原位膀胱癌動物模型建立的研究進(jìn)展及應(yīng)用展望

付陽，熊軼，張古田

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210008)

·綜 述·

原位膀胱癌動物模型建立的研究進(jìn)展及應(yīng)用展望

付陽1，熊軼1，張古田2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210008)

建立原位膀胱癌動物模型的方法很多，最早使用化學(xué)誘癌劑致癌，目前最常使用細(xì)胞或組織原位移植技術(shù)，基因工程技術(shù)尚不成熟。深刻理解動物模型建立的方法有助于探究膀胱癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制及更好地評價新型靶向藥物的功效。作者對常用的建立原位膀胱癌動物模型的具體方法步驟、各自特點作一綜述并展望其應(yīng)用。

動物模型； 膀胱癌； 研究進(jìn)展； 展望； 文獻(xiàn)綜述

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率及病死率均列泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1]。表淺性的膀胱癌，首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)治療輔助術(shù)后膀胱灌注化療藥物。由于新發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞種植于手術(shù)創(chuàng)面或者原發(fā)腫瘤切除不完全，TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率居高不下，因此迫切需要開發(fā)新型的術(shù)后輔助治療方法。早期的腫瘤研究多采用體外細(xì)胞實驗，但其具有相當(dāng)?shù)木窒扌?，比如腫瘤細(xì)胞生長的環(huán)境異于原位腫瘤、缺少腫瘤生長及發(fā)展的多向性、缺少血管化及血管灌流、缺少免疫反應(yīng)的干預(yù)、培養(yǎng)基多包含人工的生長因子和激素。動物實驗是細(xì)胞實驗和臨床實驗之間的重要橋梁，在特定條件下，動物疾病的發(fā)生發(fā)展與人類相似，且動物擁有與人類相似的解剖、生理及遺傳，因此動物模型常被用來研究人類疾病。原位膀胱癌的動物模型可用來研究人類膀胱癌疾病的病因、病理改變及相關(guān)生物學(xué)行為，也是進(jìn)行新型抗膀胱癌藥物、給藥方式實驗的基礎(chǔ)。

1 化學(xué)致癌劑誘導(dǎo)模型

1944年有研究[2]首次報道使用二乙基氨基芴(AAF)成功誘導(dǎo)鼠的膀胱乳頭狀瘤模型。AAF是一個多能致癌物，也可以誘導(dǎo)其他器官的腫瘤，包括肝臟、胰腺、乳腺、皮膚等。以后發(fā)現(xiàn)許多化學(xué)物質(zhì)可以成功誘導(dǎo)實驗動物的原位膀胱癌模型。但因為誘導(dǎo)腫瘤的周期過長、腫瘤誘發(fā)率過低、本身毒性作用太強(qiáng)及器官特異性較差等因素，大部分化學(xué)致癌劑的效果并不能使人滿意，這限制了該種方法的廣泛使用。目前效果理想的致癌劑仍只有N-methyl-N-nitrosourea(MNU)、N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine(BBN)等亞硝基類化合物和N-[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl] formamide(FANFT)等硝基呋喃類化合物兩大類。

1.1 膀胱灌注MNU誘導(dǎo)原位膀胱癌模型

MNU為直接誘癌劑，在動物體內(nèi)主要通過細(xì)胞大分子比如鳥嘌呤等發(fā)生甲基化作用，可以對很多臟器產(chǎn)生致癌活性，并且呈現(xiàn)出漸進(jìn)的致癌動態(tài)過程。Hicks等于1972年首次報道分次膀胱灌注MNU溶液可以快速誘導(dǎo)大鼠的原位膀胱腫瘤[3]，此后國內(nèi)外建立原位膀胱癌模型大多采用多次定量膀胱灌注MNU溶液的方法[4-5]。各種規(guī)格的MUN可以由醫(yī)藥公司直接購得，劉紅耀等[6]曾使用甲胺、尿素、亞硝酸鈉及濃酸等化學(xué)試劑自制MNU并成功誘導(dǎo)大鼠原位膀胱癌模型；配制溶液的溶劑多選用pH 6.0的緩沖液，在此pH值下MNU的半衰期最長，可使其作用于膀胱時間最大化以增強(qiáng)誘發(fā)膀胱癌的效果；實驗動物一般選用6～10周雌性大鼠，由于其生理解剖特點，方便經(jīng)尿道插入導(dǎo)管進(jìn)入膀胱并灌注MNU溶液；導(dǎo)尿器材采用長約5 cm的硬膜外導(dǎo)管即可；采用膀胱灌注MUN建模，用量多為每次2 mg或2.5 mg，每兩周1次，灌注2～4次，開始膀胱灌注后7周，病理檢查即出現(xiàn)原位膀胱癌改變，9周左右其致癌率可達(dá)100%[7]；研究表明,分次定量灌注MUN，其誘癌率與灌注MNU總量及膀胱灌注次數(shù)呈正相關(guān)，誘癌需時與膀胱灌注MNU 的總量呈負(fù)相關(guān)。該方法特點主要有：(1) 膀胱灌注MUN用量相對偏少且比口服給藥精確；(2) 操作相對方便，只需行膀胱灌注數(shù)次便可誘導(dǎo)原位膀胱癌，用時相對短；(3) 其誘導(dǎo)的原位膀胱癌與人類膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展及生物學(xué)行為相似，病理學(xué)上多為尿路上皮癌；(4) 加用表皮生長因子、菲那西丁、糖精等促癌劑可明顯縮短誘癌時間；(5) 聯(lián)合應(yīng)用BBN等其他誘癌劑可明顯增強(qiáng)MNU的誘癌活性；(6) MNU的本身毒性容易導(dǎo)致實驗動物的死亡，實驗過程的死亡率可達(dá)10%～40%。

1.2 經(jīng)口給藥BBN或FANFT誘導(dǎo)原位膀胱癌模型

BBN及FANFT均屬間接誘癌劑，BBN多數(shù)混入飲水、FANFT?；烊肴粘ｏ嬍辰o藥。目前BBN是誘導(dǎo)動物膀胱癌最常使用的化學(xué)致癌劑，因為其誘癌效應(yīng)具有膀胱特異性,可能是研究中最常應(yīng)用的實驗誘癌劑。BBN主要通過激活體內(nèi)酶系統(tǒng)而發(fā)揮致癌作用，可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)和生理功能的變化，其致癌作用具有器官特異性，因為其自身及其進(jìn)一步代謝產(chǎn)物N-butyl-N-(3-caroxypropyl，BCPN)經(jīng)尿液排出，直接與尿路上皮接觸，導(dǎo)致其發(fā)生炎癥和壞死，造成尿路上皮細(xì)胞DNA損傷，從而導(dǎo)致尿路上皮細(xì)胞發(fā)生癌變[8]。BBN致癌的實驗動物品種很有限，僅限于大鼠、狗及小鼠，其中大鼠的膀胱上皮對BBN最敏感；實驗中BBN的給藥方式多采用管飼灌胃法，此法簡單、可靠、精確、安全，也可將BBN溶于飲水中飼養(yǎng)實驗動物，常用濃度為0.01%～0.05%[9]；部分研究報道也可采用皮下注射、膀胱灌注方法；給藥劑量多為每千克50～100 mg；研究表明與大劑量集中給藥相比，小劑量多次給藥的誘瘤率高、平均瘤體積大、細(xì)胞分化差、數(shù)目多、浸潤率高。FANFT在體內(nèi)主要通過膀胱黏膜的前列腺素H合酶共氧化作用發(fā)揮致癌效應(yīng)；其致癌譜較廣，常用于誘導(dǎo)多種動物的膀胱癌模型，嚙齒類對其較敏感；給藥方式多為混入食物中飼喂實驗動物，常用濃度為0.2%[10]；試驗中FANFT致癌花費較多，誘癌時間也長。

不管采用何種誘癌劑誘導(dǎo)膀胱癌，膀胱癌變均需經(jīng)歷一個續(xù)發(fā)的動態(tài)改變過程，且因動物品系不同而稍有變化。肉眼觀察，在膀胱癌的發(fā)生過程中，可以見到大小不一的灰白色腫物隨機(jī)分布于整個膀胱腔內(nèi)任意處，甚至可以多發(fā)至布滿膀胱腔內(nèi)；大鼠膀胱癌可表現(xiàn)為與人類病變相似的帶蒂的菜花樣腫物，伴區(qū)域壞死、出血、潰瘍等。小鼠膀胱癌鏡下常顯示經(jīng)歷上皮異型增生、原位癌、浸潤性癌的過程；而大鼠則為單純性增生、發(fā)展為乳頭狀或結(jié)節(jié)性增生、乳頭瘤、低度惡性的乳頭狀瘤、低級別乳頭狀癌、高級別乳頭狀癌和浸潤性癌的動態(tài)過程。相比于小鼠，大鼠膀胱腫瘤更易表現(xiàn)為乳頭狀癌。這提醒我們研究中不僅需要選擇誘癌方式，也需要根據(jù)誘癌要求選擇合適的動物品系。

2 基因工程模型

目前除采用化學(xué)試劑誘導(dǎo)原位膀胱癌動物模型，已有研究開始使用轉(zhuǎn)基因動物來建立膀胱癌動物模型。當(dāng)前已被研究證實的膀胱癌的相關(guān)基因主要有RB1、Ha-ras、CK19-Tag、Nrf2、P53、Pten、Hras 128、p27和UPⅡ-SV407；膀胱上皮的致癌基因Ha-ras等的激活或抑癌基因RB1和p53的沉默甚至修改考慮與膀胱尿路上皮癌的發(fā)生相關(guān)[11-12]。隨著膀胱癌相關(guān)分子機(jī)制的逐漸明了和分子生物學(xué)技術(shù)的逐漸成熟，人們成功建立了轉(zhuǎn)基因動物模型，其可以更好地在分子水平再現(xiàn)人類膀胱癌的生物學(xué)行為。建立轉(zhuǎn)基因動物模型的方法主要包括顯微注射法、精子載體法、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染法和胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)法，其中以顯微注射法最為成熟。將純化的目的基因片段顯微鏡下注射入受精卵，該目的基因片段可整合至實驗動物染色體中，隨著胚胎發(fā)育而分布于實驗對象每一個體細(xì)胞中，建立膀胱原位癌模型的基礎(chǔ)是該目的基因可以特異性表達(dá)于不同組織和器官。一項研究表明，缺乏pRB和p53表達(dá)的小鼠極易受到致癌物質(zhì)的影響，并最終表現(xiàn)出與人類膀胱癌相似的膀胱浸潤性癌[13]。轉(zhuǎn)基因動物模型提供了一個研究膀胱癌癌變過程分子機(jī)制及評價潛在新藥和治療方式的理想體系，但其有技術(shù)復(fù)雜，費用高昂、基因外顯率低、建模成功率低、缺少預(yù)測腫瘤發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)模式等問題，利用外源癌基因或其相關(guān)激活基因轉(zhuǎn)染建立模型會簡化操作步驟，因此利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)來建立原位膀胱癌模型成為新的研究熱點；特定基因的敲除、沉默或者置換可以研究該基因片段在癌變過程中的相關(guān)作用?；蚬こ棠Ｐ偷木窒扌砸彩秋@而易見的，實驗動物發(fā)生的膀胱癌往往較單一，而人類膀胱癌是多樣化的。

3 原位膀胱癌移植模型

膀胱內(nèi)移植膀胱癌細(xì)胞或組織碎片是目前最廣泛采用的原位膀胱癌建模的方法，根據(jù)使用的細(xì)胞株或組織塊的來源可分為同種移植和異種移植。常用的細(xì)胞株有MB49和MBT-2[14]，利用兩種細(xì)胞株建立原位膀胱癌模型的成功率可達(dá)30%～100%[15]；移植模型建立的成功率與癌細(xì)胞預(yù)處理的方法、癌細(xì)胞數(shù)量和分化程度有關(guān)。成功研制出免疫缺陷鼠大大提高了異種移植的成功率，該建模方法可以采用人源膀胱癌細(xì)胞或者膀胱癌組織來建模，這是化學(xué)制劑建模方法無法達(dá)到的；但實驗對象先天性的免疫缺陷也導(dǎo)致該移植模型不能進(jìn)行原位膀胱癌免疫應(yīng)答的相關(guān)實驗研究。移植模型的方便實用及優(yōu)越性已經(jīng)得到大家的肯定，目前研究熱點主要集中在怎么改進(jìn)移植方法以提高建模的成功率。

早期多采用直接向膀胱內(nèi)灌入膀胱癌細(xì)胞或組織碎片的方法，操作步驟與膀胱灌注MNU相似，是經(jīng)尿道將導(dǎo)管插入實驗對象的膀胱，再向膀胱內(nèi)灌入膀胱癌單細(xì)胞懸液以建立原位膀胱癌的動物模型，解剖學(xué)上的差異致使該技術(shù)較難在雄性動物上實施，目前實驗室多采用易于操作的雌性動物。異種移植采用的人源膀胱癌細(xì)胞有KK47、KU7、T24及UM-UC1等[16-17]。相關(guān)研究認(rèn)為僅僅增加灌入膀胱的腫瘤細(xì)胞數(shù)量并不增加膀胱內(nèi)灌注建模的成功率，其成功率還受到懸液的菌體濃度、灌入懸液的體積及懸液與膀胱黏膜接觸時間的影響。有研究表明適當(dāng)延長灌入懸液于膀胱的停留時間可以提高建模的成功率[18]；有報道對膀胱灌注法加以改進(jìn)，膀胱灌注膀胱癌單細(xì)胞懸液后夾閉導(dǎo)管直至實驗對象清醒，該法可防止麻醉期間灌入實驗對象膀胱的膀胱癌單細(xì)胞懸液外流，延長膀胱癌細(xì)胞與實驗對象膀胱黏膜的接觸時間，發(fā)病率可達(dá)100% ，是一種更為方便、簡單、有效的建模方法。

完整膀胱黏膜表面覆蓋著一層氨基葡聚糖，可保護(hù)膀胱黏膜免受移植的腫瘤細(xì)胞侵襲，降低了建模的成功率。相關(guān)研究表明，通過破壞膀胱黏膜完整性可提高建模的成功率；常采用機(jī)械損傷、強(qiáng)酸強(qiáng)堿腐蝕作用及高溫高熱破壞膀胱黏膜后再進(jìn)行膀胱癌細(xì)胞或組織的移植。早期大多采用開放手術(shù)暴露實驗對象的膀胱，使用注射器將膀胱腫瘤單細(xì)胞懸液直接注入黏膜下層完成移植；此法建立的模型腫瘤局限于黏膜下層，減少了發(fā)生上尿路感染和膀胱癌細(xì)胞的逆行種植的幾率，有術(shù)中出血、術(shù)后感染和癌細(xì)胞種植于手術(shù)區(qū)域的可能。Yang等[19]報道一種機(jī)械損傷后再建模的新方法，其使用靜脈留置針自制成內(nèi)有彎曲針芯的導(dǎo)管，將該導(dǎo)管經(jīng)尿道置入膀胱，進(jìn)入膀胱后慢慢旋轉(zhuǎn)針芯損傷膀胱黏膜，抽出針芯，從導(dǎo)管末端向膀胱內(nèi)灌入膀胱腫瘤單細(xì)胞懸液以建立模型，誘發(fā)膀胱內(nèi)腫瘤所需時間27 d左右，建立原位癌模型成功率高達(dá)100%；該方法不需繁瑣的手術(shù)操作，對膀胱損傷較小且易重復(fù)，具有很強(qiáng)的實用性。Dobek等自制帶有絕緣導(dǎo)管的鉑絲，經(jīng)尿道置入膀胱內(nèi)，使用電流造成膀胱的電熱損傷，再灌入膀胱癌單細(xì)胞的懸液并保留至少90 min，允許懸液的自然流失，膀胱成瘤率高達(dá)100%且無膀胱穿孔發(fā)生；該法簡單、方便、可重復(fù)，操作器械要求較高，有膀胱穿孔的可能性[20]。其它的膀胱預(yù)處理方法還包括強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、胰蛋白酶及多聚賴氨酸等[21-23]；Watanabe[21]等報道首先使用0.1 ml的0.2%濃度胰蛋白酶灌入膀胱并保留30 min，機(jī)械性損傷膀胱黏膜后緩慢灌入膀胱腫瘤單細(xì)胞懸液且持續(xù)3 h；10 d后顯微鏡鏡檢膀胱成瘤率高達(dá)90%，但操作有關(guān)的死亡率高達(dá)30%。該法成瘤迅速、操作簡單方便，但實驗過程中死亡率偏高。

4 原位膀胱癌動物模型用于新型靶向藥物功效評價

過去的幾十年間，大量的研究采用組織病理學(xué)、免疫組化、影像分析、基因分析及基因測序分析發(fā)現(xiàn)了人類和嚙齒類動物膀胱癌的大量相似之處[24]。Lu及其團(tuán)隊[25]使用嚙齒類動物膀胱癌模型，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因與臨床表現(xiàn)的精確對應(yīng)關(guān)系，且研究者還發(fā)現(xiàn)這些基因在人類膀胱癌中也是異常表達(dá)的。其中CNN1、MYL9、PDLIM3、ITIH5、MYH11、PCP4和FM05是顯著下調(diào)表達(dá)的，而T0P2A、CCNB2、KIF20A和RRM2則是顯著上調(diào)的；這些基因的異變有可能促進(jìn)膀胱的癌變?；蚣戏治霭l(fā)現(xiàn)在人類或者嚙齒類動物的膀胱癌中，一些分子信號通路均處于激活狀態(tài)。這些分子信號通路可影響細(xì)胞周期、原癌基因、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等。以往的癌癥療法均是基于采用藥物影響細(xì)胞分裂，但這些藥物也會影響到正常細(xì)胞的分裂且其或多或少具有一定的毒副作用?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，識別某些信號通路如FGFR3、RAS和PIK3CA等，也可抑制癌細(xì)胞增殖及致死腫瘤細(xì)胞；最關(guān)鍵為這些靶向藥物可以僅僅針對膀胱癌細(xì)胞，對正常細(xì)胞的影響微乎其微。

總而言之，建立原位膀胱癌動物模型已經(jīng)有了許多可行、有效、可重復(fù)的方法，熟悉各方法的優(yōu)缺點及適用范圍，可幫助選擇有效、適當(dāng)?shù)姆椒ㄍ瓿蓪嶒炑芯?。隨著膀胱癌分子機(jī)制的逐漸明確，原位膀胱癌模型也會更多地應(yīng)用于新型靶向藥物的功效評價。

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2015-04-28

2015-05-12

江蘇省人事廳六大人才高峰項目(2011-WS-007)

付陽(1990-)，男，江蘇淮安人，在讀碩士研究生。E-mail：15952083610@163.com

張古田 E-mail:zgt6810@aliyun.com

付陽，熊軼，張古田.原位膀胱癌動物模型建立的研究進(jìn)展及應(yīng)用展望[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：832-835．

R-332; R737.14

A

1671-6264(2015)05-0832-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.034