患者腫瘤分期中各亞組差異有統(tǒng)計學意義；總體分析,P>0.05, 尚不能認為各研究間患者總體差異有統(tǒng)計學意義。因此, 各研究間患者腫瘤分期較一致。

六、Meta分析結果

1.兩組隨訪1年膀胱癌復發(fā)率比較：3項研究描述了隨訪1年的膀胱癌復發(fā)率情況，異質性檢驗,P>0.05,I2=3%，表明研究間不存在顯著異質性, 采用固定效應模型。結果顯示:THP與IFN-α聯(lián)用后膀胱癌復發(fā)率與單用THP比較, 其OR值為0.23,95%CI為0.08～0.62,P<0.05, 差異有統(tǒng)計學意義。見圖1。

圖1 IFN-α+THP組和THP組隨訪1年膀胱癌復發(fā)率的比較

2.兩組隨訪2年膀胱癌復發(fā)率比較：4項研究描述了隨訪2年膀胱癌復發(fā)率情況，異質性檢驗,P>0.05, I2=0%，表明研究間不存在顯著異質性, 采用固定效應模型。結果顯示:THP與IFN-α聯(lián)用后膀胱癌復發(fā)率與單用THP比較, 其OR值為0.35,95%CI為0.19～0.63,P<0.05, 差異有統(tǒng)計學意義。見圖2。

3．兩組膀胱刺激癥狀比較：5項研究描述了出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況。經(jīng)異質性檢驗,P>0.05, I2=0%，表明研究間不存在顯著異質性, 采用固定效應模型。結果顯示: THP與IFN-α聯(lián)用后出現(xiàn)膀胱刺激癥狀與單用THP比較, 其OR值為0.63, 95%CI為0.34～1.17,P>0.05, 尚不能認為兩組差異有統(tǒng)計學意義。見圖3。

圖2 IFN-α+THP組和THP組隨訪2年膀胱癌復發(fā)率的比較

圖3 IIFN-α+THP組和THP組出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的比較

4.敏感度分析：對所納入的研究中THP和IFN-α聯(lián)用與單用THP預防膀胱癌復發(fā)及出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的數(shù)據(jù)進行漏斗圖分析，漏斗圖中各點分布不完全對稱,說明有一定的發(fā)表性偏倚。

討 論

非肌層浸潤性膀胱癌患者的首選治療方法是TURBT。膀胱癌具有術后易復發(fā)的特點，膀胱內灌注藥物是目前預防膀胱癌術后復發(fā)的主要途徑，因此，選擇有效的灌注藥物十分重要[11-13]。膀胱灌注的藥物通常有化療藥物和免疫抑制劑兩類，術后膀胱內灌注化療藥物可以降低和延緩腫瘤復發(fā),是術后預防膀胱癌復發(fā)的主要藥物，但與免疫制劑聯(lián)用進行膀胱灌注的療效說法不一，有待進一步研究。

THP是多柔比星氨基糖部分C4羥基上的一個異構體，其作用機制是進入細胞后迅速分布于細胞核，抑制DNA聚合酶及DNA 拓撲異構酶Ⅱ的活性，從而干擾DNA的合成[14]，用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療或預防術后復發(fā)，效果較好，僅少數(shù)患者出現(xiàn)程度不一的尿頻、尿急、血尿和尿痛等癥狀，故具有較強的抗癌活性,被廣泛應用于臨床,療效可觀,不良反應較小。IFN-α具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細胞增殖以及提高免疫功能等作用，可以降低腫瘤的堿性成纖維細胞生長因子表達，減少腫瘤的新生血管形成[15]。THP和IFN分別從不同的機制干預膀胱腫瘤的生長，聯(lián)合應用THP和IFN后膀胱腫瘤的生長明顯受到抑制[16]，從而降低膀胱癌術后的復發(fā)率。但是術后應用化療藥物會出現(xiàn)不同程度的毒副作用，如血尿、膀胱刺激征、膀胱炎等，部分患者甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應，導致不能繼續(xù)治療，其中最主要的表現(xiàn)就是膀胱刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)。在本文中，THP和IFN-α聯(lián)用與單用THP比較，納入的3個研究[5,7,9]結果顯示，隨訪1年膀胱癌復發(fā)率的OR值為0.23(95%CI為0.08～0.62,P<0.05)；納入的4個研究[ 6-9]結果顯示, 隨訪2年膀胱癌復發(fā)率的OR值為0.35(95%CI為 0.19～0.63，P<0.05)；納入的5個研究[5-9]結果顯示，隨訪出現(xiàn)的膀胱刺激癥狀的OR值為0.63(95%CI為0.34～1.17,P>0.05)。Meta分析結果顯示THP和IFN-α聯(lián)用后隨訪1、2年的膀胱癌復發(fā)率較單用THP低、效果好，而在膀胱刺激征發(fā)生率方面兩組差異無統(tǒng)計學意義。

國內外已發(fā)表的關于THP與IFN-α聯(lián)用預防膀胱癌復發(fā)的文獻數(shù)量較少，所以納入的研究數(shù)目較少，且病例數(shù)量較小，只報道了患者術后隨訪2年之內的復發(fā)率，研究質量有待進一步提高。所納入的研究中, THP和IFN-α膀胱灌注的劑量以及藥物在膀胱內的保留時間未做規(guī)范性統(tǒng)一，容易造成偏倚。主要的毒副作用如血尿、膀胱炎等，所納入的文獻中只有一篇對其進行了詳細地隨訪調查，其余文獻均無報道，故不易對其進一步地研究和討論。上述不足之處有待于設計更多更為嚴謹?shù)南嚓P臨床研究,以便將來進一步為臨床研究提供堅實可靠的證據(jù)。

綜上所述，THP和IFN-α聯(lián)用后膀胱癌術后復發(fā)率顯著低于單用THP，而出現(xiàn)膀胱刺激癥狀的情況和單用THP相似，因此在膀胱癌術后聯(lián)用THP和IFN-α預防膀胱癌術后復發(fā)效果好，值得在臨床上推廣使用。

[1] 葉敏,舒暢,馬邦一,等. 吡柔比星誘導膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預防膀胱癌術后的復發(fā)的效果[J]. 中華泌尿外科志,2002,23(1):16-18.

[2] 瞿連喜,金建軍,王繼功. 米托蒽醌灌注預防膀胱癌術后復發(fā)的療效觀察[J]. 中華泌尿外科雜志,2002,23(3):167-168.

[3] 王惠泉,楊躍軍,郭子臣,等. 絲裂霉素加α-干擾素行膀胱灌注防治膀胱癌術后復發(fā)[J]. 包頭醫(yī)學院學報,2008,2(4):361-363.

[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2005年版(二部)[M]. 北京:化學工業(yè)出版社,2005:640-641.

[5] 王魯,趙一鳴,張寧,等. α-干擾素在肝細胞癌治療中的作用[J]. 上海醫(yī)藥,2013,34(4):12-16.

[6] Deng JH, Bai JL, Zhang SS, et al. Intravesial instillation of recombination interferon-alpha and pirarubicin in the prophylaxis of local recurrence after resection of the superficial bladder cancer[J]. Ai Zheng，2004,23(7):839-841.

[7] 向旻. 吡柔比星聯(lián)合α-干擾素防治膀胱癌術后復發(fā)的研究[J]. 航空航天醫(yī)藥,2010,21(6):978，1054.

[8] 韓鋒,李建,張家俊. 干擾素2α聯(lián)合吡柔比星早期膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報,2011,36(5):469-470.

[9] 胡海峰,陳剛,岐宏政,等. 應用吡柔比星加α-干擾素行膀胱灌注防治膀胱癌術后復發(fā)[J]. 四川醫(yī)學,2011,32(9):1359-1361.

[10] 陳瑩,梁玉梅. α-干擾素聯(lián)合吡柔比星治療尿毒癥合并膀胱癌的臨床療效觀察[J]. 腫瘤藥學,2013,3(5):372-374.

[11] 羅文意. 表淺膀胱癌診治進展[J]. 中國醫(yī)學,2012,21(12):88-89.

[12] 李亞縣,張凱忠,唐志忠,等. 吡柔比星與羥基喜樹堿預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發(fā)臨床分析[J]. 吉林醫(yī)學，2013,34(24):4873-4874.

[13] 葛宏,葛長龍,李忠善,等. 5種灌注藥物預防膀胱癌術后復發(fā)的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導報,2008,5(2):78-79.

[14] 卜強,曾明輝,蔣華,等. 吡柔比星聯(lián)合雷公藤甲素對人膀胱癌T24細胞生長的影響[J]. 腫瘤,2014,34(6):514-519.

[15] Yao JC，Phan A，Hoff PM，et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor：a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b[J]. J Clin Oncol,2008,26(8):1316-1323.

[16] 姜華茂,傅德望,司淑斌,等. 吡柔比星聯(lián)合干擾素抑制大鼠膀胱癌生長的機制[J]. 中國醫(yī)科大學學報,2011,40(9):812-815.

(本文編輯：徐漢玲)

Meta-analysis of the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer

WUHao,DOUZhong-ling,JIAZhao-hui,LIShuai-yang.DepartmentofUrology,FirstAfflliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003，China

Correspondingauthor：DOUZhong-ling,E-mail:douzl11@sina.com

Objective To evaluate the efficiency and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer. Methods Following the principle of evidence-based medicine，randomized controlled trials of the effect and safety of pirarubicin with interferon-alpha for postoperative recurrence of bladder cancer enrolled by searching the databases,such as PubMed, Chinese journal full-text database (CNKI) and Wanfang database. All eligible studies were identified and the quality of the included studies were assessed．The RevMan 5.1 was applied for heterogeneity test and combinedORs(95%CIs) calculation． Results Five case-control studies were included in the Meta-analysis，totally covering 327 cases(162 in pirarubicin with interferon-alpha group，165 in interferon-alpha group); In term of randomization, allocation concealment and blinding, patients quit or lost,intent-to-treat(ITT) analysis, and group baseline, all the studies were graded B.The Meta-analysis results showed that there was significant difference in recurrencerate after followed up for 1 or 2 years between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.23 or 0.35,P<0.05), but not in irritation sign of bladder between pirarubicin combined with interferon-alpha and pirarubicin alone (OR=0.63,P>0.05). Conclusions Pirarubicin in coordination with interferon-alpha would be an effective remedy to prevent the postoperative recurrence of bladder cancer.

Bladder cancer; Pirarubicin; Interferon; Meta-analysis

471003 洛陽，河南科技大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

竇中嶺，E-mail：douzl11@sina.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.005

究的

、文獻題目、作者及聯(lián)系方式、原始文獻的出處。

2015-08-31)