飽受爭(zhēng)議的脂肪組織

李奕平 楊瑩

云南省第二人民醫(yī)院

飽受爭(zhēng)議的脂肪組織

李奕平 楊瑩

云南省第二人民醫(yī)院

The Maligned Adipose Tissue

楊 瑩 主任醫(yī)師、博士、教授、研究生導(dǎo)師，云南省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)青年委員、云南省醫(yī)院協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科管理專業(yè)委員主任委員、云南女醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員，云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人、云南省衛(wèi)生科技帶頭人，2009-2010年美國(guó)密蘇里哥倫比亞大學(xué)國(guó)際糖尿病中心訪問(wèn)學(xué)者，主持國(guó)家基金2項(xiàng)，發(fā)表SCI論文5篇，獲得云南省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、云南省衛(wèi)生科技成果三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

李奕平 博士、主治醫(yī)師，從事內(nèi)分泌科專業(yè)工作10余年，主持云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合基金1項(xiàng)，參與國(guó)家自然基金及云南省科技廳多項(xiàng)科研課題，獲得云南省衛(wèi)生科技成果三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，核心期刊發(fā)表論文6篇，SCI文章4篇。

脂肪組織的重要作用

2015年6月7日，在一年一度的Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)演講中，本屆Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)得主，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Philipp E. Scherer博士探討了脂肪組織在調(diào)節(jié)肽的產(chǎn)生和分泌中扮演重要角色的認(rèn)知過(guò)程。他的演講題目為“脂肪組織的多面性—糖尿病的治療靶點(diǎn)”。

Philipp E. Scherer博士認(rèn)為，脂肪組織是人體內(nèi)最具調(diào)控潛能的組織。數(shù)十年來(lái)，沒(méi)有任何一種其他組織像脂肪組織一樣飽受爭(zhēng)議[1]。事實(shí)上，肥胖是由于長(zhǎng)期的能量正平衡所致，不是脂肪惹得禍。

代謝的靈活性取決于人體能按照需要擴(kuò)張脂肪組織。而脂肪組織的擴(kuò)張是關(guān)于質(zhì)的變化，而不是量的變化。Philipp E. Scherer博士認(rèn)為，脂肪細(xì)胞是一個(gè)專職的內(nèi)分泌細(xì)胞。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生了涉及炎癥、能量代謝和細(xì)胞外基質(zhì)重塑的多種因子。通過(guò)蛋白質(zhì)和靶組織，這些因子具有抗凋亡、促血管生成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎癥和促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成的作用。

2型糖尿病和其他代謝性疾病都是脂肪組織病理性擴(kuò)張的結(jié)果[2]。代謝的適應(yīng)性要求適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)的變化、體溫、身體活動(dòng)和其他外界的變化。而脂肪組織的擴(kuò)張?jiān)诖x適應(yīng)性中扮演重要角色[2]。如果脂肪組織不能適當(dāng)擴(kuò)張，可能導(dǎo)致脂肪生成不夠，異位脂肪沉積，腸道屏障損傷，慢性全身性炎癥和胰島素抵抗。同時(shí)，過(guò)多的脂肪細(xì)胞又可能導(dǎo)致血管生成受損，局部低氧，纖維增殖，蛋白反應(yīng)增加和炎癥[3]。

脂肪組織的分類

脂肪組織是不相同的，有些脂肪組織是棕色的，有些是白色的，有些由白色轉(zhuǎn)化為棕色（米色脂肪），它們具有不同的功能。

Spiegelman博士認(rèn)為白色脂肪組織貯存能量，棕色脂肪組織以熱的形式釋放能量。它們的來(lái)源不同，代謝功能也不相同。

棕色脂肪組織來(lái)源于與骨骼肌相同的祖細(xì)胞系，而白色和米色脂肪組織來(lái)源于完全不同的細(xì)胞系。盡管屬于不同的細(xì)胞系，米色脂肪組織和棕色脂肪組織在產(chǎn)熱和熱量調(diào)控中扮演重要角色。米色脂肪組織通過(guò)2條途徑產(chǎn)熱，一條途徑為最近新認(rèn)識(shí)的肌酸底物循環(huán)，另一條來(lái)源于白色脂肪組織被寒冷誘導(dǎo)。

Spiegelman博士解釋，米色脂肪組織比棕色脂肪組織的肌酸含量更豐富。肌酸磷酸化及去磷酸化的無(wú)效循環(huán)最終導(dǎo)致能量的消耗和熱的產(chǎn)生。肌酸的一個(gè)分子和ADP的12個(gè)分子非常相似，而ADP為常見(jiàn)的產(chǎn)熱通路。

脂肪組織成為治療代謝性疾病的靶點(diǎn)

棕色脂肪組織的激活

哈佛醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌、糖尿病、代謝病分部Evan D. Rosen教授這樣說(shuō)，關(guān)于棕色脂肪的發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室里有很多有趣的故事，我們認(rèn)為非常有趣的一點(diǎn)是，這些處于溫暖環(huán)境的小鼠，可能在其從未出現(xiàn)棕色脂肪的組織中自發(fā)的轉(zhuǎn)變成脂肪組織。我們正在試圖尋找棕色脂肪組織的正向及反向調(diào)控因子。

Rosen博士談及他對(duì)一對(duì)轉(zhuǎn)錄因子，即IRF3和IRF4的研究。IRF4已經(jīng)被確定為脂肪組織棕色樣變的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。最新研究確定了IRF4的協(xié)同因子IRF3在激活棕色脂肪組織中起到抑制作用。實(shí)驗(yàn)顯示，在IRF3缺乏的小鼠中顯示出棕色脂肪組織的過(guò)量生成及激活。

研究使我們認(rèn)識(shí)到，模擬一些或全部的棕色脂肪組織激活效應(yīng)可成為治療的靶點(diǎn)。

無(wú)論是2型糖尿病、腦血管意外、冠心病，還是全因死亡，在年齡校正后，以上危險(xiǎn)因素均隨個(gè)體的體重指數(shù)增加而增加。故減輕體重可以降低包括糖尿病在內(nèi)的多種疾病風(fēng)險(xiǎn)。由于棕色脂肪組織在能量代謝中的潛在機(jī)制，它被認(rèn)為是控制體重的靶點(diǎn)。

Enerback博士認(rèn)為，被激活的棕色脂肪組織具有控制體重的作用。對(duì)于棕色脂肪組織，β腎上腺素受體/環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶（PKA）信號(hào)通路可激活棕色脂肪組織。棕色脂肪組織一旦被激活，可增加甘油三酯的清除，增加葡萄糖的攝取，這一作用尤其在寒冷的時(shí)候更明顯。

被誘導(dǎo)表達(dá)的Foxk1和Foxk2也有相似作用。寒冷環(huán)境可激活Foxk1和Foxk2的表達(dá)，從而激活棕色脂肪組織的表達(dá)。

時(shí)間是棕色脂肪組織的另一個(gè)調(diào)控因素。晝夜節(jié)律與代謝改變相關(guān)聯(lián)，最終導(dǎo)致糖尿病。輪班制的工人和其他生物鐘被打亂的人有更高的糖尿病和其他代謝性疾病的發(fā)病率。毋庸置疑，棕色脂肪組織受晝夜節(jié)律的影響。

來(lái)自賓夕法利亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的Mithchell A. Lazar博士認(rèn)為，身體對(duì)寒冷的抵抗力也是時(shí)間依賴的。因?yàn)轶w溫的調(diào)控也包括能量的消耗，也是一種能量代謝。能量代謝直接與體重相關(guān)，而體重與糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。激活棕色脂肪組織可消耗能量。

米色脂肪組織的激活

對(duì)于米色脂肪組織，包括irisin、利尿鈉肽、BMP7/8、去甲腎上腺素、膽酸、FGF21及寒冷的暴露都可以激活米色脂肪組織。

來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者Patrick Seale博士談到，雖然棕色脂肪和米色脂肪源于不同的組織，但都依賴于PRDM16生成脂肪組織，也在寒冷的刺激和β腎上腺素能激動(dòng)劑的作用下激活。PRDM16與棕色脂肪組織基因或其附近基因相結(jié)合，通過(guò)MED1等轉(zhuǎn)錄因子與棕色脂肪組織相互作用。相反地，如果米色脂肪丟失PRDM16，會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。而棕色脂肪丟失PRDM16，它與白色脂肪就沒(méi)有什么區(qū)別了。

低水平的一過(guò)性炎癥對(duì)于脂肪組織的重塑是有益的，比如說(shuō)可導(dǎo)致白色脂肪組織向米色脂肪組織轉(zhuǎn)化或棕色脂肪組織的激活。

運(yùn)動(dòng)

Joslin糖尿病中心的研究人員Laurie J. Goodyear博士談到，運(yùn)動(dòng)可以激活脂肪組織，包括白色脂肪組織。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)的最大受益者是肌肉組織，但最近的研究顯示，身體中的各種組織都可以從運(yùn)動(dòng)中獲益，包括脂肪組織。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以對(duì)心臟、大腦、肝臟、胰腺β細(xì)胞、血管和脂肪組織均起到有益作用。在嚙齒類動(dòng)物中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減少皮下白色脂肪組織中細(xì)胞的體積及脂肪含量，增加GLUT4、線粒體活性、VEGF和UCP1。在人類，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后脂肪組織也顯示出相似的變化。實(shí)際上，人類的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以明顯改變超過(guò)5000個(gè)基因，而這些基因影響代謝、線粒體生物合成、氧化應(yīng)激和其他信號(hào)通路。

通過(guò)作用于皮下白色脂肪組織，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以對(duì)嚙齒動(dòng)物和人類的糖代謝產(chǎn)生積極的影響。雖然這些經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的脂肪對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和葡萄糖糖攝取的確切機(jī)制還不清楚。但嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示，將經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的脂肪移植到不運(yùn)動(dòng)的嚙齒動(dòng)物后看到了對(duì)糖耐量的改善。而Laurie J. Goodyear博士認(rèn)為這種糖代謝的改善源于皮下白色脂肪組織分泌的多種因子。事實(shí)上，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改變了皮下白色脂肪組織分泌的超過(guò)250個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因。我們?cè)谂ふ乙粋€(gè)新的、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)。

脂聯(lián)素

脂肪細(xì)胞也可以產(chǎn)生許多抗炎癥化合物，以及一些改善胰島素敏感性和傷口愈合的因子。比如說(shuō)脂聯(lián)素，該因子已成為肥胖個(gè)體治療代謝性疾病的靶點(diǎn)[4]。研究已顯示，與具有低脂聯(lián)素水平的個(gè)體相比，具有高脂聯(lián)素的個(gè)體代謝更健康。高脂聯(lián)素水平與更小體積的脂肪細(xì)胞相關(guān)，與改善的肝臟水平胰島素敏感性相關(guān)，與改善的β細(xì)胞功能相關(guān)，與低的明顯炎癥及纖維化相關(guān)。

在2型糖尿病個(gè)體增加血漿脂聯(lián)素水平可以改善全身胰島素抵抗。更高的脂聯(lián)素水平減少心臟組織和β細(xì)胞凋亡，增加β細(xì)胞數(shù)量，與腎功能的恢復(fù)相關(guān)，與其他很多生理改善相關(guān)。脂聯(lián)素是已存在代謝性疾病的預(yù)示標(biāo)志，也是心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)示指標(biāo)之一[5]。最近的研究更關(guān)注脂聯(lián)素的治療作用，相似地，脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑作為代謝性疾病的治療也留下了很大的探索空間。

在寒冷或其他應(yīng)激下，白色脂肪組織可轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨窘M織，脂聯(lián)素在這一過(guò)程中也扮演重要角色。

脂聯(lián)素對(duì)于VEGF、BMPs、metorin樣物質(zhì)、irisin和ErbB3的產(chǎn)生也非常重要。脂聯(lián)素在保持代謝靈活性中起到協(xié)調(diào)作用，它能在饑餓和進(jìn)食狀態(tài)下調(diào)控能量的貯存和消耗。

“至今為止，我們僅僅觸碰到脂聯(lián)素的表面?！盤(pán)hilipp E. Scherer博士談到脂聯(lián)素時(shí)這樣鼓勵(lì)研究者，“我們應(yīng)該更深入的思考其代謝作用。脂聯(lián)素在許多感染性疾病、肥胖患者的癌癥和其他疾病中扮演重要角色?！?/p>

尿苷

另一個(gè)重要的代謝調(diào)控者是尿苷，尿苷在體溫調(diào)控、細(xì)胞增殖、胰島素信號(hào)通路、血糖控制、缺血預(yù)適應(yīng)、癌癥及炎癥的免疫反應(yīng)中起到重要作用。進(jìn)食后，肝臟的尿苷升高，而脂肪細(xì)胞中尿苷被抑制?？崭?fàn)顟B(tài)下，脂肪組織的尿苷升高，而肝臟的尿苷被抑制。整個(gè)過(guò)程受剪接型X盒連接蛋白1（spliced X-box binding protein 1，Xbp1s）的調(diào)控，其為肝臟、神經(jīng)元、心臟和脂肪細(xì)胞中進(jìn)食和空腹反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子[6]。

在肝臟里，尿苷的生物合成與肝臟的葡萄糖異生過(guò)程呈反向平衡。進(jìn)食狀態(tài)下，尿苷合成增多，可抑制肝臟葡萄糖合成；禁食狀態(tài)下，尿苷合成減少，從而肝臟葡萄糖合成增多。由此，進(jìn)食狀態(tài)下，尿苷的增加可抑制肝臟葡萄糖合成，從而避免熱卡堆積，進(jìn)而使體重下降而并不增加心臟的負(fù)荷。

1 Deng Y, Scherer PE. Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci,2010,1212:E1-E19.

2 Rutkowski JM, Stern JH, Scherer PE. The cell biology of fat expansion. J Cell Biol,2015,208(5):501-512.

3 Kusminski CM, Shetty S, Orci L, et al. Diabetes and apoptosis: lipotoxicity. Apoptosis,2009,14(12):1484-1495.

4 Turer AT, Scherer PE. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications. Diabetologia,2012,55(9):2319-2326.

5 Turer AT, Khera A, Ayers CR, et al. Adipose tissue mass and location affect circulating adiponectin levels. Diabetolog ia,2011,54(10):2515-2524.

6 Wang ZV, Deng Y, Gao N, et al. Spliced X-box binding protein 1 couples the unfolded protein response to hexosamine biosynthetic pathway. Cell, 2014,156(6):1179-1192.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.006