缺血修飾白蛋白與急性心肌缺血的研究進(jìn)展

賈　政，古莉華(綜述)，魏　玲(審校)

(1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)保科，廣西 桂林 541004)

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缺血修飾白蛋白與急性心肌缺血的研究進(jìn)展

賈政1△，古莉華2△(綜述)，魏玲1※(審校)

(1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)保科，廣西 桂林 541004)

摘要：心肌缺血是引起一組連續(xù)進(jìn)展性心血管疾病(如急性冠狀動(dòng)脈綜合征)的最常見原因，現(xiàn)有的心肌生化標(biāo)志物(如心肌酶譜等)只能在不可逆性心肌細(xì)胞損害時(shí)被檢測(cè)出，而心肌缺血短期發(fā)作或可逆性發(fā)作時(shí)，此類標(biāo)志物并不會(huì)明顯升高。缺血修飾白蛋白是近年來(lái)被予以高度關(guān)注的反映早期心肌缺血的生物標(biāo)志物，反應(yīng)性靈敏，可輔助心肌缺血的早期診斷，以便早期臨床干預(yù)。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；再灌注；心肌缺血；缺血修飾白蛋白

當(dāng)冠狀動(dòng)脈的供血與心肌的需血之間發(fā)生矛盾，血流量不能滿足心肌代謝的需要，導(dǎo)致心肌不可逆性損傷，收縮功能降低，心排血量下降，心力衰竭，心肌重構(gòu)，導(dǎo)致患者病死率明顯增加。因此，應(yīng)在心肌壞死之前鑒別出心肌缺血，以便對(duì)急性損傷的心肌進(jìn)行及時(shí)的再灌注治療。目前，腦鈉肽、缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、髓過(guò)氧化物酶、C反應(yīng)蛋白、膽堿、胎盤生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)分化因子15等心肌壞死標(biāo)志物得到了廣泛研究[1]，與傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物相比，這些標(biāo)志物明顯提高了診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)及判斷其預(yù)后的能力，其中IMA作為更加敏感性的心肌缺血標(biāo)志物已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可并應(yīng)用于臨床[2]。近年來(lái)，IMA在臨床中與急性心肌缺血的關(guān)系引人注目，現(xiàn)就其機(jī)制及在心血管事件中的臨床應(yīng)用進(jìn)行回顧和展望。

1IMA產(chǎn)生的分子生物學(xué)機(jī)制

在人體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，人血清白蛋白含量極其豐富，產(chǎn)生于肝臟，正常約為40 g/L[3]，由585個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為67 000，晶體結(jié)構(gòu)為2.8 A(1 A=10-10m)分辨率[4]。正常的白蛋白可與多種物質(zhì)緊密結(jié)合而進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，如血紅素分解產(chǎn)物、90%以上種類的藥物[3]，其N端包含的氨基酸殘基次序?yàn)樘於彼?Asp)-丙氨酸(Ala)-組氨酸(His)-賴氨酸(Lys)，是多種金屬離子，如Co2+、Cu2+、Ni2+等的主要結(jié)合位點(diǎn)。在缺血過(guò)程中發(fā)生的組織缺氧、酸中毒、鈉泵及鈣泵失活、游離射線損傷等都有可能導(dǎo)致白蛋白的N端結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生變化，這部分結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生變化的白蛋白即IMA。1999年，最初由Bar-Or等[5]發(fā)現(xiàn)急性心肌缺血患者的白蛋白與Co2+的結(jié)合力降低，并設(shè)計(jì)了手工實(shí)驗(yàn)方法用人工合成的白蛋白與Co2+結(jié)合測(cè)定，其結(jié)果證實(shí)了這個(gè)氨基酸序列的前3位即Asp-His-Lys與Co2+具有高度親和力，其他位置的氨基酸與Co2+結(jié)合則不具有這樣的表現(xiàn)。對(duì)N端進(jìn)行修飾，如乙?；?、脂肪?；⒔Y(jié)構(gòu)改變、增減一個(gè)或多個(gè)氨基酸后，白蛋白則不能與Co2+結(jié)合。然而，Mothes和Faller[6]的研究與以往研究[7]相比相同之處是處于第3位的His與銅具有高度親和力；不同之處在于N端與Co2+的結(jié)合位點(diǎn)不同。Mothes等[6]研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白與Co2+的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)在于第67位His，其N端是Co2+的次要結(jié)合位點(diǎn)。

2IMA的檢測(cè)方法

IMA的檢測(cè)采用白蛋白-鈷結(jié)合(albumin cobalt binding,ACB)實(shí)驗(yàn)法在Roche Cobas MIRA PLUS生化分析儀上生成。將血清樣本經(jīng)過(guò)多普勒超聲掃描冷凍至-20 ℃或更低的環(huán)境2 h內(nèi)迅速收集，冷凍的樣本溶解后輕輕搖晃容器。在ACB實(shí)驗(yàn)中，取5 μL氯化鈷(CoCl2)加入95 μL患者的血清樣本中反應(yīng)5 min。在反應(yīng)期間，Co2+結(jié)合N端尚未改變的白蛋白樣本，白蛋白的N端的改變是在缺血過(guò)程與Co2+很少程度結(jié)合的結(jié)果。反應(yīng)結(jié)束后取25 μL二硫蘇糖醇加入混合物，二硫蘇糖醇與Co2+形成有色絡(luò)合物，而并未結(jié)合到白蛋白的N端，將這種絡(luò)合物在500 nm處進(jìn)行分光光度測(cè)定，獲得檢測(cè)結(jié)果的平均值?；颊邩颖驹贏CB實(shí)驗(yàn)中求得批內(nèi)及批間不精密度分別為1.9%和5.7%(范圍0.0%～6.5%)，最低可檢測(cè)濃度為0.028 U/L。儀器所得IMA的正常上限值為0.085 U/L，超過(guò)這個(gè)水平則認(rèn)為是心肌缺血陽(yáng)性。

3IMA在急性心肌缺血患者中的應(yīng)用

IMA不應(yīng)單獨(dú)成為診斷心臟疾病的唯一指標(biāo)，而是應(yīng)與其他血生化標(biāo)志物及輔助檢查結(jié)果共同使用，其指標(biāo)的異常能夠增加臨床醫(yī)師診斷心臟疾病的準(zhǔn)確性。

3.1急診胸痛Sinha等[8]研究表明，發(fā)病在3 h內(nèi)起源于急性心肌缺血而導(dǎo)致胸痛的208例患者，IMA的靈敏度為82%，心電圖為45%，肌鈣蛋白為20%，而IMA與這兩者共同作為診斷依據(jù)，其靈敏度則升至90%～92%。Roy等[9]通過(guò)研究131例在急診室內(nèi)有急性心肌缺血癥狀的患者，但其心電圖在正常水平，或心電圖結(jié)果不能作為診斷依據(jù)，IMA水平>0.0935 U/L時(shí)，診斷ACS的靈敏度及特異度均為75%，受試者工作特性曲線(receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積為0.78，而結(jié)合肌鈣蛋白I水平>5×10-4ng/L時(shí)，其靈敏度增至92.2%。Anwaruddin等[10]對(duì)急診室內(nèi)200例疑似心肌缺血患者進(jìn)行研究，肌球蛋白、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I用于檢測(cè)心肌缺血的靈敏度為57%，IMA的陰性預(yù)測(cè)值為92%，與肌球蛋白、肌酸激酶同工酶、心電圖和肌鈣蛋白I共同診斷的靈敏度則升至97%，而IMA單獨(dú)作為急性心肌缺血的診斷指標(biāo)的特異性不高，僅為31%。同樣，接下來(lái)又有6項(xiàng)相關(guān)研究[11-16]不支持IMA作為ACS的唯一診斷依據(jù)。

3.2心搏驟停Turedi等[17]研究心搏驟停患者IMA水平與心肺復(fù)蘇術(shù)后IMA的水平以及IMA是否可以作為心搏驟?；颊咝行姆螐?fù)蘇術(shù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值的早期生化標(biāo)志物，將患者按Glasgow預(yù)后評(píng)分分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的平均IMA水平[(0.25±0.07) ABSU]高于預(yù)后良好組[(0.19±0.07) ABSU,P=0.002]，并且高于對(duì)照組[(0.16±0.04) ABSU,P=0.0001]。當(dāng)最佳臨界點(diǎn)為0.235 ABSU時(shí)，IMA最大靈敏度和特異度分別是65.8%和78.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為85.3%和45.8%。分析說(shuō)明，盡管該結(jié)果并不能應(yīng)用于臨床上每例心搏驟?；颊?，但是IMA對(duì)于行心肺復(fù)蘇術(shù)的心搏驟?；颊哳A(yù)后具有良好的價(jià)值。隨后，Xanthos等[18]以豬為模型進(jìn)行了相關(guān)研究，第一次闡述了行心肺復(fù)蘇術(shù)過(guò)程中IMA的動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)，認(rèn)為IMA水平在發(fā)生心搏驟停后迅速上升，并且能夠反映對(duì)心肌缺血的重要性，可以成為心臟恢復(fù)自發(fā)循環(huán)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.3冠狀動(dòng)脈病變Sbarouni等[19]采取Bruce方案對(duì)患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行踏車運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，該試驗(yàn)將試驗(yàn)組又分為陽(yáng)性組和陰性組，運(yùn)動(dòng)后ST段降低幅度>2 mm或T波顯著改變者為陽(yáng)性組，其余為陰性組，分別在運(yùn)動(dòng)前、最大運(yùn)動(dòng)量后、完成運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后60 min通過(guò)留置針抽取外周靜脈血，將血樣本用ACB試驗(yàn)法在Integra 800生化分析儀上進(jìn)行分析。其結(jié)果顯示：患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者血漿IMA水平與對(duì)照組相比有顯著改變，而陽(yáng)性組與陰性組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，IMA的檢測(cè)結(jié)果不能提高踏車運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的精確度。

3.4接受冠狀動(dòng)脈手術(shù)Muhip等[20]對(duì)30例患有缺血性心臟病并接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的研究結(jié)果顯示，術(shù)后血IMA的水平顯著高于術(shù)前，提示再灌注損傷有助于IMA的生成；而術(shù)中斷流冠狀動(dòng)脈后檢測(cè)血IMA的水平遠(yuǎn)高于術(shù)后，提示冠狀動(dòng)脈血流急性中斷導(dǎo)致心肌急性缺血，更有利于提高IMA水平的異常對(duì)急性心肌缺血患者的診斷價(jià)值。

Liu等[21]研究IMA對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)的診斷價(jià)值，為計(jì)算UA患者IMA的診斷靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值將IMA值定義為ABC值，其結(jié)果顯示：UA組的ABC值顯著低于其他各組，而在UA組中，發(fā)病6 h以內(nèi)的ABC值顯著低于發(fā)病6～12 h的ABC值，而后者更顯著低于非冠狀動(dòng)脈疾病組的ABC值；其測(cè)定的ROC曲線下面積為0.945，臨界點(diǎn)為0.0663 U/L，診斷發(fā)病在12 h以內(nèi)的UA組的靈敏度為91.67%，特異度為82.05%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90.41%，陰性預(yù)測(cè)值為84.21%。研究表明，與穩(wěn)定型心絞痛和非冠狀動(dòng)脈疾病比較，IMA的水平異常似乎更適合用于診斷發(fā)病在12 h以內(nèi)的UA患者，而且其敏感性較高，特異性較低。

多機(jī)構(gòu)合作的一項(xiàng)研究[22]表明,在心肌缺血發(fā)病過(guò)程數(shù)分鐘內(nèi)IMA開始升高，持續(xù)6～12 h升高，在24 h以內(nèi)恢復(fù)至正常，并且該研究表明IMA對(duì)于臨床上肌鈣蛋白的繼發(fā)性升高有極高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值和敏感性。而急性心肌缺血患者在接受PCI的過(guò)程中血IMA水平會(huì)升高[23-24]。

有研究已證實(shí)，急性心肌缺血癥狀包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及UA引起的胸痛等癥狀[25]。Collinson等[26]應(yīng)用肌鈣蛋白和IMA對(duì)539例新入院患者進(jìn)行快速評(píng)估并排除疑似急性心肌梗死的診斷，肌鈣蛋白陽(yáng)性或IMA陽(yáng)性，或兩者都陽(yáng)性的靈敏度為90.5%～100%，但是特異度只有34.5%，而IMA陰性與肌鈣蛋白I共同陰性的陰性預(yù)測(cè)值為97.9%～100%。這項(xiàng)研究能夠利用兩者排除急性心肌梗死，但是不能作為急性心肌梗死的最終診斷依據(jù)。Soren等[27]對(duì)發(fā)病在7 h以內(nèi)的急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，此類患者行急診PCI術(shù)后IMA水平急速上升，峰值持續(xù)約40 min，2～3 h內(nèi)回歸正常水平。Bar-Or等[23]在此類研究中發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定型心絞痛SA患者行PCI術(shù)中延長(zhǎng)球囊充盈時(shí)間，IMA的水平相對(duì)增加10%，并且術(shù)后增高的IMA回歸正常時(shí)間>6 h。因此，在ST段抬高型心肌梗死患者胸痛發(fā)作急性期內(nèi)，IMA可以作為鑒別ST段不能完全回歸至基線時(shí)較為有用的生化標(biāo)志物。

Bali等[28]研究IMA對(duì)于非ST段抬高型冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后的價(jià)值證明，對(duì)于在院或者出院1年后發(fā)生心血管事件的患者，IMA可以作為一個(gè)獨(dú)立的影響因素。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在非ST段抬高型冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，所測(cè)得IMA的臨界點(diǎn)為0.109 U/L時(shí)具有極高的陰性預(yù)測(cè)值，可作為預(yù)測(cè)增加非ST段抬高型冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)事件的可信區(qū)間,在臨床中具有重要的價(jià)值。而Andrew等[29]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IMA值>0.08 U/L(其他的研究者分別為0.075 U/L[22]、0.08 U/L[30]、0.085 U/L[8-9])時(shí)，急性缺血性胸痛發(fā)作6 h內(nèi)預(yù)測(cè)未來(lái)72 h內(nèi)嚴(yán)重心臟事件的似然比為1.35(95%CI0.315～5.79)；當(dāng)IMA值≤0.08 U/L時(shí)，其似然比為0.98(95%CI0.86～1.11)。研究結(jié)果表明，IMA水平并不能提供有效的證據(jù)預(yù)測(cè)近期嚴(yán)重心臟事件的概率。

4展望

IMA聯(lián)合其他心肌生化標(biāo)志物作為急性心肌缺血患者的早期診斷依據(jù)具有重大的意義，但是在臨床研究中仍然存在許多問(wèn)題：①IMA是由于白蛋白的N端受到化學(xué)修飾的改變結(jié)果，機(jī)體是通過(guò)什么樣的機(jī)制調(diào)控并介導(dǎo)這一過(guò)程的；②IMA的出現(xiàn)、達(dá)到峰值直至回復(fù)正常水平這一系列過(guò)程是否會(huì)引起基因水平的改變以及如何判定；③ACB法檢測(cè)IMA陽(yáng)性是否對(duì)于其他系統(tǒng)的急性缺血性疾病仍然具有高敏感性、高陰性預(yù)測(cè)值及早期診斷價(jià)值。相信隨著IMA檢測(cè)手段的不斷改進(jìn)升級(jí)，其臨床應(yīng)用價(jià)值擁有更加廣闊的前景。

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Research Progress in Acute Cardiac Ischemia and Ischemia-modified AlbuminJIAZheng1,GULi-hua2，WEILing1.(1.LocalCadresWard，KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryCommand,Kunming650032,China; 2.DepartmentofMedicalInsurance，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China)

Abstract:Cardiac ischemia is the most common cause of consecutive and aggressive cardiovascular diseases,such as acute coronary syndrome.The biomarkers,such as myocardial enzyme series,can be detectedonly when myocardial cells are damaged,while the expression of biomarkers in blood will not be significantly increased in situations of cardiac ischemia short-term attacks or reversible ischemic attack.Ischemia modified albumin is the biomarker highly concerned in recent years,which can reflect the myocardial ischemia condition earlier,which is sensitive enough to assist the early diagnosis of myocardial ischemia,so as to implement early clinical intervention.

Key words:Heart failure; Reperfusion; Cardiac ischemia; Ischemia-modified albumin

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收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-07-25編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.010

中圖分類號(hào)：R541.8

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A