對(duì)ADA/EASD以患者為中心高血糖管理路徑2015更新的解讀

張雪蓮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科

對(duì)ADA/EASD以患者為中心高血糖管理路徑2015更新的解讀

張雪蓮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科

A better Comprehension of “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach—Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes”

張雪蓮 北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，博士，臨床講師；主要從事內(nèi)分泌科疾病的治療，包括糖尿病、甲狀腺疾病等；曾赴香港中文大學(xué)生理系進(jìn)修學(xué)習(xí)，多次在全國學(xué)術(shù)年會(huì)進(jìn)行大會(huì)發(fā)言，參與完成國際多中心大型臨床研究；主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及首都臨床特色應(yīng)用研究，參與完成多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目；在國內(nèi)核心期刊及國外期刊已發(fā)表文章10余篇，并參與校譯外文書籍。

近年隨著降糖藥物種類增多，臨床醫(yī)生在選擇與應(yīng)用降糖藥物方面存在不少問題。為此，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）再次組織召集專家進(jìn)行討論，對(duì)2012版降糖策略推薦意見[1，2]進(jìn)行了更新。此次更新2015年2型糖尿病管理指南發(fā)表在Diabetes Care雜志上，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病患者高血糖進(jìn)行個(gè)體化治療。

血糖控制目標(biāo)

控制血糖是2型糖尿病管理的重點(diǎn)，但血糖控制當(dāng)與其他降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的方案同時(shí)進(jìn)行，包括戒煙等健康生活方式、控制血壓、管理血脂及個(gè)體化治療，如抗血小板治療等。很多研究證實(shí)降低血糖達(dá)標(biāo)值可以減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[3，4]，在大血管并發(fā)癥方面尚無定論，大血管方面獲益往往在多年后才能顯現(xiàn)[5]。

一系列反映2型糖尿病心血管并發(fā)癥的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)化治療并不是對(duì)每位患者都有益處，在老年人群中強(qiáng)化降糖會(huì)帶來其他風(fēng)險(xiǎn)[6]。故本聲明強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的自然病程、病情、伴發(fā)疾病、年齡和預(yù)期壽命、患者的實(shí)際需要、個(gè)人意愿及耐受性等因素制訂，綜合考量降糖的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，而不是“一刀切”。

為減少糖尿病血管并發(fā)癥，大多數(shù)非妊娠成人2型糖尿病患者合理的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)為＜7%，但應(yīng)視患者情形進(jìn)行個(gè)體化處理。出現(xiàn)以下情況當(dāng)嚴(yán)格控糖目標(biāo)，如低血糖及其他藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低、病程短、預(yù)期壽命長、無嚴(yán)重共患疾病、無血管并發(fā)癥、治療態(tài)度積極及醫(yī)療資源充分等。反之，建議采取較寬松的控糖目標(biāo)。

以患者為中心的治療是對(duì)患者偏好、需求和價(jià)值的尊重和回應(yīng)，應(yīng)成為所有慢性病治療的總原則，這一原則在2型糖尿病治療過程中尤其需要注意，最終目的是考慮患者的真實(shí)生活環(huán)境，在經(jīng)濟(jì)能力（個(gè)人和公共）可承受的范圍內(nèi)，根據(jù)自身的生活方式和治療藥物的種類做出最后的治療決策。

選擇適宜的降糖藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑

在藥物選擇部分，本立場(chǎng)聲明中與2012版的最大區(qū)別就是引入SGLT2抑制劑[7]。SGLT2抑制劑可使HbA1c降低0.5%～1.0%[8]，與多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)口服降糖藥相比，SGLT2抑制劑也有相似降糖作用[9-12]，特別是SGLT2降糖作用并不依賴胰島素，所以，此類藥物可應(yīng)用于2型糖尿病各階段，甚至當(dāng)胰島素分泌功能已嚴(yán)重衰退時(shí)。

此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個(gè)月保持穩(wěn)定）、降壓（同時(shí)降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優(yōu)點(diǎn)[7，8，13]，在降低血尿酸水平和尿蛋白排泄率方面也表現(xiàn)出積極作用[14]。SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染率[15,16]，并且在一些臨床試驗(yàn)中觀察到其使血肌酐升高（可逆性）[17]、尿鈣排泄量增加[18]、低密度脂蛋白輕度升高（～5%，意義尚不明確），故在老年、使用利尿劑、血容量不足的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。由于SGLT2抑制劑的療效與腎功能狀態(tài)關(guān)系密切，目前認(rèn)為對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜45～60ml/（min·1.73m2）的患者，該藥的療效降低。未來研究還需關(guān)注其療效隨時(shí)間的變化和對(duì)血管并發(fā)癥的改善作用及其心血管安全性[19]。

噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

此前研究一直認(rèn)為TZDs，尤其是吡格列酮與發(fā)生膀胱癌有關(guān)[20-22]，值得高興的是，近年來許多新證據(jù)減輕了此種顧慮。但TZDs易使體重增加和周圍性水腫，并伴有增加心衰發(fā)生率及骨折風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。吡格列酮目前已成為可仿制藥物，成本和費(fèi)用大大降低。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點(diǎn)。主要包括兩類藥物—注射用GLP-l受體激動(dòng)劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可模擬內(nèi)源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成；DPP-4抑制劑可增加血液循環(huán)中活性GLP-l和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌。

對(duì)于DPP-4抑制劑的心血管安全性目前尚無定論，一項(xiàng)大型研究表明DPP-4抑制劑沙格列汀在長期看來對(duì)心血管事件并無額外的風(fēng)險(xiǎn)或收益，沙格列汀治療組患者因心衰而住院的比例更高（3.5%∶2.8%，P＝0.007）[25,26]。多項(xiàng)其他研究正在進(jìn)行中，在研究結(jié)果出爐前，在心衰患者中當(dāng)謹(jǐn)慎使用DPP-4抑制劑。

本聲明首次明確了這兩種藥物的胰腺安全性（包括胰腺炎和胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)）。目前處方提醒有胰腺炎病史者應(yīng)慎用，但最近更多的大型臨床試驗(yàn)表明用藥后胰腺疾病的發(fā)生率并無顯著變化[27]。

給藥策略

初始藥物治療

單藥治療中，二甲雙胍仍是首選理想藥物。目前指南遵循的切點(diǎn)是：男性血清肌酐≥133μmol/ L（≥1.5mg/d1）、女性血清肌酐≥124μmol/L（≥1.4mg/d1）禁用二甲雙胍[28]。越來越多的研究表明目前美國的腎臟安全線臨界值過于嚴(yán)格，有專家呼吁放寬這一限制，允許輕中度且病情穩(wěn)定的慢性腎病患者采用二甲雙胍治療[29-31]。有標(biāo)準(zhǔn)提出禁用二甲雙胍的切點(diǎn)應(yīng)為估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2），在eGFR＜45～60ml/（min·1.73m2）時(shí)使用二甲雙胍應(yīng)減量，并加強(qiáng)隨訪[29,32,33]。

若患者不能使用二甲雙胍，則應(yīng)考慮一種二線藥物，但患者腎功能不全時(shí)選擇受限，此時(shí)考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)，磺脲類藥物（特別是格列本脲）常不被使用，DPP-4抑制劑在相應(yīng)的劑量調(diào)整后可能是一種較好的選擇[34]。

兩藥或三藥聯(lián)合治療

如果單藥治療3個(gè)月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，則需加用另外一種口服藥物、GLP-l受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖1）。

SGLT2抑制劑雖被批準(zhǔn)可作單藥治療，但仍主要與二甲雙胍或其他降糖藥聯(lián)合使用。研究表明SGLT2抑制劑可作為二線或三線藥物的合理選擇[35-37]。

與序貫治療相比，二甲雙胍與另一種降糖藥聯(lián)合可使患者更快地達(dá)到HbA1c目標(biāo)。因此，對(duì)于基線HbA1c水平遠(yuǎn)高于控制目標(biāo)的患者可考慮使用兩藥聯(lián)合作為初始治療，可將HbA1c≥9%作為兩藥聯(lián)合治療的閾值。

聯(lián)合注射治療

（1）大多數(shù)患者不愿接受注射治療，但對(duì)于病程長、胰島功能差、聯(lián)合3種口服降糖藥物治療仍然無法使HbA1c達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)考慮啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療，并常與二甲雙胍聯(lián)合使用。

（2）在基礎(chǔ)胰島素之外，2012年的聲明推薦每日給予1～3次速效胰島素類似物，或者在某些患者中可以考慮使用預(yù)混胰島素[38]。

（3）近幾年研究表明GLP-1受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的療效較餐時(shí)胰島素聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素的療效相當(dāng)甚至略優(yōu)，同時(shí)還伴有體重減輕及低血糖發(fā)生率減少等獲益情況[39-41]。故在上述情況下，基礎(chǔ)胰島素+GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素是應(yīng)對(duì)這種狀況的合理治療選擇，且前者風(fēng)險(xiǎn)更小，并在肥胖和無法操作復(fù)雜胰島素注射的患者中顯得更為優(yōu)越[42-44]。

對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑反應(yīng)不佳的患者，需采用“基礎(chǔ)—餐前”胰島素方案，即在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上于三餐前追加短效或速效胰島素[45]。與2012版聲明相比，本聲明明確了各個(gè)胰島素方案的推薦劑量，并在包括餐前短效或速效胰島素和預(yù)混胰島素在內(nèi)的各個(gè)胰島素治療策略方面均有所更新（圖2）。

（4）聲明同時(shí)推薦了兩種途徑以減少胰島素用量，提高血糖管理水平。①對(duì)于這一階段的某些患者，加用SGLT2抑制劑或可進(jìn)一步改善血糖控制、減少胰島素劑量[46]，尤其對(duì)肥胖、胰島素高度抵抗而需要大劑量胰島素的患者。②聯(lián)用TZDs類藥物，同樣可以減少胰島素用量并降低HbAlc水平[47,48]，但其有體重增加、水腫和心力衰竭的不良反應(yīng)，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)減量并注意監(jiān)測(cè)。另外，對(duì)于胰島素使用劑量很高的患者也可以選擇濃縮胰島素（常規(guī)劑量U-500），可以減少注射量，但需慎用，并向患者和藥劑師仔細(xì)講明給藥劑量[49]。

對(duì)于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物不良反應(yīng)均應(yīng)成為醫(yī)師考慮的因素。醫(yī)療費(fèi)用也是影響治療策略的關(guān)鍵因素，不良反應(yīng)和必要的監(jiān)測(cè)所產(chǎn)生的費(fèi)用也應(yīng)考慮在內(nèi)。復(fù)雜的降糖方案仍然無法使血糖很好地達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整控制目標(biāo)或采取其他手段，如肥胖患者采取代謝性手術(shù)等。營養(yǎng)咨詢和自我管理教育是貫穿于糖尿病病程各階段的重要內(nèi)容，通過有效的咨詢和教育確?；颊攉@取相應(yīng)的降糖方案以及安全監(jiān)測(cè)信息，從而控制血糖水平。同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)警惕成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），患者多通過檢測(cè)GAD65抗體而確診[50]，臨床表現(xiàn)并不典型，其代謝改變類似1型糖尿病，疾病進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于2型糖尿病[51]。雖然短期內(nèi)口服降糖藥物可以控制血糖水平，但最終將發(fā)展至胰島素治療，最好采用“基礎(chǔ)—餐前”方案或胰島素泵治療。

藥物的選擇應(yīng)基于患者偏好以及不同的患者、病情和藥物特點(diǎn)，旨在有效降低血糖的同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)尤其是低血糖的發(fā)生。

其他方面的考慮

與2012版聲明相同，本聲明繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病患者采取任何治療措施都要同時(shí)考慮影響疾病的其他控制因素，其中年齡是尤為重要的因素，此外還有常見的并發(fā)癥，如冠心病、心力衰竭、肝/腎功能異常、老年癡呆和高/低血糖風(fēng)險(xiǎn)（以及由此引發(fā)的更嚴(yán)重不良反應(yīng)）等，體重、性別、種族、遺傳學(xué)差異等也都應(yīng)納入決策的考慮范疇。另外，本聲明提到一些熱點(diǎn)問題也值得關(guān)注，如上文所述DPP-4抑制劑與心力衰竭的關(guān)系、SGLT2抑制劑與腎功能的關(guān)系等。本聲明再次重申費(fèi)用是醫(yī)療決策中需要考慮的非常重要的因素，新藥往往帶來高昂的醫(yī)療費(fèi)用，臨床醫(yī)師可能需要采用更為廉價(jià)的仿制藥來適應(yīng)患者的經(jīng)濟(jì)能力和個(gè)人意愿。

未來的研究方向

本聲明最后提及目前正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)將在未來1～3年內(nèi)提供更多關(guān)于降糖治療對(duì)心血管疾病影響的數(shù)據(jù)，這些都將協(xié)助醫(yī)師進(jìn)一步優(yōu)化臨床決策。另外一項(xiàng)美國大型臨床對(duì)照試驗(yàn)將于2020年后提供有關(guān)二甲雙胍單藥治療后多種藥物療效的長期比較數(shù)據(jù)[52]，所以本聲明在未來幾年仍需進(jìn)一步更新。

圖1 ：2型糖尿病抗高血糖治療建議

2型糖尿病抗高血糖治療建議∶

（1）對(duì)于大多數(shù)患者，抗高血糖治療從改變生活方式開始。

（2）診斷時(shí)或診斷之后不久即開始使用二甲雙胍單藥治療（有明確的禁忌證除外）。如果患者不耐受二甲雙胍，或有禁忌證，可考慮選擇“兩藥治療”中所示的相應(yīng)藥物進(jìn)行初始治療。

（3）如果治療3個(gè)月左右HbA1c未達(dá)標(biāo)，則考慮在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用以下6種降糖藥物之一∶磺酰脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖中按藥物的應(yīng)用歷史和給藥途徑排序，不代表任何先后次序）。

對(duì)于用餐時(shí)間不規(guī)律或使用磺脲類時(shí)出現(xiàn)餐后低血糖的患者，可用速效促泌劑替換磺脲類藥物。

其他未列藥物（α-葡萄糖苷酶抑制劑、考來維侖、溴隱亭、普蘭林肽）可在某些特定情況下嘗試使用，但因其療效有限、給藥頻繁和/或存在不良反應(yīng)，一般不作為優(yōu)先選擇。

隨著患者的血糖逐漸控制，治療方案將可以簡化∶

（1）在HbAlc＞9%的患者中使用兩藥聯(lián)合作為起始治療方案可使血糖更快達(dá)標(biāo)。

（2）啟動(dòng)胰島素作為初始治療的切點(diǎn)是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，如果高血糖毒性作用緩解，治療方案可以相應(yīng)簡化。

? ∶這一階段考慮初始胰島素治療的切點(diǎn)為HbA1c＞9%；?∶這一階段啟動(dòng)初始胰島素治療的切點(diǎn)是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，尤其對(duì)于出現(xiàn)高血糖癥狀和代謝異常狀態(tài)（體重下降、任何程度的酮癥）的患者，基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素的起始方案是更佳的選擇?；A(chǔ)胰島素通常為NPH、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等。

圖2 ：2型糖尿病胰島素治療的起始與調(diào)節(jié)

2型糖尿病胰島素治療的起始與調(diào)節(jié)∶

（1）單用基礎(chǔ)胰島素是最方便的起始方案，根據(jù)高血糖的程度從10U或0.1～0.2U/kg開始。

（2）基礎(chǔ)胰島素通常與包括二甲雙胍在內(nèi)的1～2種非胰島素類藥物聯(lián)合使用。

（3）接受基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，如果空腹血糖達(dá)到理想范圍但HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，可考慮進(jìn)一步聯(lián)用注射劑型以應(yīng)對(duì)餐后血糖的升高。可選方案包括加用一種GLP-1受體激動(dòng)劑或一種餐時(shí)胰島素（1～3針?biāo)傩б葝u素類似物，如賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）。

此外，還可以考慮從基礎(chǔ)胰島素過渡至每天兩次預(yù)混胰島素類似物（70/30天冬胰島素混合注射液，75/25或50/50賴脯胰島素混合注射液）。

一些方案比對(duì)∶

（1）與速效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物相比，常規(guī)人胰島素和人NPH-常規(guī)胰島素預(yù)混劑型（70/30）費(fèi)用較低，但藥效學(xué)特征決定了其應(yīng)對(duì)餐后高血糖的能力有限。

（2）除了基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素注射以外，還可選擇一種不常用、費(fèi)用更高的方案——連續(xù)皮下胰島素注射（胰島素泵）。

（3）除了基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素注射方案外，還有一種方案是∶計(jì)算目前每日使用的胰島素總劑量，然后將該劑量的一半作為基礎(chǔ)胰島素，另一半作為餐時(shí)胰島素并在三餐之間平均分配。

注意事項(xiàng)∶

（1）使用胰島素治療時(shí)，劑量滴定很重要，應(yīng)根據(jù)血糖水平和各種劑型的藥效學(xué)特征對(duì)餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行劑量調(diào)整。

（2）對(duì)于難治性患者，尤其是胰島素需求量越來越大的患者，使用二甲雙胍和一種噻唑烷二酮類藥物（通常為吡格列酮）或SGLT2抑制劑有

參考文獻(xiàn)

1 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2012,35:1364-1379.

2 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012,55:1577-1596.

3 Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321:405-412.

4 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352:837-853.

5 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359:1577-1589.

6 Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358:2545-2559.

7 Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review andmetaanalysis. Ann Intern Med, 2013, 159:262-274.

8 Stenl?f K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab, 2013, 15:372-382.

9 Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care, 2013, 36:2508-2515.

10 Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. EMPAREG MONO trial investigators. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1:208-219.

11 Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic controlwithmetformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care, 2011, 34:2015-2022.

12 Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 noninferiority trial. Lancet , 2013, 382:941-950.

13 Rosenstock J, Seman LJ, Jelaska A, et al. Efficacy and safety of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, as add-on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab, 2013, 15:1154-1160.

14 Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug助于改善血糖控制并減少胰島素用量。

（3）對(duì)接受胰島素治療的患者中，進(jìn)行全面的健康教育至關(guān)重要，包括血糖自我監(jiān)測(cè)、飲食、鍛煉以及避免低血糖并對(duì)出現(xiàn)的低血糖做出合理應(yīng)對(duì)。

*∶常規(guī)重組人胰島素和常規(guī)中效預(yù)混人胰島素（70/30劑型）是短/速效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物的低成本替代品，但往往難以控制餐后血糖波動(dòng)；?∶胰島素泵可以很好地代替“基礎(chǔ)—餐時(shí)”模式的多次注射胰島素，但由于其費(fèi)用較高尚未普遍使用；?∶除圖中所述“基礎(chǔ)—餐時(shí)”模式的起始治療劑量，另一方法是將當(dāng)前使用的胰島素劑量的一半用作基礎(chǔ)胰島素劑量，另一半用作餐時(shí)胰島素劑量，并平均分布于三餐中。Dispos, 2014, 35:391-404.

15 Nyirjesy P, Sobel JD, Fung A, et al. Genital mycotic infections with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies. Curr Med Res Opin, 2014, 30:1109-1119.

16 Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B, Sugg J, Parikh SJ, List JF. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications, 2013, 27:479-484.

17 Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2014, 16:457-466.

18 Weir MR, Kline I, Xie J, Edwards R, Usiskin K. Effect of canagliflozin on serum electrolytes in patients with type 2 diabetes in relation to estimated glomerular filtration rate (eGFR). Curr Med Res Opin, 2014, 30:1759-1768.

19 Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)-a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J, 2013, 166:217-223.e11

20 Balaji V, Seshiah V, Ashtalakshmi G, Ramanan SG, Janarthinakani M. A retrospective study on finding correlation of pioglitazone and incidences of bladder cancer in the Indian population. Indian J Endocrinol Metab, 2014, 18: 425-427.

21 Kuo HW, Tiao MM, Ho SC, Yang CY. Pioglitazone use and the risk of bladder cancer. Kaohsiung J Med Sci, 2014, 30:94-97.

22 Wei L, MacDonald TM, Mackenzie IS. Pioglitazone and bladder cancer: a propensity score matched cohort study. Br J Clin Pharmacol, 2013, 75:254-259.

23 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366:1279-1289.

24 Colhoun HM, Livingstone SJ, Looker HC, et al. Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Hospitalised hip fracture risk with rosiglitazone and pioglitazone use compared with other glucose-lowering drugs. Diabetologia, 2012, 55:2929-2937.

25 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. SAVORTIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369:1317-1326.

26 Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al. SAVORTIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin and diabetes mellitus: observations from the SAVOR - TIMI 53 randomized trial. Circulation, 4 September 2014 [Epub ahead of print]

27 Egan AG, Blind E, Dunder K, et al. Pancreatic safety of incretin-based drugsdFDA and EMA assessment. N Engl J Med, 2014, 370:794-797.

28 Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2010, Apr 14(4):CD002967.

29 Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care, 2011, 34:1431-1437.

30 Nye HJ, Herrington WG. Metformin: the safest hypoglycaemic agent in chronic kidney disease? Nephron Clin Pract, 2011, 118:c380-c383.

31 Pilmore HL. Review: metformin: potential benefits and use in chronic kidney disease. Nephrology (Carlton), 2010, 15:412-418.

32 Lu WR, Defilippi J, Braun A. Unleash metformin: reconsideration of the contraindication in patients with renal impairment. Ann Pharmacother, 2013, 47:1488-1497.

33 National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes [CG87]. London, NICE, 2009.

34 Groop PH, Del Prato S, Taskinen MR, et al. Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes with and without mild-to-moderate renal impairment. Diabetes Obes Metab, 2014,16:560-568.

35 Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab, 2014, 16:410-417.

36 Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors: systematic review and metaanalysis of randomized trials. Ann Med, 2012, 44: 375-393.

37 Goring S, Hawkins N, Wygant G, et al. Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 433-442.

38 Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2007, 357:1716-1730.

39 Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagonlike peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 11 September 2014 [Epub ahead of print]

40 Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, et al. 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2014, 37:2763-2773.

41 Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2011, 154: 103-112.

42 Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Combination therapy with GLP-1 receptor agonists and basal insulin: a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab, 2013, 15: 485-502.

43 Charbonnel B, Bertolini M, Tinahones FJ, Domingo MP, Davies M. Lixisenatide plus basal insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. J Diabetes Complications, 18 July 2014 [Epub ahead of print]

44 LaneW, Weinrib S, Rappaport J, Hale C. The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy: a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 827-832.

45 Davidson MB, Raskin P, Tanenberg RJ, Vlajnic A, Hollander P. A stepwise approach to insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and basal insulin treatment failure. Endocr Pract, 2011, 17:395-403.

46 Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, et al. EMPA-REG MDI Trial Investigators. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care, 2014, 37:1815-1823.

47 Charbonnel B, DeFronzo R, Davidson J, et al. PROactive investigators. Pioglitazone use in combination with insulin in the prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events study (PROactive19). J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:2163-2171.

48 Shah PK, Mudaliar S, Chang AR, et al. Effects of intensive insulin therapy alone and in combination with pioglitazone on body weight, composition, distribution and liver fat content in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2011, 13:505-510.

49 Davidson MB, Navar MD, Echeverry D, Duran P. U-500 regular insulin: clinical experience and pharmacokinetics in obese, severely insulin-resistant type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2010, 33:281-283.

50 Hawa MI, Buchan AP, Ola T, et al. LADA and CARDS: a prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care, 2014, 37:1643-1649.

51 Zampetti S, Campagna G, Tiberti C, et al. High GADA titer increases the risk of insulin requirement in LADA: a 7-years of follow-up (NIRAD Study 7). Eur J Endocrinol, 11 September 2014 [Epub ahead of print]

52 Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, et al. GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care, 2013, 36:2254-2261.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.003