替米沙坦聯(lián)合 -硫辛酸對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝胰島素抵抗的改善作用

喬旭霞，秦利亮

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401320）

替米沙坦聯(lián)合 -硫辛酸對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝胰島素抵抗的改善作用

喬旭霞，秦利亮

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401320）

目的 探討替米沙坦聯(lián)合 -硫辛酸改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗的效果。方法 將62例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用格列美脲治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用替米沙坦聯(lián)合 -硫辛酸干預(yù)治療，均治療8周。觀察患者治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白，以及血壓、血脂等基礎(chǔ)指標(biāo)的變化情況，檢測和計(jì)算兩組患者胰島素和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果 與治療前相比，兩組患者胰島素、HOMA-IR和血脂以及空腹血糖水平、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白濃度明顯降低（P＜0．05），且觀察組較對(duì)照組下降更明顯(P＜0．05)。兩組患者血壓有下降趨勢，觀察組雖更明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。結(jié)論 替米沙坦聯(lián)合 -硫辛酸較單用格列美脲方案，能明顯改善胰島素抵抗效應(yīng)，且對(duì)血壓等基礎(chǔ)指標(biāo)影響較小，安全性及耐受性較佳。

替米沙坦； -硫辛酸；2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；胰島素抵抗

近年來，2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的 發(fā)病率呈逐年升高趨勢，普通成人NAFLD患病率10% ～30%，10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)25%[1]。目前認(rèn)為，胰島素抵抗在T2DM合并NAFLD患者疾病進(jìn)展中具有重要意義[2]。替米沙坦在調(diào)節(jié)糖代謝、控制胰島素抵抗方面具有一定效果[3]，但用于治療T2DM合并NAFLD的報(bào)道罕見；α-硫辛酸是一種高效的抗氧化劑，具有逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗等作用；目前未見兩種藥物聯(lián)用的報(bào)道。本試驗(yàn)中采用替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸治療T2DM合并NAFLD，觀察患者胰島素抵抗指數(shù)的變化情況，旨在為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇我院2012年6月至2014年6月收治的初診T2DM合并NAFLD患者62例，其中男36例，女26例；年齡38～71歲，平均（54．6±10．7）歲。所有患者均遵循自愿原則并簽署知情同意書，同時(shí)試驗(yàn)內(nèi)容報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷依據(jù) 1998年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；NAFLD診斷依據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)關(guān)于《非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用可能引起肝功能損害的藥物，如糖皮質(zhì)激素、雌激素、胺碘酮等；伴隨全身疾病繼發(fā)的脂肪肝，如全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退等；除外其他原因所致的肝功能損害，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝膽來源腫瘤、感染及膽道疾病。隨機(jī)將62例患者分為對(duì)照組和觀察組，各31例。兩組患者一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

所有患者在血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測前提下均常規(guī)使用格列美脲片（賽諾菲＜北京＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20057673，規(guī)格為每片1 mg）控制血糖，起始劑量為1．25 mg，根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，不限療程；此外，加強(qiáng)患者健康教育，培養(yǎng)良好的飲食與運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。觀察組在此基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸和替米沙坦，其中α-硫辛酸注射液（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20050385，規(guī)格為每支12 mL∶300 mg）600 mg／d，靜脈滴注 2～3周，出院后改為口服α-硫辛酸片（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053854，規(guī)格為每片200 mg）600 mg／d序貫治療，替米沙坦片（山西創(chuàng)隆制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050837，規(guī)格為每片40 mg）40 mg／d，兩藥均口服8周。

1．3 檢測指標(biāo)

分別于治療前和治療8周結(jié)束時(shí)，抽取外周血檢測受試患者的空腹血糖、餐后2 h血糖。免疫比濁法檢測治療前后糖化血紅蛋白濃度。血漿胰島素采用放射免疫法測定，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmoL／L)×空腹胰島素(mU／L)／22．5。療程結(jié)束前后于相同時(shí)間點(diǎn)臥位測量受試患者血壓并觀察治療前后血脂變化情況。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)1例輕度食欲減退伴惡心，觀察組有1例輕度惡心，其余無嚴(yán)重不良反應(yīng)?？紤]是格列美脲所致，降低劑量使用后惡心減輕，患者耐受性改善。

表1 兩組患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)、血壓及血脂水平比較（±s，n=31）

表1 兩組患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)、血壓及血脂水平比較（±s，n=31）

注：與本組治療前相比， P＜0．05；與對(duì)照組治療后相比， P＜0．05。表2同。

組別 空腹血糖（mmol／L） 餐后2 h血糖（mmol／L） 糖化血紅蛋白（%） 血壓（收縮壓／舒張壓，mmHg） 三酰甘油（mmol／L） 總膽固醇（mmol／L）對(duì)照組觀察組治療前7．98±1．25 7．88±1．43治療后5．19±1．13 4．85±1．31治療前18．13±2．97 17．84±3．69治療后11．05±1．83 9．76±2．01治療前8．63±1．13 8．92±1．18治療后7．13±0．99 6．54±1．14治療前129±10／74±6 127±11／76±7治療后113±16／75±10 120±12／73±9治療前2．77±0．55 2．73±0．43治療后2．25±0．98 2．19±1．06治療前5．41±0．53 5．67±0．63治療后3．47±1．09 3．56±0．98

表2 兩組患者外周血胰島素變化情況（±s，n=31）

表2 兩組患者外周血胰島素變化情況（±s，n=31）

組別 胰島素抵抗指數(shù) 胰島素（mU／L）對(duì)照組觀察組治療前6．22±1．21 6．18±1．28治療后4．87±1．44 4．41±1．13治療前13．56±3．87 13．14±3．91治療后5．87±1．04 4．53±1．21

3 討論

T2DM合并NAFLD的發(fā)病原因暫不明確。目前認(rèn)為，其發(fā)生與T2DM患者胰島素抵抗有關(guān)，即由胰島素抵抗及其繼發(fā)的糖、脂代謝紊亂而導(dǎo)致全身多系統(tǒng)損害[5]。故治療優(yōu)先需要解決的是改善胰島素抵抗、控制代謝紊亂，而逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性則是次要目標(biāo)[6]。替米沙坦可有效控制血壓，減輕心肌重構(gòu)、延緩動(dòng)脈硬化及減少房顫的發(fā)生。此外，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物在改善胰島素抵抗方面也有一定的療效[7]，在改善糖代謝紊亂方面有明顯優(yōu)勢。此外，其降壓效果較緩和，患者耐受性好。目前認(rèn)為，在NAFLD發(fā)病過程中脂質(zhì)過度氧化參與疾病發(fā)生和發(fā)展的重要過程[8]。因此，有效抑制體內(nèi)富脂質(zhì)細(xì)胞的氧化反應(yīng)也是治療的重要方面。α-硫辛酸是高效的氧化-還原雙相應(yīng)激抑制劑，在清除體內(nèi)多種反應(yīng)性氧自由基的同時(shí)，還具有還原人體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力的作用[9]。α-硫辛酸可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，修復(fù)受損的胰島B細(xì)胞，緩解和修復(fù)炎癥反應(yīng)[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者血糖、餐后2 h血糖、血胰島素及胰島素抵抗指數(shù)較治療前均明顯降低，且觀察組下降更明顯，表明替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸能通過改善機(jī)體的過度氧化狀態(tài)而改善胰島素抵抗。此外，觀察組治療后血壓均值較對(duì)照組雖有下降趨勢但組間無明顯差異。同時(shí)，兩組患者也未見明顯頭暈、乏力等低血壓癥狀，這可能與ARB類藥物降壓機(jī)制有關(guān)。高血壓患者多伴有腎素-血管緊張素系統(tǒng)的高代謝狀態(tài)，而針對(duì)該系統(tǒng)的ARB和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物可降低這種持續(xù)性的高代謝狀態(tài)。對(duì)于血壓正常的人群，該類藥物對(duì)血壓影響較輕。另外，兩組患者經(jīng)治療后血脂均明顯下降，但組間無明顯差異。提示對(duì)于T2DM合并NAFLD患者，有效地控制胰島素抵抗可阻斷繼發(fā)代謝紊亂的上游路徑。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合α-硫辛酸可有效降低T2DM合并NAFLD患者對(duì)胰島素的抵抗作用。但本研究樣本量樣本還不夠大，也不是多中心臨床試驗(yàn)，藥物聯(lián)用的作用機(jī)制和長期作用仍有很多值得探討的地方，需要進(jìn)一步研究。

[1]董春萍，吳貴福，李曉燕，等．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J]．西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，34(4)：512-515．

[2]范 慧，張鵬睿，徐 援．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗及心血管病變發(fā)生的關(guān)系研究[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(2)：147-150．

[3]葛建彬，鄒 云，顧錦華．替米沙坦對(duì)2型糖尿病合并高血壓患者血清APN、TNF- 及胰島素抵抗的影響[J]．實(shí)用藥物與臨床，2012，15(12)：779-781．

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)肝病與代謝學(xué)組．中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)“非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)”[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(7)：531-534．

[5]姜春艷，李明珍，孫麗榮．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者臨床特征及相關(guān)因素分析[J]．中國慢性病預(yù)防與控制，2012，20(2)：189-191．

[6]李曉紅，王 瑤，董利平．2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的胰島素、血脂及脂聯(lián)素的變化[J]．山東醫(yī)藥，2008，48(7)：86-87．

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Effect of Telmisartan Combined with α-Lipoic Acid on Insulin Resistance in Assisted Treatment of T2DM Complicating Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

Qiao Xuxia,Qin Liliang
(Banan District People＇s Hospital,Chongqing,China 401320)

Objective To investigate the effect of telmisartan combined with α-lipoic acid on the insulin resistance in type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicating non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)．M ethods 62 patients with T2DM complicating NAFLD were randomly divided into the control group and the observation group．The control group was treated by glyburide,while on this basis the observation group was added with the intervention of telmisartan combined with α-lipoic acid．The two groups were treated for 8 weeks．The basic indexes changes of fast blood glucose(FBG),postprandial 2 h glucose(2h PG),glycated hemoglobin,blood pressure and blood lipids were detected．The insulin and the homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR)were calculated in the two groups．Result s The levels of insulin,HOMA-IR,blood lipids,FBG,2h PG and glycated hemoglobin after treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment(P＜0．05),while which in the observation was more significant(P＜0．05)．The blood pressure showed the downward trend,while which in the observation was more significant,but without statistical difference (P＞0．05)．Conclusion The therapy of telmisartan combined with α-lipoic acid can more significantly improve the insulin resistant effect than single use of glyburide,moreover has little effect on the basic indexes of blood pressure,etc．a(chǎn)nd is safe and better tolerable．

telmisartan;α-lipoic acid;type 2 diabetes mellitus;non-alcoholic fatty liver disease;insulin resistance

R969.4；R972+.4

A

1006-4931(2015)05-0006-03

喬旭霞（1975-），女，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌糖尿病的治療，（電話）023-66215269；秦利亮（1964-），男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌糖尿病的治療，本文通訊作者，（電話）023-66237145。

2014-08-29)