新型口服抗凝劑在慢性腎臟病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

金英，王金泉

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，全軍腎臟病研究所，江蘇 南京 210002)

·綜 述·

新型口服抗凝劑在慢性腎臟病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

金英，王金泉

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，全軍腎臟病研究所，江蘇 南京 210002)

與傳統(tǒng)口服抗凝劑(如華法林)不同，新型口服抗凝劑(如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班)選擇性更高、無需監(jiān)測、劑量固定且起效快。盡管兩類藥物在預(yù)防血栓栓塞及降低卒中風(fēng)險(xiǎn)上無明顯差異，但新型口服抗凝劑的顱內(nèi)出血和非顱內(nèi)大出血事件發(fā)生率更低。作者綜述非維生素K依賴的新型口服抗凝劑在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。

口服抗凝劑； 華法林； 達(dá)比加群； 利伐沙班； 阿哌沙班； 慢性腎臟??； 文獻(xiàn)綜述

患靜脈血栓栓塞、心房纖顫等疾病的慢性腎臟病(CKD)患者，抗凝治療出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能減退相應(yīng)增加。既往研究表明，腎病綜合征、維持性血液透析和腎移植患者靜脈血栓栓塞(包括靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生率較高[1-3]。CKD 4～5期患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為腎功能正常人群的1.6倍左右[4]；嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過率估算值(eGFR)<30 ml·min-1·1.72m-2]的靜脈血栓栓塞患者，反復(fù)復(fù)發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)及總體死亡率更高[5]。另一方面，CKD常與心房纖顫合并存在，進(jìn)一步增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。Ng等[8]報(bào)道，普通人群心房纖顫患病率<1%，非透析CKD患者和終末期腎病(ESRD)維持性透析患者心房纖顫患病率分別高達(dá)18%～21%和7%～27%?？鼓娠@著降低卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)口服抗凝藥物維生素K拮抗劑(以華法林為代表)存在治療窗窄、起效時(shí)間晚、需要規(guī)律頻繁監(jiān)測凝血功能、藥代學(xué)及藥理學(xué)個(gè)體差異大、易受其他藥物及食物干擾等缺點(diǎn)。而新型口服抗凝劑(NOACs,如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)具有對凝血因子選擇性高、無需監(jiān)測、藥代學(xué)可預(yù)見、藥物劑量固定以及起效快等優(yōu)勢。越來越多的研究證據(jù)表明，NOACs在有效抗凝的同時(shí)，其發(fā)生大出血、顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更低[9]。作者對非維生素K依賴的NOACs在CKD患者中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CKD患者應(yīng)用維生素K拮抗劑存在的問題

華法林是臨床最常用的維生素K拮抗劑，已應(yīng)用60余年，至今仍是國內(nèi)臨床應(yīng)用最多的口服抗凝劑，但患者腎功能會(huì)影響華法林的療效及出血發(fā)生率[10]。隨著患者腎功能的減退，華法林治療調(diào)控更加困難。目前針對不同腎功能狀態(tài)下華法林應(yīng)用的前瞻性臨床研究較少，在POAT(the pharmacogenetic optimization of anticoagulation therapy)隊(duì)列研究中，Limdi等[11]分析了565例華法林治療的患者，分為腎功能正常、輕度腎功能不全(eGFR≥60 ml·min-1·1.72 m-2)、中度腎功能不全(eGFR為30～59 ml·min-1·1.72 m-2)及嚴(yán)重腎功能不全(eGFR<30 ml·min-1·1.72 m-2)4組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重腎功能不全患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)標(biāo)時(shí)間更短，同時(shí)INR>3的比例更高。與中度腎功能受損患者相比，嚴(yán)重腎功能不全患者過度抗凝(INR>4)的發(fā)生率更高。同樣，中度腎功能受損患者發(fā)生過度抗凝的幾率亦高于eGFR≥60 ml·min-1·1.72 m-2者。嚴(yán)重腎功能不全組抗凝后發(fā)生大出血和少量出血的風(fēng)險(xiǎn)為其他兩組患者的2倍或以上。研究分析顯示，中度腎功能不全患者與eGFR≥60 ml·min-1·1.72 m-2兩組患者之間發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Suzuki等[12]的前瞻性研究亦顯示，中度腎功能不全患者較輕度腎功能不全和腎功能正?；颊叽蟪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)更高，建議中、重度腎功能不全患者華法林劑量都應(yīng)減量。另一方面，van Blijderveen 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，過度抗凝(INR>6)影響腎功能，其原因可能為腎小球出血導(dǎo)致腎小管阻塞。經(jīng)過對年齡、性別、心衰、基礎(chǔ)腎臟功能等因素的調(diào)整校對后統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，研究中280例維生素K拮抗劑過度抗凝患者的GFR仍以每年-0.180 ml·min-1·1.72 m-2·人-1的速率下降。因此，隨著腎功能不全的進(jìn)展，華法林的治療劑量需逐漸減小。在維持性血液透析治療的患者中，雖然發(fā)生靜脈血栓栓塞及心房纖顫的概率較高，但是抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加[14]。甚至有研究表明合并心房纖顫的透析患者華法林抗凝治療是增加而不是降低卒中及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。因而對維持性血液透析的患者來說，是否繼續(xù)華法林抗凝治療，臨床上仍充滿爭議[17]。

2 非維生素K依賴的NOACs

近十幾年來，在預(yù)防房顫患者卒中事件的發(fā)生上，非維生素K依賴的NOACs經(jīng)歷了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。目前臨床上應(yīng)用的NOACs主要有達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。NOACs與華法林不同，對凝血因子選擇性較高、無需頻繁監(jiān)測凝血功能、藥物劑量固定并且起效較快。NOACs大多經(jīng)過腎臟排泄(表1)，因而在CKD患者中的應(yīng)用亦有局限。

表1 華法林與NOACs藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[18-19]

Tab 1 The pharmacokinetic and pharmacodynamic charateristics between Warfarin and NOACs

藥 物排泄途徑半衰期達(dá)峰時(shí)間生物利用度華法林R-華法林經(jīng)尿液排泄,S-華法林經(jīng)膽汁排泄36～42h(R-華法林45h,S-華法林29h)90min接近100%達(dá)比加群85%以原形經(jīng)腎臟排泄12～17h2h健康青少年7.2%健康成年人6%～7%利伐沙班66%經(jīng)腎臟消除(其中36%為原形),28%經(jīng)糞便4～9h(≥75歲患者約為12h)3～4h大于80%阿哌沙班25%經(jīng)腎排泄,部分經(jīng)肝臟排泄,余經(jīng)糞便排泄10～14h3～4h大于50%

2.1 達(dá)比加群

達(dá)比加群是一類選擇性、可逆性凝血酶直接抑制劑。由于達(dá)比加群本身分子極性較強(qiáng)，不易被胃腸道吸收，所以通常以口服吸收的前體藥物達(dá)比加群酯應(yīng)用于臨床。Wienen等[20]通過對達(dá)比加群在試管內(nèi)及人體內(nèi)抗凝血機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群及達(dá)比加群酯可延長包括人類、鼠、兔、狗和獼猴的凝血酶時(shí)間(TCT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化的部分凝血酶時(shí)間(aPTT)以及優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(ECT)，同時(shí)抑制人類血漿中凝血酶的產(chǎn)生，阻止凝血酶誘發(fā)的血小板聚集，但無法阻斷花生四烯酸、膠原或者二磷酸腺苷等誘發(fā)的血小板聚集。

達(dá)比加群酯為膠囊制劑，更易于在腸道溶解以便吸收。在健康年輕人及年長者的生物利用度分別為7.2%及6%～7%。服用2 h內(nèi)可達(dá)峰濃度，初始4～6 h內(nèi)下降超過70%，隨后緩慢清除。重復(fù)給藥，半衰期為12～17 h，峰濃度與谷濃度與劑量呈正比，2～3 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。80%經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)糞排泄，不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝。腎功能不全可顯著增加達(dá)比加群的濃度，肝功能輕度受損對其藥代學(xué)影響不大[18]。

達(dá)比加群酯主要潛在風(fēng)險(xiǎn)為出血，服用劑量為150 mg·d-1時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)0.6%～1.3%，劑量增加至220 mg·d-1時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加至0.6%～2.0%，其中90%的出血事件發(fā)生在外科手術(shù)切口。其他不良反應(yīng)主要有消化不良、肝臟損害(包括轉(zhuǎn)氨酶升高或有其他肝臟疾病)及急性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。

由于達(dá)比加群預(yù)防卒中的效應(yīng)與谷濃度相關(guān)，而近80%的達(dá)比加群以原形經(jīng)腎臟排泄，因而其在CKD患者中的應(yīng)用與普通人群有所不同。RE-LY(the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy)隨機(jī)試驗(yàn)中比較了達(dá)比加群與華法林對心房纖顫患者的抗凝治療效果。在此項(xiàng)研究中Connolly等[21]將18113例心房纖顫患者隨機(jī)分成兩組：一組為雙盲、接受固定劑量的達(dá)比加群[(110 mg 口服 2次·d-1，為低劑量組)或(150 mg口服 2次·d-1，為高劑量組)]治療，另一組為非雙盲、需根據(jù)INR值調(diào)整劑量的華法林組，估算肌酐清除率(eCrCl)<30 ml·min-1的患者未被納入研究。按eCrCl水平，分為<50、50～79及≥80 ml·min-13個(gè)亞組，對其中3505例eCrCl為30～50 ml·min-1、分別接受華法林與達(dá)比加群患者的亞組研究顯示，發(fā)生卒中或者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的概率，達(dá)比加群酯高劑量組為每年1.52%，低劑量組為2.15%，均低于華法林組(2.78%)。eCrCl在50～79 ml·min-1之間的亞組患者，華法林組發(fā)生卒中或者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的概率為每年1.76%，達(dá)比加群酯低劑量組為1.7%，高劑量組則低至1.2%；而eCrCl≥80 ml·min-1的亞組患者中，華法林組、達(dá)比加群低劑量組及高劑量組3組患者發(fā)生卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的概率分別為每年0.98%、0.94%及0.75%。雖然目前有很多文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)比加群在腎功能受損的患者中出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件[22-24]，但RE-LY試驗(yàn)表明，對全部CKD患者，治療后發(fā)生大出血的概率，達(dá)比加群酯低劑量組要明顯低于華法林，但對eCrCl為30～49 ml·min-1的亞組患者，兩者無明顯差異?？傊?，RE-LY研究顯示，對eCrCl為30～49 ml·min-1的患者，達(dá)比加群高劑量抗凝較華法林組卒中發(fā)生率明顯降低，而大出血的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。達(dá)比加群酯低劑量組與華法林組，不論是卒中發(fā)生率還是大出血的風(fēng)險(xiǎn)均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。借鑒對達(dá)比加群的藥效動(dòng)力學(xué)的各種相關(guān)研究，美國食品及藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)小劑量達(dá)比加群(75 mg 口服 2次·d-1)應(yīng)用于CKD 4期的患者[25]。目前達(dá)比加群適用于預(yù)防全膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的靜脈血栓形成；治療靜脈血栓栓塞、或預(yù)防非瓣膜心房纖顫患者的卒中及系統(tǒng)性栓塞[18]。

2.2 利伐沙班

利伐沙班為Ⅹa因子直接抑制劑，既可抑制游離活化的Ⅹa因子，又可抑制凝血酶原復(fù)合物結(jié)合的活化Ⅹa因子，雙重途徑排泄，66%經(jīng)腎臟消除(其中36%為原形)，28%經(jīng)肝由CYP3A4代謝隨糞便排泄(其中7%以原形形式)。利伐沙班抑制Ⅹa因子的能力與血藥濃度相關(guān)，可延長凝血酶原時(shí)間、活化的部分凝血酶時(shí)間、肝素凝集時(shí)間，但不影響出血時(shí)間和血小板的聚集[18]。

利伐沙班口服后起效較快，血漿達(dá)峰濃度時(shí)間約為3 h，達(dá)平臺(tái)期后，其半衰期為4～9 h，≥75歲患者半衰期延長，約為12 h，極少發(fā)生藥物相互作用，生物利用度>80%，食物不影響其吸收[18]。利伐沙班為P-糖蛋白的底物，與作用于P-糖蛋白及CYP3A4的強(qiáng)抑制物不可同時(shí)使用，同時(shí)使用可使藥物濃度升高。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示在進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)波動(dòng)在4.9%～10.5%，而大出血事件的發(fā)生概率波動(dòng)于0.1%～0.7%，其他臨床相關(guān)的出血事件發(fā)生率為2.6%～3.3%。主要不良反應(yīng)還有肝毒性及心血管事件，總之，出血事件發(fā)生概率與低分子肝素?zé)o明顯差異[18]。

ROCKET AF(the Rivaroxaban once daily oral direct factor Ⅹa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation study)隨機(jī)雙盲臨床研究[26]觀察了14264例心房纖顫患者(eCrCl<30 ml·min-1者未被納入)，分別接受利伐沙班(20 mg·d-1)(其中eCrCl為30～49 ml·min-1的患者利伐沙班劑量減至15 mg·d-1)或華法林(調(diào)整劑量維持INR在2～3)抗凝。Fox等[27]針對其中中度腎功能受損(eCrCl為30～49 ml·min-1)的2950例患者的研究顯示，華法林組發(fā)生卒中或者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的概率為2.77人次·(100病人)-1·年-1，而15 mg·d-1利伐沙班組則為2.33人次·(100病人)-1·年-1。另一方面，無論是給予利伐沙班還是華法林，CKD患者大出血或臨床相關(guān)的其他出血事件的發(fā)生概率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管二者在出血事件發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此項(xiàng)研究中接受15 mg·d-1利伐沙班治療的CKD患者，發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)要明顯低于華法林組。雖然ROCKET AF試驗(yàn)未納入CKD 4期患者，但FDA批準(zhǔn)利伐沙班以劑量 15mg·d-1用于CrCl為15～50 ml·min-1的患者[25]?，F(xiàn)有的藥物監(jiān)督管理部門推薦利伐沙班適用于預(yù)防全膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的靜脈血栓形成,治療靜脈血栓栓塞、或預(yù)防非瓣膜心房纖顫的卒中及系統(tǒng)栓塞。同時(shí)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),利伐沙班在預(yù)防全膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的靜脈血栓形成方面較低分子肝素更為有效。對大多數(shù)外科手術(shù)，推薦劑量為10 mg·d-1，對靜脈血栓栓塞的長期二級(jí)預(yù)防，推薦劑量為20 mg·d-1[23]。

2.3 阿哌沙班

2012年12月阿哌沙班由FDA批準(zhǔn)上市，是繼利伐沙班后又一Ⅹa因子直接抑制劑，口服吸收迅速，生物利用度>50%，血漿峰濃度時(shí)間為3～4 h，半衰期為10～14 h，部分經(jīng)CYP3A4代謝，25%經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝臟排泄(與CYP無關(guān))，此藥不誘導(dǎo)也不抑制CYP酶。不良反應(yīng)同利伐沙班，主要為出血[28]。

ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)試驗(yàn)[29]比較阿哌沙班(5 mg口服2次·d-1，其中血清肌酐≥1.5 mg·dl-1、年齡≥80歲或體重≤60 kg的患者阿哌沙班劑量減半)與華法林(調(diào)整劑量維持INR在2～3)的效果，結(jié)果表明預(yù)防卒中及系統(tǒng)性栓塞方面阿哌沙班優(yōu)于華法林。此項(xiàng)研究納入了3017例eCrCl在25～50 ml·min-1(89%在31～50 ml·min-1)的患者，此類患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。雖然在這一亞組中阿哌沙班預(yù)防卒中的效果并不優(yōu)于華法林；但在大出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，阿哌沙班較華法林(阿哌沙班3.3%，華法林6.7%)明顯降低。ARISTOTLE試驗(yàn)中僅納入了少數(shù)CKD 4期患者，暫時(shí)缺乏足夠的文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)支持阿哌沙班在CKD 4期患者中臨床應(yīng)用[19]?；谝陨显囼?yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿哌沙班用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫的血栓栓塞[30]。

受限于病例數(shù)、抗血栓藥物的同時(shí)應(yīng)用、卒中檢測手段不同等因素，無法精確評估ESRD患者卒中的發(fā)生率?，F(xiàn)階段NOACs仍未被允許應(yīng)用于ESRD患者，而華法林也僅適用于緊急情況[19]。

Salim等[31]通過對1980年至2012年相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)，認(rèn)為對于無腎功能受損的患者，NOACs較華法林在出血風(fēng)險(xiǎn)上有明確優(yōu)勢，但臨床經(jīng)驗(yàn)不足。而阿哌沙班在CKD患者中出血風(fēng)險(xiǎn)減少的原因還有待考究。Harel等[32]經(jīng)嚴(yán)格的篩選，從3354篇文獻(xiàn)中選取了8篇隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行薈萃分析，總結(jié)了近年來針對利伐沙班、達(dá)比加群及阿哌沙班分別同華法林的臨床治療效果數(shù)據(jù)的比較。結(jié)果顯示：在CKD患者抗凝效果方面，NOACs與華法林在卒中、系統(tǒng)性栓塞、血栓栓塞再發(fā)及血栓栓塞相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)上無明顯差異；同樣，關(guān)于大出血及同時(shí)合并大出血和其他臨床相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)，NOACs與華法林無明顯差異。但就顱內(nèi)出血事件而言，NOACs的發(fā)生率要明顯低于華法林。鑒于Harel等薈萃分析中的RCT研究并未針對CKD患者亞組出血風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)進(jìn)行特定的研究，上述結(jié)論外延至CKD患者存在一定的局限性。

3 小 結(jié)

CKD患者合并血栓栓塞及心房纖顫等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，合理使用抗凝劑十分重要。NOACs不僅具備高選擇性、無需監(jiān)測、劑量固定且起效快等優(yōu)勢，在安全性方面也較華法林有一定的優(yōu)勢。但腎功能減退同樣可影響華法林和NOACs的排泄，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)謹(jǐn)慎藥物的種類及劑量。由于目前臨床上缺乏準(zhǔn)確評估接受口服抗凝劑患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的手段，如何平衡CKD患者口服抗凝劑的效果與風(fēng)險(xiǎn)，對腎科臨床醫(yī)師仍極具挑戰(zhàn)性。

[1] MAHMOODI B K，TEN K M K，WAANDERS F，et al.High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome:results from a large retrospective cohort study[J].Circulation，2008，117(2):224-230．

[2] BAUER A，LIMPERGER V，NOWAK-GOTTL U.End-stage renal disease and thrombophilia[J].Hamostaseologie，2015[Epub ahead of print]．

[3] VERHAVE J C，TAGALAKIS V，SUISSA S，et al.The risk of thromboembolic events in kidney transplant patients[J].Kidney Int，2014，85(6):1454-1460．

[4] FOLSOM A R，LUTSEY P L，ASTOR B C，et al.Chronic kidney disease and venous thromboembolism:a prospective study[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25(10):3296-3301．

[5] PARIKH A M，SPENCER F A，LESSARD D，et al.Venous thromboembolism in patients with reduced estimated GFR:a population-based perspective [J].Am J Kidney Dis，2011，58(5):746-755．

[6] NIMMO C，WRIGHT M，GOLDSMITH D.Management of atrial fibrillation in chronic kidney disease:double trouble[J].Am Heart J，2013，166(2): 230-239．

[7] 王志敬，張立娟，周茂峰.心房顫動(dòng)抗栓治療新進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2011,39(6):747-750．

[8] NG K P，EDWARDS N C，LIP G Y，et al.Atrial fibrillation in CKD: balancing the risks and benefits of anticoagulation[J].Am J Kidney Dis，2013，62(3):615-632．

[9] KONSTANTINIDES S V，TORBICKI A，AGNELLI G，et al.2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J，2014，35(43):3033-3069．

[10]KEELING D，BAGLIN T，TAIT C，et al.Guidelines on oral anticoagulation with warfarin-fourth edition[J].Br J Haematol，2011,154(3):311-324．

[11]LIMDI N A，BEASLEY T M，BAIRD M F，et al.Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications[J].J Am Soc Nephrol，2009，20(4):912-921．

[12]SUZUKI M，MATSUE Y，NAKAMURA R，et al.Improvement of HAS-BLED bleeding score predictive capability by changing the definition of renal dysfunction in Japanese atrial fibrillation patients on anticoagulation therapy[J].J Cardiol，2014，64(6):482-487．

[13]van BLIJDERVEEN J C，VERHAMME K M，ZIETSE R，et al.Overanticoagulation is associated with renal function decline[J].J Nephrol，2013，26(4):691-698．

[14]GENOVESI S，ROSSI E，GALLIENI M，et al.Warfarin use，mortality,bleeding and stroke in haemodialysis patients with atrial fibrillation[J].Nephrol Dial Transplant，2015，30(3):491-498．

[15]CHAN K E，LAZARUS J M，THADHANI R，et al.Warfarin use associates with increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation[J].J Am Soc Nephrol，2009，20(10):2223-2233．

[16]CHAN K E，LAZARUS J M，THADHANI R，et al.Anticoagulant and antiplatelet usage associates with mortality among hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2009，20(4):872-881．

[17]JUMA S，THOMSON B K，LOK C E，et al.Warfarin use in hemodialysis patients with atrial fibrillation: decisions based on uncertainty [J].BMC Nephrol，2013，14:174．

[18]AGENO W，GALLUS A S，WITTKOWSKY A，et al.Oral anticoagulant therapy:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed:american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141(2 Suppl):e44S-88S．

[19]HART R G，EIKELBOOM J W，INGRAM A J，et al.Anticoagulants in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol,2012，8(10):569-578．

[20]WIENEN W，STASSEN J M，PRIEPKE H，et al.In-vitroprofile andex-vivoanticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug,dabigatran etexilate[J].Thromb Haemost，2007，98(1):155-162．

[21]CONNOLLY S J，EZEKOWITZ M D，YUSUF S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009,361(12):1139-1151．

[22]FELLOWS S E，ROSINI J M，CURTIS J A，et al.Hemorrhagic gastritis with dabigatran in a patient with renal insufficiency[J].J Emerg Med，2013，44(2):e221-e225．

[23]WYCHOWSKI M K，KOUIDES P A.Dabigatran-induced gastrointestinal bleeding in an elderly patient with moderate renal impairment[J].Ann Pharmacother，2012，46(4):e10．

[24]KERNAN L，ITO S，SHIRAZI F，et al.Fatal gastrointestinal hemorrhage after a single dose of dabigatran[J].Clin Toxicol (Phila)，2012，50(7):571-573．

[25]U.S.Food and Drug Administration.FDA approved drug products:Xarelto[EB/OL].http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.Overview&Drug Name=XARELTO(2011)．

[26]PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10): 883-891．

[27]FOX K A，PICCINI J P，WOJDYLA D，et al.Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment[J].Eur Heart J，2011，32(19):2387-2394．

[28]Bristol Myers Squibb Company，princeton，New Jersey，2012.product Information:eliquis Oral tablets，apixaban Oral tablets[EB/OL].http://www.rxlist.com/eliquis-drug.htm

[29]GRANGER C B，ALEXANDER J H，MCMURRAY J J，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011,365(11):981-992．

[30]LAM S.Apixaban:a new factor Ⅹa inhibitor for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Cardiol Rev,2013，21(4):207-212．

[31]SALIM I，AL S J，GHADBAN W，et al.Anticoagulation in atrial fibrillation and co-existent chronic kidney disease:efficacy versus safety[J].Expert Opin Drug Saf，2013，12(1):53-63．

[32]HAREL Z，SHOLZBERG M，SHAH P S，et al.Comparisons between novel oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with CKD[J].J Am Soc Nephrol，2014，25(3):431-442．

2015-04-07

2015-04-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81470944)

金英(1989-)，女，安徽安慶人，住院醫(yī)師。E-mail：hchh192@163.com

王金泉 E-mail：wangjq@medmail.com.cn

金英，王金泉.新型口服抗凝劑在慢性腎臟病中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：812-816．

R692; R973.2

A

1671-6264(2015)05-0812-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.029