糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療進(jìn)展*

裴錦云 綜述，晏丕軍 審校

(1.天津市三潭醫(yī)院眼科 300192;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州 646000)

·綜述·

糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療進(jìn)展*

裴錦云1綜述，晏丕軍2審校

(1.天津市三潭醫(yī)院眼科 300192;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州 646000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變；臨床治療；進(jìn)展

有數(shù)據(jù)顯示我國20歲以上成人糖尿病和糖尿病前期的患病率已分別達(dá)9.7%和15.5%，保守估計，糖尿病患者達(dá)到9 240萬，而其中20%～40%患者并發(fā)視網(wǎng)膜病變，8%的患者視力喪失[1-2]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種最常見的糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為眼底血管微循環(huán)改變，眼底周圍細(xì)胞受到損傷，也是導(dǎo)致成人失明的最主要原因[3-4]。而在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，許多患者在發(fā)現(xiàn)DR時，已經(jīng)錯失了預(yù)防性治療的最佳時機，因此及時準(zhǔn)確地給予治療，對于挽救患者視力，提高生活質(zhì)量具有極其重要的意義[5]?，F(xiàn)就DR的病理生理特征及其臨床治療進(jìn)展綜述如下。

1 病理生理學(xué)特征

DR是一個微循環(huán)不斷病變的連續(xù)過程，存在典型的視網(wǎng)膜微血管損害，包括微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑(軟性滲出)、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、靜脈串珠樣改變、新生血管及纖維組織增生[6-7]。

而長期慢性的高糖血癥是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)，DR也同樣如此?！短悄虿⊙鄣追乐沃改稀分刑岢銎浒l(fā)病機制是在高血糖癥的基礎(chǔ)上引發(fā)山梨醇醛糖還原酶途徑的改變、非酶性糖基化作用、視網(wǎng)膜生長因子產(chǎn)生、蛋白激酶c激活血管舒張性前列腺素產(chǎn)物、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流改變以及毛細(xì)血管通透性增加而綜合作用的結(jié)果[8-9]。

由上引發(fā)的視網(wǎng)膜血流量改變是視網(wǎng)膜病變的主要原因。激光多普勒測量發(fā)現(xiàn)DR患者視網(wǎng)膜血流量與正常對照及無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者相比明顯增加[10-12]。高血糖可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞收縮力降低,血管自主調(diào)節(jié)能力受損,常使毛細(xì)血管壓升高,毛細(xì)血管高壓是糖尿病微血管病變的一個重要原因。生化、血流動力及激素水平的改變共同作用導(dǎo)致了典型的血管阻塞、出血、硬性滲出、組織缺血和新生血管[13]。

從日常的眼動脈血流頻譜監(jiān)測可以看出，眼壓與眼底血管血壓和血流量具有相關(guān)性,其中舒張末期血流速度和阻力指數(shù)與眼壓更為敏感,常在眼底視乳頭出現(xiàn)凹陷及萎縮之前已經(jīng)有明顯改變。并且眼壓越高,血管阻力指數(shù)越高,眼動脈血流速度越低,視網(wǎng)膜血流供應(yīng)也越差,損害越重[14]。此外高眼壓還通過機械壓迫可直接引起或誘發(fā)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)缺血、血流動力學(xué)異常等血管因素，視神經(jīng)軸漿運輸受阻、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)的視神經(jīng)毒性作用等神經(jīng)因素對視神經(jīng)產(chǎn)生多因素的綜合性損害,最終導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、視功能喪失[15]。

2 臨床治療進(jìn)展

2.1 基礎(chǔ)疾病的治療 高血壓、糖尿病、高血脂這三大疾病之間互相影響，相互關(guān)聯(lián)，綜合導(dǎo)致DR的發(fā)生、發(fā)展，因此對這三大疾病的治療是有效治療DR的重要前提。有研究指出，糖化血紅蛋白控制在6.5%以下，患者發(fā)生微血管病變的概率可下降10%；1型糖尿病患者血糖得到嚴(yán)格控制后，DR的發(fā)生風(fēng)險可降低76%，進(jìn)展率可下降54%[5]，這提示人們嚴(yán)格控制患者血糖水平是有效治療和延緩DR進(jìn)展的關(guān)鍵。高血壓也是DR發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素，另一方面，糖尿病又會增加高血壓的患病概率。高血壓不僅可導(dǎo)致大血管病變，還會引起微血管發(fā)生嚴(yán)重病變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。Wang等[13]研究證實，高血壓與DR的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān)，收縮壓每降低10 mm Hg，發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險可下降13%，嚴(yán)格控制血壓，發(fā)生DR失明的風(fēng)險可下降47%。這表明嚴(yán)格控制和改善高血壓患者的血壓，對降低DR的發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險具有重要意義。糖尿病患者通常也會并發(fā)脂代謝異常。有臨床研究指出，嚴(yán)格控制糖尿病患者的血脂水平，尤其是針對改善膽固醇和低密度脂蛋白的治療措施，可顯著降低DR患者的硬性滲出，緩解黃斑水腫程度，有助于保存患者的視力[14,16-18]。因此，對糖尿病及該病相關(guān)的心腦血管和代謝異常進(jìn)行有效地控制和治療，是確保DR治療和控制效果的基礎(chǔ)和關(guān)鍵步驟。

2.2 藥物治療

2.2.1 西藥治療 目前，臨床上治療DR常用的藥物主要有羥苯磺酸鈣和胰激肽原酶。羥苯磺酸鈣通過降低血液高黏滯性，減輕或阻止視網(wǎng)膜微血管的滲漏，減少血管活性物質(zhì)的合成，從而抑制血管活性物質(zhì)發(fā)揮作用；另外，還可以預(yù)防血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮和內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成，阻止微血管基底膜的增厚，而達(dá)到治療DR的目的[15]。胰激肽原酶通過將激肽原降解成激肽，擴張毛細(xì)血管，還能激活纖溶酶，降低血黏度，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，以及降低外周血管的阻力，促進(jìn)水鈉排泄等，已成為預(yù)防和治療早期DR的常規(guī)用藥[19]。近年來，針對DR病因的新研發(fā)的藥物有蛋白激酶C抑制劑、高級糖化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)抑制劑、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)類藥物、腫瘤壞死因子相關(guān)藥物等，相關(guān)動物及臨床試驗研究讓人們看到了DR治療的曙光，部分藥物已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，為防治DR提供了新的解決途徑。

2.2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為DR屬于血灌瞳神、視瞻昏渺、暴盲等范疇，可采用內(nèi)治、外治、辨證分型治療、專方論治等多種治療方案，積累了許多寶貴的經(jīng)驗[20]。趙紅姝等[21]、張欽等[22]臨床研究報道顯示，復(fù)方丹參滴丸、高山紅景天組方、葛根素等在輔助激光光凝治療和玻璃體切除手術(shù)治療中取得了良好的效果，可以有效延緩DR的進(jìn)展，改善患者的視力，減少致盲率。與此同時，中醫(yī)治療對糖尿病等基礎(chǔ)疾病也有更好的療效。

2.3 激光治療 近年來，采用激光光凝技術(shù)已成為治療眼底血管病變的主要方法，適用范圍廣，具有安全、穩(wěn)定、高效等優(yōu)點[23]。該技術(shù)可分為彌散性光凝、局灶性光凝、融合性光凝、格子樣光凝4種。根據(jù)光凝斑分布密度、范圍的不同，彌散性光凝可分為全視網(wǎng)膜光凝、次全視網(wǎng)膜光凝、超全視網(wǎng)膜光凝3種技術(shù)[24-25]。目前，增殖性DR在臨床上主要采用全視網(wǎng)膜光凝技術(shù)治療，它能有效地抑制和治療視網(wǎng)膜血管新生，使嚴(yán)重的非增生期DR和高危的增生期DR患者致盲率降低50%～60%[26]。Luttrull等[27]建議增殖性DR患者在接受白內(nèi)障手術(shù)前應(yīng)先進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝治療。對于由毛細(xì)血管廣泛滲漏導(dǎo)致的視網(wǎng)膜水腫的DR患者，則主要采用次全視網(wǎng)膜光凝技術(shù)；而對于視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重的和新生血管性青光眼患者，可采用超全視網(wǎng)膜光凝。局灶性光凝技術(shù)采用散在的、孤立的光凝斑來治療微動脈瘤及其他局灶性滲漏，Kernt等[28]研究證實采用局灶性光凝技術(shù)治療視網(wǎng)膜黃斑水腫比普通激光治療更精確，且患者的疼痛感很輕微，是黃斑水腫激光治療的發(fā)展趨勢。融合性光凝則主要是作為補充技術(shù)，用于視網(wǎng)膜表面新生小而扁平的血管且經(jīng)彌散性光凝治療后仍未消退的患者。格子樣光凝主要適用于毛細(xì)血管廣泛破壞或黃斑區(qū)彌散性滲漏而導(dǎo)致的視網(wǎng)膜水腫增厚[29]。激光治療后，應(yīng)給予患者活血化瘀和減少血管通透性的藥物，并要求定期隨診，可及時發(fā)現(xiàn)和治療激光光凝術(shù)后可能發(fā)生的各種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜皺褶、黃斑囊樣改變、視網(wǎng)膜破孔、缺血性視神經(jīng)萎縮等。尤其是術(shù)前高危者，光凝術(shù)后更應(yīng)嚴(yán)格定期隨診，以免發(fā)生纖維化和黃斑牽引而致盲。相關(guān)專家認(rèn)為[27-29]，對于隨訪時發(fā)現(xiàn)有并發(fā)癥者，應(yīng)及時在行光凝治療，必要時應(yīng)行玻璃體切除和膜切除術(shù)，以緩解對黃斑和視乳頭的牽引，從而保持視力。

2.4 玻璃體切割手術(shù)治療 玻璃體切割手術(shù)適用于玻璃體大量出血且眼電圖和視網(wǎng)膜電流圖提示視覺功能良好的患者，是目前臨床上治療增殖性視網(wǎng)膜病變的主要手段之一。切除玻璃體后，可清除積血，消除對視網(wǎng)膜的牽拉并復(fù)位視網(wǎng)膜，如手術(shù)條件允許，可同時切除內(nèi)界膜，從而維持甚至提高患者視力[30]。但該手術(shù)術(shù)中可能并發(fā)視網(wǎng)膜裂孔，術(shù)后可能因視網(wǎng)膜脫離或新生血管性青光眼而致盲。為了提高該手術(shù)的有效性和安全性，有學(xué)者建議：術(shù)中向玻璃體腔內(nèi)注射適量糖皮質(zhì)激素以增強玻璃體的可視性，有助于完整切除玻璃體和纖維膜，減少手術(shù)并發(fā)癥，且激素對彌漫性黃斑水腫有收斂作用；切除玻璃體后，在玻璃體腔內(nèi)注射氟氣等氣體，輔助修復(fù)黃斑裂孔和視網(wǎng)膜脫離[29]。最近，有研究開發(fā)了藥物性玻璃體切割新技術(shù)，即通過藥物溶解分離玻璃體支持結(jié)構(gòu)和玻璃體視網(wǎng)膜之間粘連的膠原纖維，從而誘導(dǎo)形成玻璃體后脫離，有助于玻璃體手術(shù)或替代玻璃手術(shù)用于治療增殖性視網(wǎng)膜病變。Stalmans等[31]臨床研究顯示，注射蛋白水解酶Oeriplasmin后，玻璃體黃斑粘連溶解率為26.5%，40.6%的患者無需手術(shù)即可修復(fù)黃斑裂孔，該研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

2.5 基因治療 目前，基因治療大多處于動物實驗階段，但已有的研究報道為DR的基因治療提供了很好的應(yīng)用前景[32]。Jiang等[33]將VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1α)作為治療靶點，通過轉(zhuǎn)染可表達(dá)HIF-1α siRNA和VEGF siRNA的質(zhì)粒，在C57小鼠上證實通過調(diào)控VEGF的表達(dá)可對視網(wǎng)膜的血管新生起到抑制作用。Winkler等[30]研究顯示結(jié)締組織生長因子特異性小反義RNA對細(xì)胞外基質(zhì)基因和新生血管具有調(diào)控作用，對大鼠DR具有很好的治療效果。雖然目前研究的結(jié)果尚不能進(jìn)入臨床治療，但隨著基因工程技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，基因治療必將成為DR治療的新方法。

3 小結(jié)與展望

DR是多種因素共同作用的結(jié)果，基礎(chǔ)疾病的有效治療和控制是確保DR療效的關(guān)鍵。雖然目前除手術(shù)切除玻璃體外，臨床上仍無治療DR的特效藥物，但許多藥物的研發(fā)和多項臨床研究仍給人們帶來了新的曙光。結(jié)合我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合將成為DR治療的新途徑之一。此外，隨著基因工程技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，基因治療必將成為DR治療的新熱點。

[1]Antonetti DA，Klein R，Gardner TW． Diabetic retinopathy[J]．N Engl J Med，2012，366(13)：11227-11239．

[2]宋旭東.糖尿病眼病[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：98-99.

[3]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.

[4]World Health Organization.Global initiative for the elimination of avoidable blindness：action plan 2006-2011[M].Geneva:WHO,2007:37-39.

[5]Sultan MB，Starita C，Huang K．Epidemiology，risk factors and management of paediatric diabetic retinopathy[J]．Br J Ophthalmol，2012，96(3)：312-317．

[6]常寶成,趙芊,許瀛海,等.天津地區(qū)內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫的患病率調(diào)查[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(8):664-667.

[7]Yau JW，Rogers SL，Kawasaki R，et al．Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J]．Diabetes Care，2012，35(3)：556-564．

[8]邢淑華,賈志義.糖尿病與高眼壓及原發(fā)性開角型青光眼的相關(guān)性探討[J].臨床合理用藥,2009,2(22):68-69.

[9]宋靜,孫莉.糖尿病視網(wǎng)膜病變的診治[J].上海醫(yī)藥,2013,34(18):10-12.

[10]陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005:1032-1033.

[11]Scheler A,Spoer E,Andreas G.Boehm:Effect of diabetes mellitus on corneal biomechanics and measurement of intraocular pressure [J].Acta Ophthalmol,2012，90(4):e447-451.

[12]Raman R，Gupta A，Kulothungan V，et al．Prevalence and risk factors of diabetic retinopathy in subjects with suboptimal glycemic，blood pressure and lipid control[J]．Curr Eye Res，2012，37(6)：513-523．

[13]Wang S，Xu L，Jonas JB,et al．Major eye diseases and risk factors associated with systemic hypertension in an adult Chinese population：the Beijing Eye Study[J]．Ophthalmology,2009,116(12)：2373-2380．

[14]Jew OM,Peyman M,Chen TC,et al．Risk factors for clinically significant macular edema in a multi-ethnics population with type 2 diabetes[J]．Int J Ophthalmol,2012,5(4)：499-504．

[15]Kumar B，Gupta SK，Saxena R，et al．Current trends in the pharmacotherapy of diabetic retinopathy[J]．J Postgrad Med，2012，58(2)：132-139．

[16]Kameda Y,Kumakawa M,Endo N,et al．Association of systemic health and functional outcomes with changes in hard exudates associated with clinically significant macular oedema over the natural course ofthe disease[J]．Br J Ophthalmol,2010,94(6)：725-729．

[17]Leal EC,Martins J,Voabil P,et al．Calcium dobesilate inhibits the alterations in tight junction proteins and leukocyte adhesion to retinal endothelial cells induced by diabetes[J]．Diabetes,2010,59(10)：2637-2645．

[18]Haritoglou C,Gerss J,Sauerland C,et al．Effect of calcium dobesilate on occurrence of diabetic macular oedema (CALDIRET study)：randomised,double-blind,placebo-controlled，multicentre trial[J]．Lancet，2009，373(9672)：1364-1371．

[19]顧杰,趙東生．胰激肽原酶治療糖尿病早期視網(wǎng)膜病變120例[J]．國際眼科雜志,2012,12(6)：1170-1171．

[20]Obrosova IG，Kador PF．Aldose reductase/polyol inhibitors for diabetic retinopathy[J]．Curt Pharm Biotechnol，201l，12(3)：373-385．

[21]趙紅姝，魏文斌．高山紅景天組方對糖尿病鼠視網(wǎng)膜中VEGF表達(dá)的影響[J]．眼科研究，2010，28(6)：513-518．

[22]張欽，馬建萍，安良寶，等．益血湯治療玻璃體切割術(shù)后增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察[J]．中國中醫(yī)眼科雜志，2011，21(2)：81-83．

[23]Hattori T，Matsubara A，Taniguchi K，et al．Aldose reductase inhibitor fidarestat attenuates leukocyte-endothelial interactions in experimental diabetic rat retina in vivo[J]．Curt Eye Res，2010，35(2)：146-154．

[24]Aiello LP，Vignati L，Sheetz MJ，et al．Oral protein kinase C-β inhibition using ruboxistaurln：eficacy，safety，and causes of vision loss among 813 patients(1 392 eyes)with diabetic retinopathy in the protein kinase C β Inhibitor-Diabetic Retinopathy Study and the Protein Kinase C β Inhibitor-Diabetic Retinopathy Study 2[J]．Retina，2011，31(10)：2084-2094．

[25]Kerkeni M，Saidi A，Bouzidi H，et al．Elevated serum levels of ages，srage，and pentosidine in Tunisian patients with severity of diabetic retinopathy[J]．Microvasc Res，2012，84(3)：378-383．

[26]Palanker D, Blumenkranz MS． Panretihal photocoagnlation for proliferative diabetic retinopathy[J]．Am J Ophthalmol，2012，153(4)：780-781．

[27]Luttrull JK，Dorin G．Retinal phototherapy for diabetic macular edema：a review[J]．Curt Diabetes Rev，2012，8(4)：274-284．

[28]Kernt M，Cheuteu RE，Cserhati S，et al．Pain and accuracy of focal laser treatment for diab etic macular edema using a retinal navigated laser(Navilas)[J]．Clin Ophthalmol，2012，6：289-296．

[29]Sabti KA，Raizada S．Endoscope-assisted pars plana vitrectomy in severe ocular trauma[J]．Br J Ophthalmol，2012，96 (111)：1399-1403．

[30]Winkler JL，Kedees MH，Guz Y，et al．Inhibition of connective tissue growth factor by small interfering ribonucleic acid prevents increase in extracellular matrix molecules in a rodent model of diabetic retinopathy[J]．Mol Vis，2012，18：874-886．

[31]Stalmans P，Benz MS，Gandorfer A，et al．Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes[J]．N Engl J Med，2012，367(7)：606-615．

[32]李麗,任騫,葉存喜.糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的臨床研究新進(jìn)展[J]．河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013,34(12)：1606-1609.

[33]Jiang J，Xia XB，Xu HZ，et al．Inhibition of retinal neovascularization by gene transfer of small interfering RNA targeting HIF-1alpha and VEGF[J]．J Cell Physiol，2009，218(1)：66-74．

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.05.048

瀘州市科技局課題資助[(2013-S-48(22/30)]。 作者簡介：裴錦云(1972-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事青光眼和糖尿病相關(guān)眼底病變研究。

R774.1

A

1671-8348(2015)05-0706-03

2014-10-06

2014-11-20)