支氣管哮喘藥物的臨床應(yīng)用對比

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·綜述·

支氣管哮喘藥物的臨床應(yīng)用對比

彭瑾劉同華

作者單位： 400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；藥物；臨床應(yīng)用

哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，已被世界衛(wèi)生組織列為4大頑癥之一。2011年全球哮喘創(chuàng)議(GINA)估計全球有3億人受哮喘困擾[1]，我國約有3 000萬哮喘患者。隨著全球空氣污染和環(huán)境惡化的日益加劇，哮喘發(fā)病率和病死率仍在逐年上升，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，故哮喘的診斷及治療已越來越受到人們的重視[2]。臨床上常用治療哮喘的藥物有β2-受體激動藥、茶堿類藥物、M膽堿受體阻滯藥、糖皮質(zhì)激素和白三烯調(diào)節(jié)藥等。本文通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，總結(jié)和歸納各類藥物的作用特點、作用機制及臨床應(yīng)用，并對最新的研究進展做一綜述。

一、β2-腎上腺素受體激動藥

β2-腎上腺素受體激動藥是治療急性支氣管痙攣和預(yù)防運動性哮喘的最有效的藥物。其中特步他林片和沙丁胺醇片臨床應(yīng)用已趨減少，是由于新型前體藥班布特羅和平喘作用維持時間較長的控釋制劑的問世。在使用該類藥物時應(yīng)按需間歇使用，不宜長期、單一使用，也不宜過量應(yīng)用，否則可引起骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等不良反應(yīng)[3]。 茚達(dá)特羅是諾華公司研發(fā)的新型LABA，于2011年7月獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。Ⅲ期臨床研究顯示，本品能快速起效，舒張支氣管效果持久，單劑量1次/d給藥能明顯改善哮喘患者的肺功能和喘息癥狀，是治療哮喘的新選擇[4]。β2-腎上腺素受體類藥物的作用效果比較，見表1。

二、茶堿類藥物

在2006 年GINA 發(fā)表的指南中，對持續(xù)性哮喘治療的第3級建議是聯(lián)合使用ICS 和茶堿緩釋制劑，推薦的茶堿緩釋制劑劑量為(6～10)mg·kg-1·d-1或400 mg/d、每12 h口服1次[5-6]。Spears等[7]進行的一項探索性試驗發(fā)現(xiàn)，低劑量茶堿聯(lián)用ICS 能較單用ICS更明顯的改善呼氣流量峰值(peak expiratory flow, PEF)、第1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)和《哮喘控制問卷ACQ》評分，但單用茶堿僅《ACQ》評分提高，肺功能無改善。此外，多項研究提示，聯(lián)合使用ICS和低劑量茶堿能增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用、減少糖皮質(zhì)激素的用量并改善患者的肺功能。茶堿類藥物一般不作為急性哮喘發(fā)作的一線藥物，它與β2-受體激動藥聯(lián)用治療輕度哮喘的急性發(fā)作。也可以應(yīng)用在中重度急性哮喘急性發(fā)作后，使用糖皮質(zhì)激素和速效β2-受體激動劑霧化吸入治療后，病情仍然沒有得到控制的患者，這時可以使用氨茶堿靜脈注射治療。研究表明上述治療可以有效緩解患者的氣道痙攣，可有效降低低氧血癥的發(fā)生[8]。目前臨床上應(yīng)用較多的茶堿制劑是多索茶堿，其支氣管擴張作用為氨茶堿的10～15倍，作用時間長，又具有鎮(zhèn)咳作用，又無腺苷拮抗作用，因而沒有茶堿的中樞和胃腸道的不良反應(yīng)，亦無藥物的依賴性，一般口服每次400 mg，2次/d。茶堿類藥物價格便宜，療效確切，使用方便，深受廣大老年人群和農(nóng)村地區(qū)歡迎：茶堿的安全性不高，“治療窗”窄，與中毒濃度比較接近，易于出現(xiàn)毒、副反應(yīng)，因此盡可能監(jiān)測血藥濃度，及時調(diào)整劑量和滴速。由德國Altana公司開發(fā)的羅氟司特(rofl umilast) 現(xiàn)已上市，本品為選擇性PDE4抑制劑，通過抑制PDE4活性，致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷蓄積，從而發(fā)揮舒張支氣管作用[9]。它較茶堿有更強的抗炎，舒張支氣管作用，不良反應(yīng)更少。

表1　β2-腎上腺素受體激動藥應(yīng)用比較

三、抗膽堿類藥物

噻托溴銨吸入劑有抗炎，抑制氣道重塑等作用。對M1和M3受體的選擇性作用較強，因而副作用較小，其半衰期長，每天僅需給藥1次，患者的依從性較好，在臨床應(yīng)用受到更多關(guān)注。它可用于單純糖皮質(zhì)激素控制不佳的哮喘患者，聯(lián)用可減少口服或吸入激素用量[10]，見表2。這類藥物因不被系統(tǒng)吸收，不良反應(yīng)小，大多數(shù)患者都能耐受。最常見的不良反應(yīng)為口干、味覺異常、刺激性咳嗽，其他如黏液清除障礙、尿潴留和眼壓增高一般很少發(fā)生。青光眼、前列腺肥大患者和妊娠3個月內(nèi)的婦女慎用[11]。相對β2-受體激動劑，其舒張支氣管作用起效較慢、作用較弱，不宜將其作為緩解急性哮喘癥狀的首選藥物，其優(yōu)點是老年人應(yīng)用療效不減低，長期用藥不產(chǎn)生耐受性[12]。異丙托溴胺與沙丁胺醇聯(lián)用具有強大的支氣管舒張作用。有資料表明，應(yīng)用復(fù)方異丙托溴胺和與沙丁胺醇聯(lián)合對患有慢性阻塞性肺疾病的患者進行治療的臨床效果非常明顯[13]，可以使患者的肺功能指標(biāo)得到顯著的改善。

表2　抗膽堿類藥物應(yīng)用比較

四、糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。根據(jù)給藥途徑的不同，可分為全身應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素和ICS兩大類，見表3。

全身用糖皮質(zhì)激素分為口服和靜脈給藥兩類，適用于中重度哮喘發(fā)作、慢性持續(xù)哮喘大劑量ICS治療無效的患者和作為靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后的序貫治療。對于糖皮質(zhì)激素依賴型哮喘，可采用每天或隔天清晨頓服的給藥方式，以減少外源性糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制。嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時應(yīng)靜脈給予琥珀酸氫化可的松(400～1 000 mg/d)或甲潑尼龍(80～160 mg/d)。無糖皮質(zhì)激素依賴傾向的患者，可在短期3～5 d內(nèi)停藥：有糖皮質(zhì)激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少用量。長期口服糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致皮膚變薄，肌無力，青光眼，HPA軸抑制，高血壓，糖尿病等不良反應(yīng)，所以用藥應(yīng)慎重并隨訪。ICS是長期治療哮喘的首選藥物，它的局部抗炎作用比全身應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素強。長期規(guī)律的吸入糖皮質(zhì)激素較適用于FEV1<50%預(yù)計值(Ⅲ級和Ⅳ級)并且有臨床癥狀以及反復(fù)加重的COPD患者，可以減少急性加重頻率，改善生活質(zhì)量。對于嚴(yán)重持續(xù)哮喘的患者，它能減少長期口服糖皮質(zhì)激素的需要及較少有顯著的全身性副作用，但可出咽部不適、聲音嘶啞和念珠菌感染等局部不良反應(yīng)。每次吸入后漱口，可減少局部副作用。有研究表明，目前聯(lián)合LABA和ICS是全球哮喘防治創(chuàng)議推薦治療中、重度哮喘的首選方法[14]。兩者聯(lián)用可協(xié)同抗炎和平喘，全面控制哮喘。已上市的新型ICS有環(huán)索奈德，肺部沉積率高，在肺部可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，有研究認(rèn)為環(huán)索奈德較布地奈德具有更強的抗炎活性及更少的不良反應(yīng)，控制哮喘安全、有效[15]。糠酸莫米松是目前抗炎活性最強的ICS之一，它抗炎活性超過布地奈德，對輕中度哮喘每日1次用藥200～400 μg/d就可獲得較好的臨床控制，使患者應(yīng)用更為簡便，更易為患者所接受[16]。

五、白三烯調(diào)節(jié)劑類藥物

屬于這一類的藥物主要包括扎魯司特20 mg，2次/d，孟魯司特10 mg，1次/d和異丁司特10 mg，2次/d，以口服給藥為主。該類藥物可用于治療成人或兒童輕度持續(xù)性哮喘發(fā)作或作為聯(lián)合治療中的一種藥物，可減少中至重度哮喘患者每天吸入激素的劑量，并可提高吸入激素治療的臨床療效，尤適用于阿司匹林哮喘、運動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療[17]。兒童長期使用白三烯調(diào)節(jié)劑并未顯示有安全性問題，口服給藥方式與吸入方式相比，大大提高了患者的依從性和滿意度，所以孟魯司特是即安全又有效的哮喘控制藥物。另外，5-脂氧化酶抑制劑齊留通也已在英國和美國獲得批準(zhǔn)，用于成人和12歲以上兒童慢性哮喘的預(yù)防治療。新的FLAP抑制劑如GSK-2190914(AM-103)和GSK-2190915目前正在進行用于哮喘治療的Ⅱ期臨床試驗[18]。

表3　糖皮質(zhì)激素特性及應(yīng)用比較

六、其它新型平喘藥物

1. CRTH2是細(xì)胞表面的一種G蛋白偶聯(lián)受體，介導(dǎo)了嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞激活，可能參與了支氣管哮喘的氣道炎癥機制，阻斷CRTH2也成為了哮喘治療潛在的靶點。一項132例中度持續(xù)哮喘患者參與的隨機對照研究中，相比于對照組，CRTH2阻斷劑OC000459顯著改善了哮喘患者的FEV1、夜間癥狀及AQLQ評分[19-21]。

2. 由葛蘭素史克公司研發(fā)的美泊利單抗是一種全人源化單克隆抗體，特異靶向于IL-5，開發(fā)用于經(jīng)高劑量ICS或口服糖皮質(zhì)激素和LABA治療病情仍無法控制的嚴(yán)重難治性哮喘患者。美泊利單抗治療的原始數(shù)據(jù)描述了血清嗜酸性粒細(xì)胞水平降低和病情惡化率降低，在幾個國家同時進行的大型多中心DREAM研究中已得到相似數(shù)據(jù)[22]。

3. Cytos Biotechnology AG開發(fā)的CYT003-QbG10是一種Toll樣受體9激動劑。Beeh等[23]的臨床研究表明中高劑量吸入激素的患者在哮喘完全控制后激素減量過程中加用CYT003-QbG10使哮喘得以繼續(xù)控制。但此藥能否用于抗哮喘治療仍需更大樣本的臨床研究來驗證。

七、結(jié)語

現(xiàn)有的治療哮喘的藥物如果應(yīng)用合理，基本可滿足臨床治療需要，達(dá)到理想的治療效果。隨著對哮喘病因、發(fā)病機制及平喘藥理作用研究的深入，必將有更多新的藥物及制劑應(yīng)用于臨床；加之平喘藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累，哮喘的藥物治療將更有效和安全，從而造福廣大患者。其次，在哮喘治療中，臨床醫(yī)生應(yīng)全面了解患者病史、病情，合理選擇用藥，倡導(dǎo)劑量個體化和聯(lián)合用藥，加強哮喘教育和環(huán)境控制，嚴(yán)格按照哮喘分級規(guī)范治療。在患者依從性較好的情況下，許多哮喘患者可以有良好的預(yù)后并保持較高的生活質(zhì)量。

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(本文編輯：王亞南)

彭瑾，劉同華. 支氣管哮喘藥物的臨床應(yīng)用對比[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 780-782.

(收稿日期：2015-03-03)

中圖法分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

通訊作者：彭瑾，Email: 530955177@qq.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.027