難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療研究進(jìn)展

沈文靜綜述，曾可斌審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶40016）

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療研究進(jìn)展

沈文靜綜述，曾可斌審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶40016）

難治病； 癲癇持續(xù)狀態(tài)/藥物療法； 癲癇持續(xù)狀態(tài)/外科學(xué)； 電休克； 經(jīng)顱磁刺激； 綜述

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）定義為持續(xù)發(fā)作30 min以上不能自行停止或連續(xù)出現(xiàn)2次以上癲癇發(fā)作而發(fā)作間期無(wú)意識(shí)完全恢復(fù)，是最嚴(yán)重的癲癇發(fā)作形式，是神經(jīng)科常見(jiàn)急重癥。持續(xù)的癇性發(fā)作不僅可引起細(xì)胞代謝紊亂、供能障礙導(dǎo)致腦神經(jīng)元死亡，還可由于繼發(fā)感染，內(nèi)環(huán)境平衡紊亂，呼吸、循環(huán)衰竭等導(dǎo)致患者死亡，幸存者也可能遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙或出現(xiàn)耐藥性癲癇[1]。

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）指一線(xiàn)和二線(xiàn)抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用、且在所用藥物中至少有一種經(jīng)靜脈給藥的情況下不能控制的SE[2]，其確切的定義還不清楚，因?yàn)椴煌芯慷xRSE時(shí)使用了不同的持續(xù)時(shí)間，且缺乏用藥種類(lèi)及數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)。本文對(duì)RSE相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)綜述如下。

1 RSE概況

1.1 發(fā)病率、病因及預(yù)后 大量回顧性研究顯示，RSE約占SE的31.0～43.0%，但Novy等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，在應(yīng)用一線(xiàn)及抗痙攣藥物后約23.0%SE患者發(fā)展為RSE。這可能因研究對(duì)象不同有較大的差異。病因作為影響預(yù)后的主要獨(dú)立因素之一[4]可分為急性和慢性，前者通常是由停用抗癲癇藥物所致，預(yù)后相對(duì)較好；而后者，如腦炎、大卒中和快速進(jìn)展的原發(fā)性腦部腫瘤等預(yù)后差。RSE的預(yù)后還與患者臨床表現(xiàn)、年齡等有關(guān)，其短期死亡率為16.0%～39.0%，總死亡率是非難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的3倍多，嚴(yán)重神經(jīng)功能損害占39.1%，輕度神經(jīng)功能損害占13.0%[2]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 伴隨持續(xù)性癲癇發(fā)作，抑制性γ-氨基丁酸受體減少；同時(shí)，興奮性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受體增加，也可能導(dǎo)致SE。癲癇發(fā)作持續(xù)幾小時(shí)后神經(jīng)肽的改變和其他基因表達(dá)的改變也可能有助于SE的發(fā)生。

1.3 RSE早期治療依據(jù) 有研究發(fā)現(xiàn)，隨SE發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，療效越差。第1種抗癲癇藥物對(duì)RSE的有效率為55.0%，而對(duì)第2或第3種藥物的有效率不到10.0%。在反復(fù)電刺激邊緣系統(tǒng)誘發(fā)SE的大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，苯二氮類(lèi)及苯妥英鈉對(duì)癲癇發(fā)作初期有效，隨著時(shí)間推移，SE對(duì)這些藥物有抵抗性，但對(duì)NMDA受體拮抗劑有效。這種對(duì)不同藥物敏感性的轉(zhuǎn)化表明，在SE進(jìn)展過(guò)程中失去了自我控制。在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸受體內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，表明成功的抗癲癇藥的藥理干預(yù)窗口期很短，如苯二氮類(lèi)。

2 RSE治療

SE治療的第一步應(yīng)該與診斷程序同時(shí)啟動(dòng)。在改善心、肺功能以后首先應(yīng)控制癲癇癥狀，緊接著才是靜脈內(nèi)的3種貫序給藥。苯二氮類(lèi)用于癲癇癥狀的快速控制，經(jīng)典抗癲癇藥用于頑固癥狀的治療和靜脈維持，全身麻醉藥物用于RSE的治療（以上用藥方案為治療指南）。

考慮全身驚厥性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)發(fā)作帶來(lái)的全身或系統(tǒng)性損傷，目前仍然主張更加積極的治療方式；相反，沒(méi)有明顯意識(shí)受損或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療應(yīng)該更加保守，對(duì)局灶性復(fù)雜癲癇的治療誘導(dǎo)的昏迷時(shí)機(jī)仍然存在爭(zhēng)論。

2.1 藥物治療

2.1.1 咪唑安定（咪達(dá)唑侖，midazolam） 咪唑安定是短效苯二氮類(lèi)藥物，能迅速穿透血腦屏障，起效時(shí)間為0.3～1.1 h。通過(guò)對(duì)γ-氨基丁酸A型受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)，抑制神經(jīng)元興奮性。對(duì)兒童RSE的治療研究表明，咪唑安定與地西泮有效率相似[5]，但咪唑安定有更高的復(fù)發(fā)率（咪唑安定和地西泮分別為57.0%、16.0%）及更高的病死率（咪唑安定和地西泮分別為38.0%、10.5%）。一項(xiàng)多中心、回顧性研究提示，咪唑安定一次負(fù)荷量注射及持續(xù)輸注有效且不良反應(yīng)少，但可能突然再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。高劑量咪唑安定[0.4 mg/（kg·h）]與傳統(tǒng)劑量[0.2 mg/（kg·h）]比較，可縮短癲癇發(fā)作時(shí)間，降低病死率，撤藥后再發(fā)癲癇者也減少[6-7]。

2.1.2 丙泊酚（propofol） 丙泊酚是一種靜脈內(nèi)羥基-苯酚麻醉劑，起效迅速，容易靜脈滴注，作用于γ-氨基丁酸受體。其主要在肝臟代謝，半衰期很短，藥物中斷后可迅速蘇醒且不會(huì)因延長(zhǎng)使用時(shí)間而增加體內(nèi)藥物積聚。長(zhǎng)期應(yīng)用丙泊酚可能出現(xiàn)丙泊酚輸注綜合征（propo-fol infusion syndrome，PRIS）。在一項(xiàng)31例使用丙泊酚的RSE患者[7]的回顧性研究中，出現(xiàn)無(wú)法解釋的呼吸、心搏驟停3例，出現(xiàn)沒(méi)有生命威脅的PRIS 11例，該綜合征發(fā)生率為7.0%（致命性）和38.0%（非致命性）。然而另一項(xiàng)回顧性和前瞻性研究顯示，發(fā)生率為0.0%～7.0%，這種結(jié)果可能是由于選擇性偏倚導(dǎo)致[8]。用藥過(guò)程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)血清乳酸水平；同時(shí)，使用苯二氮類(lèi)藥物以降低丙泊酚用量[9]，聯(lián)合用藥可降低PRIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3 丙戊酸（valproic acid） 丙戊酸是廣譜抗驚厥藥物，主要通過(guò)調(diào)節(jié)鈉、鈣通道及抑制γ-氨基丁酸的傳遞起作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，丙戊酸對(duì)78.0%～100.0%兒童RSE有很好療效[8]，用25 mg/kg丙戊酸的負(fù)荷劑量治療RSE患兒18例，30 min后100.0%的癲癇發(fā)作終止，并且沒(méi)有不良反應(yīng)。不具備氣管插管條件時(shí)丙戊酸顯得非常有用，因?yàn)榕c其他藥物比較，丙戊酸引起呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更低，特別是在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家更適用[10]。丙戊酸靜脈滴注治療RSE時(shí)會(huì)引起低血壓、腦病及血氨水平升高，若藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)腦病必須考慮這一不良反應(yīng)。治療初始劑量為20～30 mg/kg，如果有效，繼續(xù)維持；如果仍發(fā)作，繼續(xù)靜脈注射5 mg/（kg·h）可能有效。

2.1.4 戊巴比妥（pentobarbital） 戊巴比妥在治療RSE方面歷史悠久，是一種靜脈內(nèi)麻醉的巴比妥鹽，通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體偶聯(lián)反應(yīng)抑制神經(jīng)元興奮性。戊巴比妥是硫噴妥鈉的第1個(gè)代謝產(chǎn)物。但由于脂質(zhì)溶解度，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)可造成蓄積。戊巴比妥與呼吸抑制、心力衰竭、低血壓和低心輸出量等有關(guān)。

在治療RSE方面，靜脈給予咪唑安定、丙泊酚及戊巴比妥均無(wú)明顯差別。但一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，巴比妥類(lèi)需要更長(zhǎng)久的機(jī)械輔助通氣時(shí)間[8]，且需長(zhǎng)期血壓維持。應(yīng)用戊巴比妥治療兒童RSE，其中33.0%完全控制，且沒(méi)有復(fù)發(fā)，66.7%有復(fù)發(fā)，但大多數(shù)達(dá)到完全控制，66.0%并發(fā)感染，10.0%出現(xiàn)代謝性酸中毒，10.0%發(fā)生胰腺炎，33.0%死亡或并發(fā)腦病而預(yù)后差[10]。

2.1.5 大劑量苯巴比妥（high-dose phenobarbital） 苯巴比妥是治療SE的一線(xiàn)藥物之一，也是治療兒童部分發(fā)作RSE的替代或添加方法之一[11]。苯巴比妥是一種巴比妥鹽，通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體藕聯(lián)反應(yīng)抑制神經(jīng)元興奮性，其半衰期比戊巴比妥更長(zhǎng)。有研究采用經(jīng)肛門(mén)給藥或口服治療部分發(fā)作RSE，首次使用大劑量苯巴比妥20～30 mg/（kg·d），然后逐漸減量口服維持5～10 mg/（kg·d），13例患者中發(fā)作減少6例（46.2%），無(wú)發(fā)作2例，13例患者均無(wú)呼吸抑制和低血壓[11]。

2.1.6 氯胺酮（ketamine） 氯胺酮治療RSE的報(bào)道較少。其是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，動(dòng)物模型研究證實(shí)，氯胺酮在SE 1 h后有效，提示受體改變發(fā)生以前氯胺酮無(wú)效，其可能在RSE的后期有效[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)咪唑安定、丙泊酚等藥物相繼治療失敗的RSE患者靜脈給予氯胺酮治療后好轉(zhuǎn)[13]，且其中1例通過(guò)口服氯胺酮維持治療控制了復(fù)發(fā)。

2.1.7 其他抗癲癇藥 拉科酰胺（lacosamide）是一種NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，是具有雙重機(jī)制的抗驚厥藥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在地西泮、依托咪酯、咪唑安定、勞拉西泮、左乙拉西坦（levetiracetam）治療RSE失敗后經(jīng)胃皮瘺口給予300 mg拉科酰胺有效[14]。左乙拉西坦對(duì)癲癇的抑制和興奮神經(jīng)系統(tǒng)均有效，詳細(xì)作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步闡明。部分復(fù)雜性發(fā)作患者，在應(yīng)用苯二氮類(lèi)藥物失敗后可應(yīng)用左乙拉西坦，但其成為輔助用藥需要更多的臨床研究支持。多項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究表明，靜脈給予左乙拉西坦對(duì)44.0%～88.0%RSE有效[15]。普瑞巴林（pregabalin）是一種神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。在一項(xiàng)對(duì)23例由腦腫瘤發(fā)展而來(lái)的RSE的研究中，靜脈給予第3種抗癲癇藥物——普瑞巴林，即聯(lián)合應(yīng)用苯妥英鈉、左乙拉西坦后，70.0%患者癲癇得到控制[15]。

2.1.8 吸入性麻醉劑（inhalation anesthetics） 對(duì)靜脈麻醉藥無(wú)效的SE患者應(yīng)用吸入性麻醉劑，如異氟醚和地氟醚以1.2%～5.0%在幾分鐘內(nèi)得到腦電圖上的爆發(fā)抑制。一些研究發(fā)現(xiàn)，RSE使用異氟醚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這些患者在使用異氟醚治療一段時(shí)間后隨訪(fǎng)磁共振成像在丘腦和小腦區(qū)域可見(jiàn)T2相高信號(hào)影。吸入性麻醉劑主要的局限在于應(yīng)用后有高復(fù)發(fā)率，且患者常需入住重癥監(jiān)護(hù)病房。

2.1.9 類(lèi)固醇/免疫療法（immunization therapy） 在排除感染性因素后可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素和血漿交換[16]，這些治療可能對(duì)Rasmussen腦炎、脈管炎、抗NMDA受體腦炎引起的RSE有較好的療效。一項(xiàng)近期研究回顧性分析了類(lèi)固醇及免疫療法在RSE患者中的應(yīng)用，作者認(rèn)為，這一治療方案逐漸被更多應(yīng)用是因?yàn)閷?duì)RSE的病因，包括NMDA及越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫因素在癲癇中作用的認(rèn)識(shí)。

2.2 非藥物療法 非藥物治療可強(qiáng)化藥物治療，是治療極度難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的最后一種方法，常見(jiàn)方法有生酮飲食（ketogenic diet）、亞低溫療法（hypothermia therapy）、電休克、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、手術(shù)治療、迷走神經(jīng)刺激等。

2.2.1 生酮飲食 生酮飲食通過(guò)丙酮代謝進(jìn)而影響K+通道。其大多數(shù)并發(fā)癥均溫和且可逆。一項(xiàng)近期生酮飲食對(duì)RSE的作用的回顧性分析（大多數(shù)患者為小兒）證明，其對(duì)治療RSE有一定希望[17]。

2.2.2 亞低溫療法 SE的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，低溫降低了發(fā)作強(qiáng)度和癲癇放電，減緩腦部水腫和細(xì)胞凋亡；但在臨床研究中受到限制。有研究發(fā)現(xiàn)，咪唑安定、氯胺酮、硫噴妥鈉應(yīng)用一至數(shù)天后引起的輕度低溫（31～36℃）可控制RSE[18]，但復(fù)溫后會(huì)復(fù)發(fā)。盡管心臟停搏后應(yīng)用低溫治療患者易出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，但發(fā)生電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙、感染和心律失常等不良反應(yīng)則罕見(jiàn)。

2.2.3 電休克及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 高度難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)可給予電休克治療。在持續(xù)數(shù)天的每天1～4次電休克暴露中，一些RSE患者得到了永久控制[19]。在簡(jiǎn)單部分性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中，低頻經(jīng)顱磁刺激在開(kāi)始刺激后有效性降低，但短期內(nèi)是成功的，需重復(fù)應(yīng)用。電休克及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的作用機(jī)制暫不清楚。

2.2.4 手術(shù)及迷走神經(jīng)刺激治療 眾所周知，手術(shù)能改善部分頑固性癲癇患者的癲癇發(fā)作，但其手術(shù)方式因?yàn)椴∫虿煌槐M相同，常見(jiàn)可手術(shù)的情況包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、腦海綿狀血管畸形、Rasmussen腦炎等。手術(shù)方式包括局灶切除術(shù)、腦葉切除術(shù)、多軟膜下切斷術(shù)、大腦半球和胼胝體節(jié)切除術(shù)。刺激迷走神經(jīng)[20]也已用于RSE的治療。近期也有關(guān)于刺激雙側(cè)大腦深部丘腦核心著絲粒治療RSE的報(bào)道[21]。有研究表明，使用古典音樂(lè)治療可改變一些RSE患者腦電波及臨床參數(shù)，尤其在最初幾個(gè)小時(shí)很明顯[22]。但其機(jī)制不清楚。

3 小結(jié)及展望

無(wú)論何種類(lèi)型RSE，早期有效的治療以降低患病率和病死率已成為一種強(qiáng)烈的共識(shí)，延遲治療可導(dǎo)致RSE對(duì)藥物治療反應(yīng)性降低。一般選藥原則：（1）起效快，且易透過(guò)血腦屏障的藥物，以迅速控制發(fā)作；（2）盡量選擇對(duì)呼吸、循環(huán)影響小的藥物，特別是不需要?dú)夤懿骞苤С值乃幬?；?）根據(jù)不同時(shí)機(jī)選擇不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。

由于RSE臨床研究十分困難及經(jīng)費(fèi)問(wèn)題，除一線(xiàn)選擇的苯二氮類(lèi)藥物外，目前治療RSE的方法證據(jù)不足。因此，大樣本、多中心聯(lián)合的前瞻性研究對(duì)認(rèn)識(shí)RSE、積極有效地治療、改善患者預(yù)后具有積極意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.023

：A

：1009-5519（2015）11-1664-03

2015-01-09）

沈文靜（1989-），女，浙江湖州人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)電生理的研究；E-mail：shenwenjingcxzc@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin@aliyun.com）。