IGF-1R
——晚期結直腸腫瘤治療的潛在靶點

高中香，奉典旭，羅國東，王 杰，陳 騰

(上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

綜 述

IGF-1R
——晚期結直腸腫瘤治療的潛在靶點

高中香，奉典旭，羅國東，王 杰，陳 騰

(上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

晚期結直腸腫瘤；IGF-IR;靶點

近20年來，由于診斷技術的進步、知識的普及與推廣，結直腸腫瘤的早期診斷率有了很大提高。然而，仍然有5%～20%的患者就診時就已經出現腫瘤鄰近臟器或組織的浸潤或粘連，表現為局部晚期；30%的患者已經存在同時性肝轉移癌[1]，很多已喪失手術時機，此時主要治療手段是新輔助放化療及靶向治療。但大量的臨床研究結果證實：晚期結直腸癌患者一線和二線化療藥物有效率低，且化療的不良反應明顯[2]。目前臨床上治療晚期結直腸腫瘤效果比較明顯的兩大靶點藥物主要是以表皮生長因子受體-1(EGFR)、血管生長因子(VEGF)等為靶點的靶向治療藥物，它們?yōu)閺V大晚期結直腸癌患者帶來了福音，開創(chuàng)了晚期結直腸癌治療的新紀元[3]。胰島素樣生長因子(IGFs) 是促腫瘤生長因子，其活性主要通過其受體IGF-1R介導，且IGF-1R在許多惡性腫瘤中表達上調。IGF-1R通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡等實現促瘤作用，同時與誘導和保持腫瘤細胞的表型及其浸潤、轉移密切相關[4]。因此針對IGF-1R的潛在靶向治療也成為近幾年腫瘤研究中的熱點，本文就針對IGF-1R靶向治療藥物在結直腸腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 IGF-1R與腫瘤的關系

IGF-1R是胰島素樣生長因子系統(tǒng)中的酪氨酸激酶的Ⅰ型受體，兩個α亞基和兩個β亞基的胞外部分組成IGF-1R胞外區(qū)，兩個β亞基的跨膜部分和胞內部分分別組成IGF-1R的跨膜區(qū)及胞內區(qū)[5]。當胞外區(qū)與IGFs結合后，具有酪氨酸激酶活性的胞內區(qū)酪氨酸自身磷酸化，隨后激活胞質內的磷脂酰肌醇-3’-激酶、磷酸化胰島素相關底物-1(IRS-1)和Src·同源域/膠原蛋白酪氨酸等，進一步通過信號轉導介導細胞的正常增殖分化和機體的正常生長發(fā)育。當IGF-1R介導的信號轉導使細胞生長失控時，機體可能形成腫瘤。

2 IGF-1R與信號通路

IGF-1、IGF-2與其受體IGF-1R結合后，主要啟動兩條信號轉導通路：RAS—RAF—MAPK途徑和P13K-PKB/AKT/mTOR途徑，激活其下游底物引發(fā)一系列生物學效應,如誘導細胞變化所需的能動性和入侵，提高細胞生存、增殖和血管生成[6]。此外，IGF-1R的信號轉導通路還與其他生長因子受體如EGFR、表皮生長因子受體-2(Her-2)、雌激素受體(ER)以及VEGF存在交叉作用，它們共享下游信號通路[7]，相互影響。有證據表明，IGF-1R可以獨立地激活對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐受的下游EGFR通路[8]。在乳腺癌細胞中，雌激素誘導的增殖已被證明是上調了MAP激酶級聯(lián)，是受IGF-1R介導的自分泌刺激因子調解，并與對他莫昔芬的耐受相關[9]。IGF-1通路的上調引起乳腺癌細胞株對他莫昔芬和氟維司群的耐受，同時也上調了MAPK和PI3K信號通路[10]。還有研究顯示，IGF-1R能上調VEGF影響血管生成，IGF-1R抑制劑在體內能有效減少胰腺腫瘤的體積、質量、血管密度和腫瘤細胞增殖，IGF-1R的自分泌活性顯著影響胰腺中VEGF的表達和血管生成[11]。此外，IGF-1R的信號轉導還可引起細胞的惡性化以及細胞黏附性的改變[12]。因此，IGF-lR被認為是治療腫瘤的有效靶點。

3 IGF-1R表達的增加

Huang等[13]研究發(fā)現IGF-1R在結直腸腫瘤中高表達，其表達水平和腫瘤大小、浸潤深度、無瘤生存率有關。與Shiratsuchi等[14]的研究結果一致。說明 IGF-1R參與了結直腸腫瘤的進展并促進了結直腸腫瘤的轉移。其機制可能是IGF-1R的過表達使IGF-2/IGF-1R信號系統(tǒng)失調，下游信號轉導通路過度激活，刺激腫瘤細胞的生長，抑制凋亡，促進轉移。這與Hakam等[15]的研究結果在有轉移趨勢的結、直腸癌細胞中 IGF-1R 表達更高相一致。大腸息肉中IGF-1R的表達與大腸癌變也有一定的相關性性。單宏波等[16]對結腸鏡檢出的47例大腸息肉，用免疫組織化學法檢測其IGF-1R的表達，IGF-1R陽性表達為44例，推測大腸息肉組織中IGF-1R過表達可能影響息肉腺窩生長，增加息肉的癌變風險。

4 IGF-1R靶向治療藥物

主要有針對IGF-1R的單克隆抗體(mAb)和IGF-1R(TKI)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

4.1IGF-1R單克隆抗體 針對IGF-1R的抗體具有高選擇性，可以通過干擾配體與受體的結合而阻斷受體的信號轉導過程。抗IGF-1R的單克隆抗體與IGF-1R結合后，封閉IGF-1R，進而阻斷后者的信號轉導通路，從而抑制腫瘤的生長及侵襲。MK-0646是一種全人源化單克隆抗體，通過劑量依賴的方式抑制IGF-1R從而抑制下游PI3K/AKT和MAPK信號通路，進而導致受體的內化和降解[17]。相關文獻報道，在多種異種移植腫瘤研究中，用免疫組化的方法檢測IGF-1R表達患者，MK-0646 Ⅰ期臨床試驗研究已確定其安全性[18]。與其他IGF-1R單克隆抗體相比沒有劑量依賴毒性(DLT)，在其他的Ⅰ期研究中患者劑量為5 mg/kg觀察到3級血小板減少癥[19]，以及消化道出血、肺炎和轉氨酶病變。SCH-717454是另一種在異種腫瘤移植中證明有效的全人源化單克隆抗體[20]。幾個Ⅱ期臨床試驗已經完成募集工作，但尚未發(fā)表研究結果，其中包括評價SCH-717454治療復發(fā)或難治性大腸癌的療效。IMC-A12是以IgG1為靶點特別針對IGF-1R的完全人源化單克隆抗體。體內體外研究已經驗證了其對乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、前列腺癌的療效[21]。但Reidy等[22]得出IMC-A12單獨或與西妥昔單抗聯(lián)合時，并不足以驗證其對EGFR抑制劑耐受的結直腸腫瘤患者的效果。臨床Ⅱ期試驗研究，Figitumumab對于難治性、轉移性結直腸腫瘤的患者沒有任何臨床療效[23]。

4.2小分子酪氨酸激酶抑制劑 小分子抑制劑主要通過競爭性的結合酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點，從而實現受體的去磷酸化作用。盡管其高效，但特異性較差，常同時合并抑制其他胰島素受體。不過，這種低特異性可能會為高表達某幾種特定受體的腫瘤產生效果(盡管它們在惡性腫瘤中的作用還沒有確定)。不過目前還有幾種TKIs(酪氨酸磷酸化抑制劑,picropodophyllins,INSM-18,and BMS-754807)并非通過競爭性結合ATP位點來結合胰島素受體，這可能是藥物不良反應和耐藥性較少的一個原因。OSI-906是一種小分子量TKI，通過依附ATP結合口袋的酪氨酸激酶受體，從而導致IR和IGF-1R的雙重抑制[24]。在體外研究中發(fā)現對結直腸癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌細胞系有抗腫瘤活動[25];隨后的體內研究驗證了其在裸鼠原位結腸癌的抗腫瘤特性[26]。后期的2個Ⅰ期臨床試驗也支持OSI-906的安全性。BMS-754807是一個同時抑制IGF-1R/IR的TKI，目前已發(fā)現其可抑制動物體內生長的乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌以及多發(fā)性骨髓瘤、白血病、肉瘤[27]。不過目前關于BMS-754807聯(lián)合其他藥物在結直腸腫瘤中的研究國內尚未見報道，國外也較少。PQIP是一種高選擇性的IGF-1R TKI，對結直腸癌細胞系是有效的[28]。其他有希望的IGF-1R酪氨酸激酶抑制劑目前在臨床前開發(fā)階段，還尚未在人體試驗進行調查。

4.3基因治療 Kamal等[29]構建靶向IGF-IR的質粒PkD-shRNA-IGF-1R-V表達載體并轉染人大腸癌細胞株SW480，使IGF-IR基因表達沉默，通過RT-PCR和Western blot方法檢測大腸癌細胞株SW480中IGF-1R mRNA和蛋白表達水平，結果顯示，靶向IGF-1R的siRNA表達載體轉染細胞48 h后，在IGF-1RmRNA和蛋白水平，實驗組與對照組相比，表達抑制率達到了90%，且轉染后的細胞24、48和72 h的生長抑制率分別為32.06%，47.61%和35.36%。所以IGF-1R沉默表達可以顯著促進大腸癌細胞SW480的細胞凋亡。

5 IGF-1R靶向藥物聯(lián)合其他藥物治療結直腸腫瘤

已知IGF信號轉導通路與多種誘導結直腸腫瘤細胞發(fā)生的信號轉導通路存在交叉，這使聯(lián)合治療成為可能。白藜蘆醇是在紅葡萄皮中發(fā)現的一種植物抗毒素化合物，已發(fā)現通過抑制IGF-1R和p53基因的激活來抗結腸癌細胞株[30]，在卵巢癌也有相關報道[31]。目前采用白藜蘆醇合成了新的化合物SRT-501，鑒于其對結腸癌動物體內的抗瘤活性，目前正用SRT-501對結直腸癌肝轉移患者進行臨床前Ⅰ/Ⅱ期試驗階段的安全性和有效性進行評估。OSI-906聯(lián)合伊立替康對結直腸癌KRAS突變陽性的患者進行的Ⅰ期臨床試驗，以及兩個額外的Ⅰ期臨床試驗，即OSI-906結合厄洛替尼治療晚期實體瘤患者和結合依維莫司治療晚期難治性大腸癌患者，旨在找到潛在的交叉受體途徑。初步結果顯示，OSI-906結合厄洛替尼效果比較顯著，21%的患者病情穩(wěn)定，有兩部分的反應已有報道[32]。但OSI-906結合依維莫司沒有明顯臨床療效，研究人員得出結論，對難治性大腸癌組作用不明顯，而且隨依維莫司劑量的增加，其毒性反應加重，推測這可能是臨床結果不明顯的部分原因[33]。MK-0646聯(lián)合西妥昔單抗和伊立替康對345例對奧沙利鉑和伊立替康耐受的帶有野生型KRAS變異的轉移性結直腸腫瘤患者進行臨床Ⅱ/Ⅲ期的研究，結果發(fā)現聯(lián)合MK-0646的用藥療法不僅沒有使患者受益，反而使受試者總體生存期縮短[34]，因而對于聯(lián)合治療的療效還有待于進一步的研究和探索。

6 展 望

現有研究表明人類大多數腫瘤中IGF-1R表達增加，可促進腫瘤細胞的形成與增殖，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤和轉移有密切的聯(lián)系。通過調節(jié)腫瘤細胞表面的IGF-1R的表達，使腫瘤細胞的增殖受到抑制，促進腫瘤細胞凋亡。目前針對IGF-1R的靶向藥物來治療結直腸腫瘤的研究還在不斷探索中，盡管其確切機制還尚未確定，臨床Ⅰ期研究效果也不是很明顯，但是前期體外和體內期研究已經取得一定的成果，可能還需要更多臨床Ⅱ/Ⅲ期的研究來驗證其療效和作用機制。同時鑒于前期臨床試驗效果的差異性，推測下一步研究或許可以通過篩選出針對IGF-1R敏感結直腸腫瘤細胞亞型，從而探索并闡明其作用機制。這樣為腫瘤治療尤其是結直腸腫瘤的靶向治療又提供了新的治療前景。

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2014-05-10