長(zhǎng)鏈非編碼RNA對(duì)脂肪組織作用的研究進(jìn)展

李佳寧，車慧，梁梅花，傅雪蓮，王麗宏

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

·綜 述·

長(zhǎng)鏈非編碼RNA對(duì)脂肪組織作用的研究進(jìn)展

李佳寧，車慧，梁梅花，傅雪蓮，王麗宏

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

近年來(lái)關(guān)于長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)的研究進(jìn)展迅猛，但是絕大部分lncRNA的功能仍然不清楚。作者從大量有關(guān)lncRNA的文獻(xiàn)中提取出若干lncRNA與肥胖的相關(guān)研究，并從lncRNA與脂肪組織的能量消耗及脂肪組織的合成兩方面進(jìn)行歸納。在論述lncRNA對(duì)肥胖具有直接影響的同時(shí)，從lncRNA的功能和機(jī)理出發(fā)，列舉出lncRNA與肥胖作用機(jī)制的相關(guān)理論及實(shí)驗(yàn)手段，為進(jìn)一步研究lncRNA與肥胖的關(guān)系提供依據(jù)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA； 肥胖； 脂肪組織； 文獻(xiàn)綜述

隨著社會(huì)物質(zhì)生產(chǎn)的極大豐富，以及社會(huì)生產(chǎn)方式從傳統(tǒng)體力型勞動(dòng)過(guò)渡到腦力型勞動(dòng)，由此而引發(fā)的肥胖問(wèn)題已成為危害人類健康的重要?dú)⑹?。部分?guó)家和地區(qū)已發(fā)出了肥胖警報(bào)，與肥胖相關(guān)的代謝綜合征(如糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病)已成為全球性流行性疾病，因此對(duì)肥胖誘因的研究已成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。肥胖的流行引起了醫(yī)學(xué)界關(guān)于長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)對(duì)脂肪細(xì)胞作用機(jī)制的研究。作者綜述lncRNA與抵抗肥胖之間的聯(lián)系，著重強(qiáng)調(diào)lncRNA對(duì)脂肪細(xì)胞合成的影響，從而為lncRNA與抵抗肥胖的后續(xù)相關(guān)研究提供基礎(chǔ)。

1 lncRNA概述

1.1 lncRNA的功能概述

lncRNA在基因的轉(zhuǎn)錄及調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，并據(jù)此控制和影響著生物體的表象?，F(xiàn)對(duì)lncRNA在基因特異性轉(zhuǎn)錄、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控及表觀遺傳調(diào)控等方面的功能進(jìn)行簡(jiǎn)要說(shuō)明。

1.1.1lncRNA在基因特異性轉(zhuǎn)錄中的作用 RNA轉(zhuǎn)錄在真核生物中是一個(gè)受到嚴(yán)密調(diào)控的過(guò)程。lncRNA可以靶向該進(jìn)程的多個(gè)方面，包括靶向轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄抑制因子、如RNA聚合酶(RNAP)Ⅱ等轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中的各組分甚至是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的目的真核生物的基因表達(dá)[1]。

1.1.2lncRNA在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄中的作用 非編碼RNA還可以靶向通用轉(zhuǎn)錄因子，后者是RNAPⅡ轉(zhuǎn)錄所有基因所必需的[2]。這些通用因子包括了起始復(fù)合體中組裝在啟動(dòng)子上或涉及轉(zhuǎn)錄延伸的部件。轉(zhuǎn)錄自二氫葉酸還原酶(DHFR)基因上游次要啟動(dòng)子的一條非編碼RNA進(jìn)入DHFR主要啟動(dòng)子，形成穩(wěn)定的RNA-DNA三股螺旋以阻止轉(zhuǎn)錄輔因子TFⅡB結(jié)合到其上[3]。已知真核染色體上存在著數(shù)千個(gè)三股螺旋[4]，這一調(diào)控基因表達(dá)的新機(jī)制可能代表了這些三股螺旋在控制啟動(dòng)子上起到的廣泛作用。

1.1.3lncRNA在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的作用 除了在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控，lncRNAs 也在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控mRNA加工的不同方面。與小調(diào)控RNAs(例如微小RNAs和小核仁RNAs)類似，lncRNAs的功能包括與目標(biāo)mRNA進(jìn)行互補(bǔ)堿基配對(duì)?；パa(bǔ)lncRNA和mRNA形成的RNA雙鏈可能為需要結(jié)合反式作用因子的mRNA募集關(guān)鍵因子，可能影響轉(zhuǎn)錄后水平基因表達(dá)的每一步，包括前體mRNA加工、剪接、運(yùn)輸、翻譯以及降解。

1.1.4lncRNA在表觀遺傳調(diào)控中的作用 包括組蛋白和DNA甲基化、組蛋白乙?；蚐UMO化等在內(nèi)的表觀遺傳修飾影響了染色體生物學(xué)的眾多方面，主要包括通過(guò)對(duì)廣大染色質(zhì)區(qū)域進(jìn)行重塑從而調(diào)控大量基因[5-6]。一段時(shí)間以來(lái)，RNA作為染色質(zhì)的有機(jī)組成部分已被人知曉[7]，目前RNA在涉及到染色質(zhì)修飾通路上的意義開(kāi)始逐漸被研究者重視[8-9]。

1.2 lncRNA的研究概述

lncRNAs是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸但缺乏蛋白質(zhì)編碼潛力的調(diào)控型RNA，最近其對(duì)許多生物過(guò)程的調(diào)節(jié)作用受到高度重視。幾個(gè)研究小組已經(jīng)從哺乳動(dòng)物(如人和小鼠)的基因組鑒定了幾千種相對(duì)可靠的lncRNAs。這些lncRNAs已報(bào)道局限于特定的亞細(xì)胞區(qū)室[10]，參與許多監(jiān)管過(guò)程中，表現(xiàn)出與各種疾病有關(guān)的細(xì)胞類型特異性表達(dá)[11]。

lncRNAs的表達(dá)主要收錄在H-INV[12]、GENCODE[13]、RefSeq[14]和FANTOM[15]數(shù)據(jù)庫(kù)中。目前通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析，已有大量的lncRNA區(qū)域及轉(zhuǎn)錄被探明。例如通過(guò)分析正向轉(zhuǎn)錄染色質(zhì)標(biāo)記基因[16-17]，證實(shí)了在小鼠和人的基因組中有超過(guò)1600和3300個(gè)區(qū)域包含lncRNAs。隨著RNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，已在RNA-SEQ數(shù)據(jù)中成功實(shí)現(xiàn)了lncRNA的測(cè)序，例如Guttman等[18]利用Scripture軟件成功確定了上千種lncRNAs，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的長(zhǎng)基因結(jié)構(gòu)重建；另外，在24個(gè)組織及細(xì)胞類型的RNA-Seq數(shù)據(jù)中，已重建了超過(guò)8000個(gè)人類lncRNAs[19]。lncRNAs相較于microRNAs或蛋白質(zhì)具有多樣性，因此僅從序列和結(jié)構(gòu)特征無(wú)法推斷l(xiāng)ncRNAs的功能[20]。雖然已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了一些lncRNAs如HOTAIR[21]、AIR[22]、Kcnq1ot1[23]和lncRNA-p21蛋白[24]部分功能的表征，而且已完成了對(duì)lncRNA功能注釋計(jì)算方法的設(shè)計(jì)，但大量的lncRNAs功能表達(dá)仍未探究。lncRNAs在正常樣本和病變樣本之間的表達(dá)譜不同，從而為疾病的病理學(xué)研究如腫瘤[25-26]、脂肪合成[27]、胰島細(xì)胞功能[28-29]及心肌代謝[30-31]的研究提供了方法和依據(jù)。

2 lncRNA與肥胖

肥胖是世界上許多地區(qū)發(fā)病率和死亡率的主要來(lái)源。到2008年，成年男性的肥胖發(fā)病率約為35.5%，成年女性約為32.2%[32]。多余的脂肪堆積是2型糖尿病、心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。了解肥胖的病理機(jī)制以控制脂肪合成并調(diào)節(jié)能量平衡，可在抵御肥胖中起到至關(guān)重要的作用。肥胖是脂肪細(xì)胞數(shù)目過(guò)多或過(guò)大所致，因此，研究lncRNA對(duì)肥胖的作用，需要從lncRNA與脂肪組織的關(guān)系入手，分析lncRNA對(duì)脂肪組織的調(diào)控機(jī)制。

脂肪組織在人體內(nèi)主要以白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)及棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)兩種組織形式存在。兩種脂肪組織在營(yíng)養(yǎng)沉積及能量消耗方面起到了調(diào)節(jié)作用。其中WAT作為儲(chǔ)存器官保存過(guò)剩的營(yíng)養(yǎng)；BAT細(xì)胞體積比WAT小，細(xì)胞表面密布交感神經(jīng)纖維，細(xì)胞中脂肪顆粒很少。另外BAT含有大量線粒體，從而可以使用能量通過(guò)氧化磷酸化以釋放熱量[33]。WAT與BAT在能量代謝中發(fā)揮著截然相反的作用。WAT主要通過(guò)甘油三酯貯存能量，而B(niǎo)AT則通過(guò)產(chǎn)熱來(lái)消耗能量。

眾所周知lncRNA在生命體的發(fā)育過(guò)程中起到了調(diào)節(jié)作用(如脂肪合成)，目前已證實(shí)數(shù)種lncRNAs具有正向或負(fù)向的脂肪合成調(diào)節(jié)作用。肥胖是多種疾病的重要危險(xiǎn)因素，了解脂肪細(xì)胞的形成機(jī)制是我們控制肥胖發(fā)生的關(guān)鍵，而lncRNA可能在脂肪細(xì)胞的形成過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Cooper等[34]運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)小鼠不同發(fā)育階段的棕色脂肪及白色脂肪的表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，前脂肪細(xì)胞與成熟脂肪細(xì)胞相比有將近上百個(gè)lncRNA的差異表達(dá)，并且在前脂肪細(xì)胞中高度表達(dá)的一些lncRNA基因啟動(dòng)子區(qū)具有脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的結(jié)合位點(diǎn)。在對(duì)這些lncRNA進(jìn)行干擾后發(fā)現(xiàn)，前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化過(guò)程明顯受阻，表現(xiàn)為脂肪的聚集明顯降低以及成熟標(biāo)記物表達(dá)水平下降。此外，成熟脂肪細(xì)胞與前脂肪細(xì)胞的蛋白表達(dá)譜差異也消失了。以上研究有力地證明了lncRNA可能是脂肪細(xì)胞形成及成熟的關(guān)鍵調(diào)控因子。

2.1 lncRNA與脂肪組織的能量消耗

BAT具有豐富的線粒體和能量消耗能力，其在分化成熟后具有一定的能量代謝潛能。lncRNA對(duì)BAT與其它能量消耗組織(如骨骼肌)的作用機(jī)制尚未界定。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，包含了大部分非編碼轉(zhuǎn)錄功能的lncRNAs在生物合成過(guò)程起到了重要作用[35]。因此，區(qū)分lncRNA在BAT與其它能量消耗組織間的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，成為lncRNAs與BAT研究的主要方向。目前，在lncRNAs與BAT相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究方面取得了較大的進(jìn)展。Sun等[26]已證實(shí)了幾百種lncRNAs與脂肪合成有關(guān)，但未能驗(yàn)證出其具體作用機(jī)制。此外Sun等[27]還驗(yàn)證了部分lncRNAs對(duì)脂肪的生成起了強(qiáng)烈誘導(dǎo)的作用，并由關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CEBP α))抑制其啟動(dòng)子。Cesana等[36]指出，脂肪細(xì)胞與肌細(xì)胞特異性lncRNA在分子形成過(guò)程中，通過(guò)調(diào)整其轉(zhuǎn)錄目標(biāo)從而對(duì)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生變異影響。更多相關(guān)文獻(xiàn)指出，BAT與肌細(xì)胞有極為相似的轉(zhuǎn)錄過(guò)程[37]，通過(guò)控制BAT與肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄規(guī)模并對(duì)二者的轉(zhuǎn)錄過(guò)程進(jìn)行相關(guān)性分析，揭示了BAT與肌細(xì)胞的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，從而驗(yàn)證了lncRNA與BAT及肌細(xì)胞的作用。另外，更多學(xué)者利用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的方式指出，lncRNA在控制BAT與其它能量消耗組織間的相關(guān)性較大，其中Balakrishnan等[38]利用具有差異性lncRNA的多組隔離實(shí)驗(yàn)[39]，將不同的lncRNA轉(zhuǎn)錄規(guī)模對(duì)能量消耗的作用進(jìn)行了綜合分析，并得出了lncRNA可促進(jìn)脂肪組織消耗的結(jié)論。Cooper等[34]則從脂肪能量消耗的誘因方面入手，通過(guò)分析lncRNA對(duì)誘發(fā)脂肪能量消耗因子的作用，驗(yàn)證了lncRNA可間接促進(jìn)脂肪組織的消耗。

2.2 lncRNA與脂肪細(xì)胞分化

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-C(PPARC)是脂肪形成的一個(gè)主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，且PPARC共激活因子的確定揭示了控制脂肪組織發(fā)育和生理基因表達(dá)的機(jī)制。Cooper等[34]對(duì)lncRNA在3T3-L1細(xì)胞的脂肪組織分化過(guò)程中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并利用反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)量其效果，驗(yàn)證了lncRNA通過(guò)調(diào)解PPARγ mRNA的拼接過(guò)程，從而促進(jìn)了脂肪的合成。有研究表明，lncRNA與類固醇受體RNA激活劑(SRA)的ST2間充質(zhì)前體細(xì)胞過(guò)表達(dá)，會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[40]；且SRA是一種獨(dú)特的lncRNA，可作為PPAR的轉(zhuǎn)錄激活劑[41]。相反，敲除內(nèi)源性SRA會(huì)抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞分化。微陣列分析揭示了在脂肪胞中具有上百種lncRNA與SRA應(yīng)答基因，包括參與細(xì)胞周期的基因以及胰島素和TNF-α信號(hào)通路。此外，lncRNA與SRA可抑制脂肪細(xì)胞相關(guān)的炎性基因和c-Jun氨基末端激酶TNF-α誘導(dǎo)的磷酸化表達(dá)。在SRP中加入5′region不僅可產(chǎn)生出一種SRA蛋白(SRAP)，而且可作為轉(zhuǎn)錄的活化劑[42-43]。Liu等[44]將敲除SPA的實(shí)驗(yàn)鼠與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)了相較于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)鼠，敲除SPA后的實(shí)驗(yàn)鼠具有較高的抵抗高脂肪飲食能力，其脂肪含量下降，糖耐量得到改善。綜上所述，lncRNA與SRA可能具有調(diào)節(jié)脂肪形成和脂肪細(xì)胞功能的能力。

3 總 結(jié)

作者分別從脂肪組織的能量消耗及脂肪細(xì)胞分化兩方面綜述了lncRNA與肥胖因素的相關(guān)性。大量的研究表明，lncRNA與肥胖之間的關(guān)系十分密切，因此，明確lncRNA與肥胖因素的關(guān)系，并通過(guò)lncRNA的染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N作用機(jī)制進(jìn)行調(diào)控，可實(shí)現(xiàn)對(duì)肥胖的預(yù)防及控制。此外，醫(yī)學(xué)界對(duì)lncRNA的研究還處于初級(jí)階段，隨著lncRNA的調(diào)控作用逐漸引起人們的廣泛關(guān)注，對(duì)lncRNA的研究成為各領(lǐng)域的熱點(diǎn)。作者所綜述的相關(guān)文獻(xiàn)及其實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果可作為lncRNA后續(xù)研究的基礎(chǔ)。

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2015-04-13

2015-05-01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200593)

李佳寧(1988-)，女，吉林四平人，在讀碩士研究生。E-mail:jianing8090@163.com

王麗宏 E-mail:nd6688@163.com

李佳寧，車慧，梁梅花，等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA對(duì)脂肪組織作用的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：840-844．

R589.2

A

1671-6264(2015)05-0840-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.036