第75屆ADA年會臨床藥物研究薈萃

沈云峰

南昌大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

第75屆ADA年會臨床藥物研究薈萃

沈云峰

南昌大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

Assemble of Clinical Drug Trials in the 75thADA Scientific Session

沈云峰 醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導師，南昌大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副主任，江西省內(nèi)分泌代謝病研究所副所長，江西省青年科學家，江西省衛(wèi)生系統(tǒng)學術與技術帶頭人，兼任中華醫(yī)學會糖尿病學分會青年委員、肥胖學組委員，江西省內(nèi)分泌學會委員，《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》基層專刊、《糖尿病天地·臨床》編委。

本屆ADA年會發(fā)布了較多涉及糖尿病及其相關疾病治療藥物的臨床試驗，本文收集、總結了其中部分具有代表性的研究，并作一簡要的描述。

胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）

利西拉來（也稱利司那肽，Lixisenatide）：ELIXA （The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）研究

流行病學研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。═2DM）患者發(fā)生心血管疾病的風險增加2～3倍，且超過60%的死亡源于心血管并發(fā)癥。盡管已有一些有效治療手段，T2DM合并急性冠脈綜合征（ACS）的患者仍存在高致殘率和高致死率，因此，找尋具有心血管保護效應的治療措施相當重要。

ELIXA是一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照的多中心3期臨床研究，入選患者均為T2DM，且近180天出現(xiàn)過ACS。ACS定義為ST段抬高型心肌梗塞（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗塞（non-STEMI）或不穩(wěn)定性心絞痛（UA）。一級終點為聯(lián)合心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風和不穩(wěn)定性心絞痛住院。次要終點包括聯(lián)合心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風、不穩(wěn)定性心絞痛住院、心力衰竭住院和冠脈重建。另一個研究目的是評估T2DM合并ACS患者使用利西拉來的安全性和有效性，包括低血糖、胰腺炎和腫瘤發(fā)生。

ELIXA研究于2010年6月24日正式啟動，入選了來自6個地區(qū)、49個國家、782個中心的7,718例患者，篩選出6,068例患者，在完成洗脫期7（+3）天后隨機分為利西拉來和安慰劑組。研究于2013年8月2日完成隨機化?；€數(shù)據(jù)于2014年6月29日公布：平均年齡為60.3±9.7歲，其中69.3%為男性，75.2%為白人；ACS包括STEMI（44.0%）、non-STEMI （38.7%）、UA（17.2%），其中61.7%的患者進行了經(jīng)皮冠脈介入（PCI）；T2DM病程為9.3±8.3年，糖化血紅蛋白7.7%±1.3%，肥胖45.1% （BMI≥30kg/m2），他汀使用92.6%，37.8%正注射胰島素治療。

本屆ADA年會中，ELIXA研究初步結果公布：在總體心血管風險方面，利西拉來既不優(yōu)于也不劣于安慰劑。該研究表明：對于T2DM合并ACS患者而言，GLP-1RA并未發(fā)現(xiàn)具有在心梗和缺血/再灌注損傷動物模型中觀察到的心血管保護效應，這也可能與隨訪時間不夠長有關。

利拉魯肽（Liraglutide）：EVIDENCE研究事后（Post-hoc）分析

EVIDENCE是法國國家衛(wèi)生當局要求實施的一項為期2年、針對門診患者進行的多中心上市后觀察性研究，旨在評價利拉魯肽長期應用的有效性。

患者和醫(yī)師在研究開始時、3個月、6個月，以及此后的每6個月，參與完成調(diào)查問卷。目的是確定2年后仍使用利拉魯肽治療并且HbA1c達標（＜7%）的患者比例。參與主要終點分析的受試者包括2年隨訪后仍使用利拉魯肽的患者，以及研究期間停止治療并退出的患者。這項post-hoc分析報告了治療后HbA1c＜7%或HbA1c降幅≥1%的受試者比例。

基線數(shù)據(jù)來源于3,152名受試者（男性53%，平均年齡59±11歲，病程10±6年，HbA1c 8.5% ±1.5%）。90%的受試者（n=2,804）基線時HbA1c≥7%。其中2,029名患者（64.4%）在研究結束時仍使用利拉魯肽。

隨訪兩年的結果顯示：4 9.2%的受試者（n=1282，95%CI 47.3%～51.1%）HbA1c＜7%或較初始值至少下降1%（達到主要終點指標的患者比例為29.5%，而基線時為9.8%)。這項分析再次證實了利拉魯肽在臨床實踐中應用的有效性。

利拉魯肽：皮下/內(nèi)臟脂肪分布、肝臟脂肪、胰島素敏感性和β細胞功能方面的影響

肥胖、胰島素抵抗和胰島β細胞功能衰竭是T2DM發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵問題。GLP-1RA對體重、體脂、胰島素抵抗和β細胞保護的作用已被廣泛認可。本屆ADA其中一項研究比較了利拉魯肽治療和通過生活方式減重對體脂、胰島素抵抗和β細胞保護方面的異同。

該研究共納入26例正在使用二甲雙胍治療的糖耐量受損（IGT）、空腹血糖受損（IFG）的肥胖患者或新診斷的T2DM患者，隨機分為利拉魯肽（1.8 mg/d）組和生活方式干預組。評估減肥后（降低初始體重的7%），兩組患者皮下脂肪（SAT）和內(nèi)臟脂肪（VAT）的分布、非酒精性脂肪肝（NAFLD）程度的變化，并根據(jù)OGTT結果，評估胰島素敏感性（Matsuda指數(shù)）和β細胞功能。

結果顯示：兩組SAT和NAFLD的程度均有顯著降低，但胰島素敏感性在兩組都沒有變化。與生活方式干預組相比，利拉魯肽組明顯降低內(nèi)臟脂肪（-15.3% vs -8.5%，P=0.001)，且能夠更好地改善β細胞功能（109% vs 29.9%，P=0.006）。在兩組降低HbA1c（達到 7.1%）能力相當?shù)那闆r下，利拉魯肽組空腹血糖和1h、2h餐后血糖下降更顯著。

二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑

西格列?。篢ECOS（Results from the Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin）

近來，DPP-4抑制劑沙格列汀和阿格列汀分別在SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究中被發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，并沒有心血管保護效應。值得注意的是，沙格列汀組因心力衰竭住院的患者顯著增加。

TECOS研究是迄今為止發(fā)表的第三個關于DPP-4抑制劑應用于心血管安全性的大型臨床試驗。該研究納入了14,671個參與者，在原有治療基礎上，隨機接受西格列汀或安慰劑治療。主要終點是聯(lián)合心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風或不穩(wěn)定性心絞痛住院。TECOS中位隨訪時間為3年，比前兩項研究更長。

結果表明：與安慰劑相比，西格列汀治療輕微降低HbA1c（-0.29%，95%CI -0.32%～-0.27%）；主要終點事件發(fā)生率分別為11.4%和11.6%，在心血管預后上西格列汀不劣于安慰劑（HR 0.98，95% CI 0.88～1.09，P＜0.001）；心力衰竭住院無差異（HR 1.00，95%CI 0.83～1.20，P=0.98）；急性胰腺炎（P=0.07）或胰腺癌（P=0.32）發(fā)生無差異。TECOS研究在一定程度上打消了業(yè)界對DPP-4抑制劑引起心衰住院增加的類效應顧慮。

沙格列?。篠AVOR-TIMI 53亞組研究

SAVOR-TIMI 53研究入選了16,492例伴有心血管疾病史或有心血管疾病高風險的T2DM患者，隨機分為沙格列汀組和安慰劑組，平均隨訪2.1年。主要終點是聯(lián)合心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風。2013年結果顯示，沙格列汀與安慰劑在主要終點上無統(tǒng)計學差異，但沙格列汀組因心力衰竭住院顯著增加。當時，該結果直接引發(fā)了業(yè)界對DPP-4抑制劑可能增加心衰的顧慮。

本屆ADA年會中，在SAVOR-TIMI 53研究結束2年后，研究組發(fā)布并解讀了≥65歲和≥75歲的老年人亞組的有效性和安全性數(shù)據(jù)分析結果。與＜65歲年齡組相比，≥65歲和≥75歲的老年人在主要終點上無統(tǒng)計學差異；血糖控制方面顯著優(yōu)于安慰劑；心力衰竭住院方面，各年齡組亦未呈現(xiàn)差異；總的和嚴重不良事件方面，在所有年齡段，沙格列汀組與安慰劑組均相似；沙格列汀組低血糖事件高于安慰劑組。該結果提示：沙格列汀在老年T2DM患者中同樣安全有效。

研究組還發(fā)布并解讀了研究中沙格列汀在正常和輕（eGFR＞50mL/min/1.73m2，n=13,916）、中（eGFR 30～50mL/min/1.73m2，n=2,240）、重度（eGFR＜30mL/min/1.73m2，n=336）腎功能不全患者亞組中的有效性、安全性數(shù)據(jù)。各組分別接受沙格列汀或安慰劑治療。隨訪2年后，無論腎功能處在什么階段，沙格列汀組在主要和次要終點上均與安慰劑無差異；心衰住院增加，但與腎功能水平無關；伴有腎臟損害的患者使用沙格列汀微量白蛋白尿顯著減少。該結果提示：沙格列汀不影響腎功能不全患者的缺血性心血管事件，心衰住院增加，且無論基線腎功能如何，均能減少進展性的蛋白尿。

胰島素

德谷胰島素U200

一項為期32周、開放、交叉的治療達標研究，在需要高劑量胰島素治療的2型糖尿病患者中比較了德谷胰島素（IDeg）200U/ml和甘精胰島素（IGlar）100U/ml每天一次治療的有效性、患者自發(fā)報告的結局和安全性。該研究入選了18歲以上、病程≥6個月的T2DM患者，這些患者已經(jīng)接受每日一次的甘精胰島素（65～100U/d）+固定劑量二甲雙胍±1種其它口服降糖藥治療3個月以上。將應用81U以上甘精胰島素治療16周后、A1C仍≥7.5%的患者隨機分為兩組，分別使用IDeg和IGlar，比較對需要高劑量胰島素治療的T2DM患者，兩種胰島素的有效性、自發(fā)報告的結局和安全性。

結果顯示：IDeg組平均空腹血糖相較IGlar組顯著降低（-14.5mg/dL vs -0.5mg/dL），兩組間的治療差異[ETD]為-13.9mg/dL，P＜0.05；與IGlar組相比，IDeg組的低血糖發(fā)生率更低（估計比率[ERR] 0.59，P＜0.05）；IDeg組與IGlar組體重分別變化0.4kg和1.0kg，無統(tǒng)計學差異；在注射裝置方面，患者認為IDeg注射筆在功能方面比IGlar更好，[ETD] 8.40，P＜0.05，更多的患者傾向于首選IDeg治療（54.5% vs 20%，P＜0.05）。

這項研究表明：與IGlar治療相比，IDeg U200可以更有效地控制空腹血糖，低血糖發(fā)生風險也更低；需要高劑量胰島素治療的T2DM患者更傾向于使用IDeg U200。

胰島素引發(fā)的低血糖事件對健康經(jīng)濟學的影響

HAT是一項在全球24個國家開展的、多中心、6個月回顧性+1個月前瞻性、低血糖事件評估的研究。該研究納入使用胰島素≥12個月的1型或2型成年糖尿病患者27,585例，通過完成調(diào)查問卷及收集患者日記來獲取數(shù)據(jù)，旨在提醒廣大醫(yī)務工作者，提高對低血糖的重視程度。

低血糖對患者可造成直接或間接的經(jīng)濟影響，這種經(jīng)濟上的影響可能因所處區(qū)域不同而存在差異。直接影響包括：增加患者自我血糖監(jiān)測的比例（T1DM 69.7%；T2DM 60.9%）、因低血糖而住院（T1DM 2.1%；T2DM 3.4%）、以及低血糖發(fā)生后與醫(yī)生聯(lián)系求助的比例（T1DM 3.8%；T2DM 6.8%）；間接影響包括喪失工作能力（因發(fā)生低血糖而休假：T1DM 3.9%；T2DM 6.2%）。有些區(qū)域因低血糖而住院的患者比例較高，如拉丁美洲，與全球數(shù)據(jù)相比，二者分別為5.2%（T1DM）、6.8%（T2DM）和2.1%（T1DM）、3.4%（T2DM）；有些區(qū)域則表現(xiàn)為門診就診的患者比例增加，如東南亞，與全球數(shù)據(jù)相比，分別為5.7%（T1DM）、12.6%（T2DM）和3.8%（T1DM）、6.8%（T2DM）。此外，東南亞地區(qū)的患者較少進行自我血糖監(jiān)測，與全球數(shù)據(jù)相比，分別為53.2%（T1DM）、37.5%（T2DM）和69.7% （T1DM）、60.9%（T2DM）。

鈉葡萄糖轉運子抑制劑（SGLT）

索格列凈（Sotagliflozin）

北卡羅萊納州立大學醫(yī)學院內(nèi)分泌科和臨床研究執(zhí)行主任John B. Buse醫(yī)生報道了一項新的糖尿病藥物臨床研究。該研究觀察了索格列凈（SGLT-1、SGLT2雙通道抑制劑）對20～59歲的男、女1型糖尿病患者的療效，每日一次400mg口服，持續(xù)28天。研究發(fā)現(xiàn)索格列凈治療減少了餐時大劑量胰島素、降低了HbA1c和餐后血糖以及血糖變異性，且未增加低血糖發(fā)生。研究中最常見的副作用是惡心。另外，出現(xiàn)了兩例酮癥酸中毒，但研究者確定酮癥酸中毒與泵的使用有關，與索格列凈無關。

抗心絞痛藥物

雷諾嗪（Ranolazine）

雷諾嗪在2006年已被美國FDA批準用于治療慢性心絞痛。心絞痛試驗的事后分析證實雷諾嗪的抗高血糖作用，臨床前研究提示可能的作用機制是降低胰高血糖素水平。研究者是來自科羅拉多大學Anschutz醫(yī)學院的動脈粥樣硬化講席教授、內(nèi)分泌代謝和糖尿病科教授Robert H. Eckel，他展示并比較了單獨使用雷諾嗪和聯(lián)合使用格列美脲及二甲雙胍的不同方案，數(shù)據(jù)表明：單用雷諾嗪可降低HbA1c水平0.56%；聯(lián)用格列美脲可進一步降低HbA1c水平0.50%；而聯(lián)用二甲雙胍則未進一步降低HbA1c水平。Eckel教授認為聯(lián)用二甲雙胍無效可能與二甲雙胍的劑量有關。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.007