肺癌靶向治療常見不良反應(yīng)及中西醫(yī)防治

李天苗,方志紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

綜 述

肺癌靶向治療常見不良反應(yīng)及中西醫(yī)防治

李天苗,方志紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

肺癌；分子靶向治療；不良反應(yīng)；中醫(yī)藥

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新資料表明，肺癌的發(fā)病率和病死率居全球各類惡性腫瘤之首，2008年全球因肺癌死亡的人數(shù)增至140萬[1]。大多數(shù)肺癌患者診斷時(shí)即為晚期，預(yù)后較差，臨床多采用放療、化療、分子靶向治療及中醫(yī)中藥等綜合方法治療。分子靶向藥物主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖過程中的關(guān)鍵受體、因子、酶、蛋白、基因，間接殺傷或抑制腫瘤，具有靶向性、個(gè)體化、療效高、不良反應(yīng)輕的優(yōu)勢(shì)，主要不良反應(yīng)有腹瀉、心臟不良反應(yīng)、肝功能損傷、間質(zhì)性肺損傷等。目前肺癌的靶向藥物主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑、抗腫瘤血管生成劑、棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4(EML-4)-間變淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制劑，其中以EGFR抑制劑受到普遍關(guān)注?，F(xiàn)就臨床上肺癌常用靶向藥物引起的常見不良反應(yīng)及其防治方法綜述如下。

1 靶向藥物分類

1.1EGFR以EGFR為靶點(diǎn)的靶向藥物主要有2類：一類為酪氨酸酶抑制劑(TKI)，主要包括厄洛替尼、吉非替尼等；一類為抗EGFR單克隆抗體，西妥昔單抗為該類藥物的研究熱點(diǎn)。兩者作用機(jī)制不同，前者主要有效對(duì)抗EGFR酪氨酸激酶，可逆性競(jìng)爭(zhēng)受體上ATP結(jié)合位點(diǎn)，誘導(dǎo)無活性同型或異二聚體的生成，從而抑制EGFR激酶的活性，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)[2]。后者主要通過識(shí)別EGFR胞外部分以阻止配體與EGFR結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞信號(hào)的傳遞[3]。目前EGFR-TKIs已被指南推薦用于EGFR突變陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。吉非替尼是首個(gè)口服TKI，2003—2005年由FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，2005年2月批準(zhǔn)吉非替尼進(jìn)入臨床。表皮生長(zhǎng)因子與EGFR結(jié)合，激活表皮生長(zhǎng)因子下游信號(hào)通路，通過引起腫瘤細(xì)胞的增殖、抗凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等抑制腫瘤細(xì)胞。厄羅替尼是另一種針對(duì)EGFR的小分子TKI，可作為化療失敗后非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療藥物。

1.2 血管生成抑制劑 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中血管生成起著十分重要的作用，抑制血管的生成可以達(dá)到控制腫瘤的目的，因此血管生成因子及受體成為人們研究的靶向通路。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族包括多個(gè)相關(guān)因子，而在腫瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子受體相結(jié)合，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終促進(jìn)新生血管的生成。用于肺癌的抑制血管生成的藥物主要有貝伐單抗和恩度。貝伐單抗是一種與VEGF結(jié)合的重組人源化單克隆抗體，能與VEGF-A結(jié)合，阻止其與VEGF受體的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐單抗主要用于非鱗癌、無咯血的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。恩度為內(nèi)源性抗血管生成因子，其作用機(jī)制主要是可以特異性地作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過抑制遷移、誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮抗血管生長(zhǎng)的作用；另外還可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)和蛋白水解酶的活性,達(dá)到多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成的作用[4]。

2 EGFR相關(guān)不良反應(yīng)

2.1皮膚不良反應(yīng) EGFR相關(guān)的不良反應(yīng)中皮膚不良反應(yīng)最常見，主要包括痤瘡樣皮疹、毛發(fā)改變、瘙癢、黏膜炎、干燥病、甲溝炎等[5-6]。其中皮疹的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與其對(duì)濾泡及濾泡間細(xì)胞表皮信號(hào)傳導(dǎo)通路的干擾有關(guān)。EGFR刺激表皮細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制其分化，保護(hù)細(xì)胞抵抗紫外線相關(guān)損傷，抑制炎癥并加速創(chuàng)面愈合，藥物抑制EGFR后可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生、分化、遷移及黏附，從而導(dǎo)致皮疹形成[7]。目前并沒有與皮疹相關(guān)的死亡病例的報(bào)道[8]。有研究表明皮疹的發(fā)生與癌癥患者生存呈正相關(guān)[9]，因此，在不改變靶向藥物治療的前提下，有效的評(píng)估和治療患者皮疹反應(yīng)具有積極的意義。對(duì)于甲溝炎，輕度(甲脫色、褶皺等改變)可不做相應(yīng)處理，出現(xiàn)甲溝炎癥狀者，可予金銀花水浸泡患處，外涂可選用百多邦、環(huán)丙沙星或夫西地酸等，1～2次/d，若無改善需口服藥物治療，可選用美滿霉素100 mg 2次/d，或頭孢呋辛250 mg 2次/d口服；嚴(yán)重者采用外科拔甲治療[10-11]。

2.2 肺部毒性 EGFR引起的肺部毒性主要是間質(zhì)性肺病，間質(zhì)性肺病是以活動(dòng)性呼吸困難、胸部X射線顯示彌散陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的一組疾病的總稱，包括急性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎。間質(zhì)性肺病最常見于口服吉非替尼的日本人群，其高危因素包括吸煙、高齡、PS評(píng)分差、有心血管疾病及放療史等[12-13]。西醫(yī)治療主要以抗炎、激素治療為主。尤建良[14]認(rèn)為靶向藥物所致間質(zhì)性肺炎證屬熱毒傷肺，宜甘涼培土養(yǎng)陰、潤(rùn)肺清熱。常用藥物有沙參、玄參、川貝母、黃芩、桑皮、金蕎麥、魚腥草、七葉一枝花、杏仁、桔梗等。出現(xiàn)咯血者，可酌加仙鶴草、白芨、花蕊石、參三七。

3 抗血管生成藥物的不良反應(yīng)

3.1貝伐單抗不良反應(yīng) 貝伐單抗最常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓栓塞、出血、胃腸道穿孔、傷口愈合綜合征、充血性心力衰竭、胃腸外瘺管形成等[15]。一項(xiàng)有關(guān)于以貝伐單抗為基礎(chǔ)的一線治療非鱗癌的晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅳ期臨床研究顯示，2 212例患者中發(fā)生血栓栓塞癥172例(80%)，高血壓125例(6%)，出血80例(4%)，蛋白尿67例(3%)，肺出血15例(1%)；因不良事件死亡的病例占3%，其中血栓栓塞和出血為最常見死因[16]。

3.2 恩度不良反應(yīng) 恩度常見的藥物不良反應(yīng)主要涉及心臟，發(fā)生率為6.38%，用藥后第2-7天可發(fā)生輕中度心肌缺血，一般不需對(duì)癥治療即可緩解，偶見腹瀉、肝功能異常及皮膚過敏等不良反應(yīng)，一般暫停用藥即可緩解。目前對(duì)于恩度的最佳劑量，最佳服用方法、療程等還需要更深入的研究[17]。

4 不良反應(yīng)的中醫(yī)辨證論治

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，藥物性皮疹屬“藥毒疹”“中藥毒”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)生主要是由于患者素體稟賦不足，血熱內(nèi)蘊(yùn)，復(fù)感藥物特殊之毒，導(dǎo)致風(fēng)、濕、熱毒等邪毒外達(dá)肌膚為患，甚可熱毒化火，燔營(yíng)灼血，內(nèi)攻臟腑，久則陰液耗傷，陽(yáng)無所附，浮越于外，病重而危殆。袁國(guó)榮[18]認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌服用易瑞沙后表現(xiàn)出的癥狀多為乏力、口干、鼻血、納差、皰疹、皮膚干燥、舌紅、脈細(xì)等氣陰兩虛，熱毒內(nèi)蘊(yùn)的證候，初步說明易瑞沙藥性從中醫(yī)角度考慮可能為熱毒之品，易耗氣傷津，加之肺癌患者本身多為氣陰兩虧之體，服用易瑞沙后，導(dǎo)致氣陰更虧，熱毒內(nèi)蘊(yùn)。因此主張采用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為主的沙參麥門冬湯加減方治療，結(jié)果治療組出現(xiàn)Ⅱ度以上皮疹者占33．3%，對(duì)照組出現(xiàn)Ⅱ度以上皮疹者占68．5%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)，治療組在減輕易瑞沙不良反應(yīng)、保護(hù)肝功能、提高生活質(zhì)量方面也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05及P<0.01)，穩(wěn)定腫瘤作用也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05) 。說明沙參麥門冬湯能減輕易瑞沙的不良反應(yīng)，并有一定的穩(wěn)定腫瘤、改善生活質(zhì)量的作用。梁翠微等[19]根據(jù)皮疹及舌苔、脈象將31例吉非替尼相關(guān)皮疹患者分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型，在四物湯的基礎(chǔ)上輔以祛風(fēng)勝濕、清熱解毒、涼血養(yǎng)陰諸藥合用。風(fēng)熱型以消風(fēng)清熱、涼血解毒為主，方用四物湯加消風(fēng)散加減；濕熱型以清熱涼血、解毒利濕為主，用四物湯加六一散、黃芩、澤瀉等加減；血熱型以清熱涼血、解毒化癍為主，方用四物湯加化斑湯加減；陰虛型以養(yǎng)陰解毒、益氣涼血為主，方用四物湯合益胃湯加減。結(jié)果總有效率達(dá)72.7%，明顯改善了患者的生存質(zhì)量。曹洋等[20]將易瑞沙所致皮膚不良反應(yīng)分為風(fēng)熱證、血熱證、腎虛證，風(fēng)熱證治宜祛風(fēng)清熱除濕，用消風(fēng)散加減；血熱證治宜清熱解毒涼血，用五味消毒飲加減；腎虛證治宜滋補(bǔ)肝腎，用六味地黃丸加減。中成藥可辨證選用六神丸、穿心蓮片、六味地黃丸，另外中藥內(nèi)服后可將藥渣再煎，外洗皮疹局部。還可以選用蘆薈外涂、鮮黃瓜切片外敷金銀花水煎外洗等簡(jiǎn)便方法緩解癥狀。臨床均取得良好療效，說明中醫(yī)藥配合靶向藥物治療肺癌可減輕皮膚不良反應(yīng)。

王雄文等[21]將23例吉非替尼皮疹患者辨證分型為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、血虛型。給予自立疏風(fēng)解毒消疹方結(jié)合辨證加減用藥治療，結(jié)果治愈率60.9%,好轉(zhuǎn)率30.4%,總有效率91.3%。王紅巖等[22]通過多中心、隨機(jī)、陽(yáng)性藥對(duì)照的研究方法，比較了外用清熱利濕中藥(自擬中藥止癢平膚液)及西藥紅霉素軟膏治療EGFR相關(guān)痤瘡/痤瘡樣皮疹及瘙癢的臨床療效，結(jié)果表明外用清熱利濕中藥能夠顯著減輕患者應(yīng)用EGFR后瘙癢的程度，降低痤瘡/痤瘡樣皮疹的發(fā)生率，且療效優(yōu)于紅霉素軟膏，保證了EGFR類藥物的正常應(yīng)用，并且具有良好的安全性。

綜上所述，在肺癌患者靶向治療過程中出現(xiàn)皮膚毒性時(shí)配合中藥辨證論治能明顯減輕癥狀，改善患者生存質(zhì)量。

5 小 結(jié)

隨著分子靶向藥物的不斷增多，其不良反應(yīng)亦越來越為人們所關(guān)注和認(rèn)識(shí)。分子靶向藥物的毒副作用是可控的、可逆的，通過對(duì)癥處理、開展中西醫(yī)結(jié)合研究、加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作等可取得良好療效。但目前仍存在以下幾方面的問題：①對(duì)肺癌靶向治療過程中間斷出現(xiàn)的各種形式多樣的不良反應(yīng)尚無針對(duì)性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；②分子靶向藥物的部分毒副反應(yīng)是療效的預(yù)測(cè)因子，但還了解得不夠深入，需要進(jìn)一步探索；③中醫(yī)中藥對(duì)于靶向藥物不良反應(yīng)的治療具有很好療效，但缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

[1] 錢桂生,余時(shí)滄. 肺癌流行病學(xué)最新資料與啟示[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(2):86-89

[2] Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Oncogene,2009,28(S1):S24-S31

[3] 王勐，王長(zhǎng)科. 非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)腫瘤臨床,2011,38(15)：927-930

[4] Ferrara N. Vascular endothelial growth factor:basic science and clinical progress[J]. Endocrine Reviews,2004,25(4):581-611

[5] Balagula Y,Garbe C,Myskowski PL,et al. Clinical presentation and management of dermatological toxicities of epidermal growth factor receptor inhibitors[J]. Int J Dermatol,2011,50(2):129-146

[6] Gutzmer R,Wollenberg A,Ugurel S,et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs:clinical features and management[J]. Deutschesrzteblatt International,2012,109(8):133

[7] LynchTJ,KimES,EabyB,etal.Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitor-associatedcutaneoustoxicities:anevolvingparadigminclinicalmanagement[J].TheOncologist,2007,12(5):610-621

[8] Jatoi A,Nguyen PL. Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors? A systematic review to help counsel patients about holding therapy[J]. Oncologist,2008,13(11):1201-1204

[9] Giovannini M,Gregorc V,Belli C,et al. Clinical significance of skin toxicity due to EGFR-targeted therapies[J]. J Oncol，2009，2009：849051

[10] Reguiai Z,Bachet JB,Bachmeyer C,et al. Management of cutaneous adverse events induced by anti-EGFR (epidermal growth factor receptor):a French interdisciplinary therapeutic algorithm[J]. Suppor Care Cancer,2012,20(7):1395-1404

[11] Kiyohara Y,Yamazaki N,Kishi A. Erlotinib-related skin toxicities:Treatment strategies in patients with metastatic non-small cell lung cancer[J]. J Am Acad Dermatol,2013,69(3):463-472

[12] Jackman DM,Yeap BY,Lindeman NI,et al. Phase II clinical trial of chemotherapy-naive patients≥ 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2007,25(7):760-766

[13] Nanda A,Dias-Santagata DC,Stubbs H,et al. Unusual tumor response and toxicity from radiation and concurrent erlotinib for non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2008,9(5):285-287

[14] 尤建良. 晚期肺癌治療經(jīng)驗(yàn)[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2007,18(1):205-207

[15] 程剛,張力. 貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)不良反應(yīng)及處理原則[J]. 中國(guó)肺癌雜志,2010,13(6):563-567

[16] Crinò L,Dansin E,Garrido P,et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL,MO19390):a phase 4 study[J]. Lancet Oncol,2010,11(8):733-740

[17] 王慧敏,韓寶惠. 抗腫瘤血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物,2011,32(2):69-74

[18] 袁國(guó)榮. 沙參麥門冬湯減輕易瑞沙不良反應(yīng)的臨床研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2011,29(4):930-932

[19] 梁翠微,楊兵,杜均祥,等. 吉非替尼相關(guān)皮疹的中醫(yī)辨證論治[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(16):28-29

[20] 曹洋,譚開基,陳志堅(jiān),等. 中醫(yī)藥配合易瑞沙治療肺癌2例[J]. 新中醫(yī),2008,40(3):104

[21] 王雄文,陳日輝. 23例吉非替尼相關(guān)皮疹中醫(yī)辨證治療分析[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2008,12(2):9-10

[22] 王紅巖,鄒超,崔慧娟,等. 外用清熱利濕中藥治療表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑相關(guān)皮疹120例臨床研究[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào):中醫(yī)臨床版,2013,20(4):14-17

方志紅，E-mail:ffwf2001@126.com

上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(09ZR1429800)；國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點(diǎn)?？苹痦?xiàng)目(ZJ0901ZL020)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.12.043

R734.2

A

1008-8849(2015)12-1361-03

2014-07-05