多西他賽與順鉑單藥化療同期放療治療非手術食管癌的前瞻性臨床隨機對照研究

林連興，徐志淵

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院，汕頭 515041)

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多西他賽與順鉑單藥化療同期放療治療非手術食管癌的前瞻性臨床隨機對照研究

林連興，徐志淵

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院，汕頭 515041)

目的：對比多西他賽與順鉑單藥化療同期放療治療非手術食管癌的短期療效、毒副反應及耐受。方法：2013年1月—2014年4月首診的無遠處轉移食管癌患者60例，采用常規(guī)分割放射治療，200 cGy/次，1次/d，5 d/周，放療總量60～70 Gy。同期化療采用多西他賽或順鉑，每周1次。 結果：順鉑組及多西他賽組1年生存率分別為66.667%(20/30)和63.333%(19/30)，差異無統(tǒng)計學意義。多西他賽組毒副作用較輕。結論：多西他賽同期放療治療非手術食管癌的近期療效可靠，副作用低，但有待長期隨訪證實。

食管癌，放射療法，多西他賽，順鉑

潮汕地區(qū)食管癌發(fā)病率較高,不可手術的非轉移性食管癌的標準治療是同期放化療。以順鉑代表化療方案聯(lián)合放療是目前的標準治療。多西他賽是半合成紫杉類抗腫瘤藥物, 是比較理想的放射增敏劑。本院于2013年1月—2014年4月對比同期單藥鉑類或多西他賽化療聯(lián)合放療治療非手術食管癌60例,力圖尋找一種非手術食管癌有效的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月—2014年4月, 入組食管癌60例，其中女性12例，男性48例，年齡53～75歲，中位年齡58歲；其中多中心食管癌1例，頸段5例，胸上段14例，胸中段31例，胸下段9例。

1.2 入組條件 包括：①年齡:18～76歲，包括18歲和76歲,性別不限。②病理證實為食管癌的初診患者。③頸段或胸上段食管癌或腫瘤明顯外侵、含并發(fā)嚴重內(nèi)科疾病等原因而無法手術的胸中、下段食管癌。 ④無遠處轉移證據(jù)(區(qū)域淋巴結轉移除外)。⑤卡氏功能狀態(tài)評分標準(KPS)≥70分；ALT和AST<正常的2倍;白細胞≥4 ×109/L,血小板≥100×109/L,⑥無其他放療禁忌證。

1.3 放療方法 所有患者采用真空墊固定,專用CT模擬機定位,勾畫靶區(qū)后在TPS下制定三維適形或調(diào)強放療計劃。采用直線加速器23 EX放療，常規(guī)分割：2 Gy/次,1次/d,5 d/周,原發(fā)病灶累積劑量60～70 Gy，中位劑量64 Gy。盡可能降低正常組織受照射劑量，保證重要器官如肺、心臟和脊髓等受照射劑量在安全范圍內(nèi)。根據(jù)患者放化療反應給予對癥處理等。

1.4 觀察指標及隨訪 治療過程中定期檢查血常規(guī),放療3600 cGy及結束時各復查食管點片1次。所有60例食管癌患者放化療后定期隨訪及復查，1～2年內(nèi)每3個月復診1次，3～5年內(nèi)每6個月1次，根據(jù)患者定期復診及電話隨訪評估患者的近期療效完全緩解(CR)+部分緩解(PR)、毒副作用、生存差異、失敗原因。

1.5 分組 60例入組患者隨機分為兩組各30例，多西他賽組(實驗組):應用多西他賽20 mg,每周1次,與放療同步,共6～7個療程;順鉑組(對照組): 應用順鉑20 mg/m2,每周1次,與放療同步,共6～7個療程。

1.6 統(tǒng)計方法 應用SPSS16.0軟件,近期療效、毒副作用、生存差異、失敗原因采用卡方檢驗; COX 回歸分析統(tǒng)計病理類型、病變部位、病變長度、性別、年齡等臨床特征中單藥鉑類化療同期放療治療食管癌的預后因素。P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 隨訪 60例患者隨訪時間13～28個月，失訪0例,隨訪率100%。

2.2 生存期及近期療效 隨訪全部食管癌患者，生存時間3～27個月，兩組患者1年總生存率65.00%(39/60), 其中順鉑組1年生存率66.67%(20/30)，多西他賽組1年生存率63.33%(19/30)。二者相比較1年生存率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。因有部分患者隨訪時間未達到2年，統(tǒng)計學比較誤差大，故未統(tǒng)計2年生存率。

近期療效：順鉑組CR+PR為27例，有效率為90%(27/30)，多西他賽組CR+PR 30例，有效率為100%(30/30)。統(tǒng)計學無明顯差異，(P>0.05)。

2.3 毒副作用 全部60例食管癌患者出現(xiàn)1～2度放射性肺炎或食管炎22例，無3～4度的放射性食管炎及肺炎發(fā)生。其中順鉑組15例(放射性食管炎9例，放射性肺炎6例)，多西他賽組7例(放射性食管炎5例，放射性肺炎2例)，兩組發(fā)生放射性食管炎或肺炎有統(tǒng)計學差異，(P<0.05)。食管氣管瘺1例已經(jīng)痊愈，目前無病存活。胃腸反應方面：順鉑組Ⅰ～Ⅱ度6例，Ⅲ度10例，Ⅳ度0例；多西他賽組Ⅰ～Ⅱ度10例，Ⅲ度4例，IV度0例，兩組患者胃腸反應無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.4 生存狀況 全部入組60例食管癌患者，目前已經(jīng)死亡34例，死亡原因包括：腫瘤復發(fā)或未控(順鉑組15例，多西他賽11例)和遠處轉移(順鉑組6例，多西他賽組2例)。

3 討論

食管癌發(fā)病率及病死率高，中國為食管癌高發(fā)區(qū)，嚴重威脅居民生命安全[1]。經(jīng)典的臨床研究如RTOG85-01[2]、 INT0123[3]等，目前證實了同期放化療較單純放療治療非手術食管癌療效好。目前在國內(nèi)外同步放化療已經(jīng)成為非手術食管癌的標準方案。鉑類方案化療聯(lián)合放射治療治療非手術食管癌成為目前的公認方案。但是順鉑的藥物學特征決定了在治療過程中常出現(xiàn)較多的胃腸反應及腎毒性等,可能影響患者的耐受性及生存時間。RTOG85-01試驗的結果顯示，同期放化療和單獨放療的5年生存率均較低,因此放療劑量和化療方案的選擇有待進一步優(yōu)化。另外,INT0123試驗對高劑量照射組(64.8 Gy)和標準照射劑量組(50.4 Gy)進行了比較，顯示提高放療劑量未見提高治療療效,統(tǒng)計未發(fā)現(xiàn)顯著差別,可能是聯(lián)合化療同期高劑量放療組毒副作用的加重抵消了放療劑量增加帶來的益處?？紤]上述疑惑，本研究開展了單藥鉑類(順鉑或奈達鉑20 mg/m2，放療期間每周1次)化療聯(lián)合同期放療治療非手術食管癌的臨床研究,結果顯示，不同鉑類單藥化療同期放療治療非手術食管癌的臨床療效和毒副作用無顯著性差異,單藥鉑類化療聯(lián)合同期放療 治療非手術食管癌的近期有效率較高,達97.87%,并且毒副作用輕,主要表現(xiàn)為1～2級,該臨床研究也得到了大量文獻的印證,目前順鉑單藥化療同期放療治療非手術食管癌在國內(nèi)外得到了廣泛的認可與應用。

國內(nèi)外基礎及臨床研究已證明紫杉類藥物起放射增敏作用,并有時間依賴性,無藥物濃度依賴。Pasini等[4]用多西他賽化療聯(lián)合放療治療食管癌,結果顯示腫瘤消退明顯，有59.6%患者病理分期明顯下降。多西他賽為植物堿類抗腫瘤藥物,作用機制與紫杉醇類似，對多種腫瘤(如食管癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌及胃癌等惡性腫瘤)有較好的療效。Kim等[5]分析了多西他賽化療聯(lián)合放療治療多種惡性腫瘤的文獻,放療同期一般多西他賽每周給予20～30 mg,連用6～7周;放療按常規(guī)放療,1.8～2.0 Gy/次,每周放療5 d,總共超過5～6周, 有效率達80%以上,且不良反應輕。

本研究以既往的二期臨床研究為基礎,實驗組采用每周多西他賽20 mg化療聯(lián)合常規(guī)分割放療治療非手術食管癌，結果顯示，多西他賽組發(fā)生放射性肺炎及食管炎較順鉑組減輕，多西他賽組胃腸反應較順鉑組有減少的趨勢，但是統(tǒng)計學未見明顯差異，可能是研究病例數(shù)偏少有關。日本Nagahama T等[6]采用多西他賽 (每周10 mg/m2)聯(lián)合同期放療(2Gy/次,5次/d,總量60 Gy)治療局部晚期食管癌和經(jīng)PF方案治療后復發(fā)的食管癌,結果顯示有效,而且毒副作用輕微,僅出現(xiàn)吞咽困難1例。譚新勁等[7]認為，低劑量每周1次多西他賽聯(lián)合放療能提高食管癌的近期療效,毒副反應患者均能耐受。

目前食管癌整體治療效果欠佳，局部復發(fā)率高，尋找減少局部復發(fā)率的治療手段成為目前研究的熱點，本臨床研究結果有待進一步長期隨訪及研究結果驗證。

1 殷蔚伯,余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學[M].第4版,北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：546-577

2 Cooper J , Guo M D, Herskovic A,etal. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial ( RTOG8501) [J]. JAMA, 1999, 281(17) : 1623-1627

3 Minsky B D, Pajak T, Ginsberg R J,etal. INT 0123 (RTOG 9405)phase III trial of combined modality therapy for esophageal cancer:high dose (64. 8Gy) vs standard dose (50.4Gy) radiation therapy[J]. Clin Oncol, 2002，20 (5) : 1167-1174

4 Pasini F, de Manzoni G, Pedrazzani C,etal. High pathological response rate in locally advanced esophageal cancer after neoadjuvant combined modality therapy: dose finding of a weekly chemotherapy schedule with protracted venous infusion of 5-fluorouracil and dose escalation of cisplatin, docetaxel and concurrent radiotherapy[J]. Ann Oncol. 2005，16(7):1133-1139

5 Kim E , Khuri F R. Docetaxel and radiation as combined-modality therapy[J]. Oncology (Williston Park). 2002，16( 6):97-105

6 Nagahama T1, Ando M, Ami K,etal. Weekly docetaxel in combination with concomitant radiotherapy for esophageal cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2005，32(11):1733-1735

7 譚新勁，劉晉湘，任麗，等. 低劑量每周1次多西他賽同步放療治療食管癌的臨床療效[J].實用癌癥雜志，2009，25(4)：388-390

Lin Lianxing，Xu Zhiyuan

(The Affiliated Shantou Hospital of Sun Yat-sen University Shantou，Shantou 515031)

Objective:To evaluate and compare both short term curative effects and side effects of cisplation and docetaxel combined with radiotherapy in the patients with non-surgical esophageal carcinoma. Methods:Form January 2013 till April 2014, sixty initial treated patients with esophageal carcinoma were given cisplation or docetaxel once weekly and conventional fractionated radiation therapy (200 cGy per fraction , twice per day ,5 days per week, to a total dose of 6 000～7 000 cGy). Results:One year overall survival rates were 66.667%(20/30) and 63.333%(19/30)for cisplation and docetaxel,respectively with no statistical difference. Side effect of docetaxel was lower than that of cisplatin. Conclusion:Short term curative effect of docetaxel with concurrent radiotherapy on esophageal carcinoma is acceptable, with which less side effect exists.Nevertheless, the outcome needs to be confirmed by a long-term follow-up.

esophageal cancer，radiotherapy，docetaxel，cisplation

2015-06-19

R979.1

A

1006-5687(2015)05-0042-03