TKI治療晚期腎癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物

鄭克文 綜述，李漢忠，李永強(qiáng) 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科， 北京 100730)

·綜 述·

TKI治療晚期腎癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物

鄭克文 綜述，李漢忠，李永強(qiáng) 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科， 北京 100730)

以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為代表的分子靶向藥物是目前治療晚期腎癌的主要方式。TKI可改善晚期腎癌患者的預(yù)后，顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。研究發(fā)現(xiàn)多種生物學(xué)標(biāo)志物可以作為預(yù)測(cè)TKI治療晚期腎癌療效及預(yù)后的潛在指標(biāo)。作者通過(guò)查閱新近文獻(xiàn)，對(duì)TKI治療晚期腎癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

分子靶向藥物；酪氨酸激酶抑制；腎癌；預(yù)后；標(biāo)志物

腎癌患者中約1/3 在最初診斷時(shí)即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，剩余的患者中多達(dá)一半最終出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。腎癌對(duì)傳統(tǒng)的放化療不敏感。在早期，以白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)和干擾素(interferon，IFN)為代表的免疫治療是晚期或轉(zhuǎn)移性腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是只有約15%患者獲益[1]。對(duì)腎癌分子生物學(xué)的深入研究，促進(jìn)了特定的分子靶向藥物治療腎細(xì)胞癌的發(fā)展。目前，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)有4種，包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼。TKI作為治療晚期腎癌的分子靶向藥物的代表，顯著改善患者的臨床預(yù)后，但是患者的療效和生存獲益存在著較大的個(gè)體差異。因此，尋找療效與預(yù)后相關(guān)的分子生物標(biāo)志物，選擇合適的患者進(jìn)行TKI治療非常重要。

1 腎細(xì)胞癌相關(guān)的分子信號(hào)通路

在腎細(xì)胞癌中，最常見(jiàn)的病理類型是透明細(xì)胞癌，約占75%，其次為乳頭狀腎細(xì)胞癌(10%)和嫌色腎細(xì)胞癌(5%)[1]。與腎癌相關(guān)的基因中最重要的是希佩爾林道(Von Hippel-Lindau， VHL)基因。VHL是抑癌基因，定位于染色體3p25，該基因的蛋白產(chǎn)物抑制血管生成和腫瘤的生長(zhǎng)[2]。在高達(dá)80%的腎透明細(xì)胞癌中，VHL基因失活。VHL蛋白去磷酸化導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的積累，進(jìn)而誘導(dǎo)很多下游促腫瘤因子的上調(diào)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[3]。而在乳頭狀腎細(xì)胞癌或者嫌色細(xì)胞癌中VHL基因一般不失活。乳頭狀腎細(xì)胞癌分為1型和2型。1型乳頭狀腎細(xì)胞癌可有骨髓間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)變因子(mesenchymal epithelial transition factor，MET)的突變[2, 4]。MET基因是一種原癌基因，編碼一種酪氨酸激酶膜受體，MET的激活能間接通過(guò)VEGFR的過(guò)量表達(dá)促進(jìn)表達(dá)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[2, 4]。2型乳頭狀腎細(xì)胞癌可有富馬酸水合酶(FH)基因突變[2]。FH參與線粒體的三羧酸循環(huán)。 FH的失活可通過(guò)HIF過(guò)量表達(dá)導(dǎo)致包括VEGF的下游產(chǎn)物的增加[5]。因此，MET的激活和FH的失活均可通過(guò)VEGF的增加導(dǎo)致血管生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。嫌色細(xì)胞癌中KIT基因上調(diào)，KIT基因也是受體酪氨酸激酶，可以介導(dǎo)HIF和VEGF的過(guò)度表達(dá)[6]。此外，好發(fā)于兒童和青少年的XP11.2易位/TFE3基因融合腎癌的患者，通常細(xì)胞核中高度表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子E3(transcription factor E3，TFE3)和轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)[2, 7]。TFE3和TFEB同樣通過(guò)HIF介導(dǎo)血管生成和腫瘤的發(fā)生。此外，PI3K/AKT信號(hào)通路途徑以及不依賴VEGF的促血管生成途徑與腎癌的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)[8]。

2 組織分子標(biāo)志物

研究者對(duì)腎癌組織標(biāo)本中的腎癌相關(guān)的分子蛋白的研究顯示，血管生成相關(guān)的配體和受體如VEGF、VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)，和缺氧相關(guān)的分子蛋白以及PI3K/AKT途徑的分子成員可能與TKI治療的預(yù)后相關(guān)。GARCIA-DONAS等[9]應(yīng)用免疫組化研究67例舒尼替尼治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的組織標(biāo)本中的蛋白表達(dá)情況，結(jié)果顯示HIF2α和PDGFR-B高表達(dá)的患者對(duì)于舒尼替尼具有更好的客觀反應(yīng)率；VEGFR-3高表達(dá)較低表達(dá)患者的中位PFS延長(zhǎng)7.7個(gè)月。同樣是舒尼替尼治療的晚期腎癌患者，TERAKAWA等[10]研究顯示VEGFR-2高表達(dá)是患者延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(progression free surial,PFS)的獨(dú)立的有利因素。缺氧信號(hào)傳導(dǎo)途徑的主要成分HIF-1α高表達(dá)的患者PFS相對(duì)較短，而HIF-2α高表達(dá)的患者PFS和OS卻相對(duì)較長(zhǎng)[11]。CHOUEIRI等[12]對(duì)碳酸酐酶IX(carbonic anhydrase，CAIX)在腎癌組織中表達(dá)的研究顯示，CAIX表達(dá)較高的患者可能對(duì)TKI治療的反應(yīng)率和預(yù)后更差， 但是并未被其他研究所證實(shí)。PI3K/AKT途徑與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MURIEL等[11]認(rèn)為磷酸化酶和張力蛋白同源物(protein phosphatase and tension homolog，PTEN)的過(guò)度表達(dá)可能是延長(zhǎng)患者PFS的保護(hù)因子。另外AKT的磷酸化狀態(tài)也與腎癌TKI治療的預(yù)后相關(guān)。AKT在腎癌組織中高表達(dá)的患者生存預(yù)后相對(duì)較好，但是磷酸化的AKT高表達(dá)生存預(yù)后更差[13]。

3 循環(huán)分子標(biāo)志物

鑒于TKI的藥理機(jī)制，研究者對(duì)血漿中可溶性配體(包括VEGF家族和胎盤生長(zhǎng)因子placental growth factor， PlGF)、可溶性受體(sVEGFR-1、sVEGFR-2和sVEGFR-3)的水平進(jìn)行了檢測(cè)。研究顯示，血漿中這些配體和受體的基線水平和用藥后濃度的變化可以作為評(píng)估TKI治療的潛在的生物標(biāo)志物。

RINI等[14]首次報(bào)道了基線sVEGFR-3和VEGF-C的水平可能是舒尼替尼治療晚期腎癌的預(yù)后因素，以及可以預(yù)測(cè)客觀反應(yīng)率?；颊哐獫{中VEGF-A和PlGF水平在舒尼替尼治療28 d 后比基線值增加2.8(0.4～13.6)倍和3.9(0.8～20.4)倍，而sVEGFR-3水平下降平均37.6%。PORTA等[15]研究了85例患者舒尼替尼治療和基線血清VEGF-A水平之間的關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)研究中，VEGF-A基線水平較高的患者PFS期較短(OR：2.14，95%CI：1.324～3.459)。報(bào)告稱，VEGF-A升高的患者中位PFS為4.7個(gè)月(95%CI：2.8～8.3)，無(wú)VEGF-A升高的患者中位PFS的為11.2個(gè)月(95%CI：6.5～15)。DEPRIMO 等[16]報(bào)道了腫瘤對(duì)藥物客觀反映良好的患者與疾病穩(wěn)定或疾病惡化患者對(duì)比，血漿VEGF、sVEGFR-2和sVEGFR-3的水平顯著變化(P<0.05)。此外，舒尼替尼和其活性代謝產(chǎn)物SU12662的總藥物谷值濃度與平均sVEGFR-2和sVEGFR-3的基線血漿水平呈正相關(guān)[16]。索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的三期臨床試驗(yàn)(treatment approaches in renal cancer global evaluation trial，TARGET)對(duì)血漿蛋白VEGF、sVEGFR-2、CAIX、金屬蛋白酶-1組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1))進(jìn)行了分析。在這個(gè)研究中，索拉非尼治療后也觀察到類似于舒尼替尼相對(duì)應(yīng)的VEGF和sVEGFR-2的變化，升高的血漿TIMP-1是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素[17]。這些血管生成相關(guān)蛋白的變化倍數(shù)可能是TKI治療晚期腎癌潛在的分子標(biāo)志物。

4 循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞

在血管形成過(guò)程中，除了可溶性蛋白，還有骨髓來(lái)源的循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞(circulating endothelial progenitors，CEP)和循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(circulating endothelial cell， CEC)的數(shù)量也會(huì)增加。GRUENWALD等[18]報(bào)道稱， PFS高于中位值的患者，CEC值在第28天時(shí)較基線值顯著增加[(111±61)CEC/mLvs.(40±41 )CEC/mL，P=0.010 9]；而PFS低于中位數(shù)的患者CEC上升不明顯平均值[(69±61) CEC/ mLvs.(53±45) CEC/mL，P=0.184 8]。 FARACE等[19]報(bào)道，在TKI治療的患者中， CEC基線值與PFS或總生存期(overall survival，OS) 無(wú)關(guān)，但循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的基線值與PFS(P= 0.01)和OS(P= 0.006)相關(guān)。另外，在治療第1天與第14天循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的變化與PFS(P=0.03)有關(guān)。CEP和CEC在腫瘤血管生成中也扮演著不可或缺的一部分，并且可能是血管生成抑制劑治療合適的預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。

5 單核苷酸多態(tài)性

研究顯示單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)可以作為預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物，尤其是在涉及到TKI藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因和促血管生成途徑的基因。在帕唑帕尼治療腎細(xì)胞癌的III期臨床試驗(yàn)，XU等[20]報(bào)道稱，IL8、HIF1α的三個(gè)SNPs，HIF1α、NR1I2(nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2)和VEGFA的5個(gè)SNPs分別與PFS和有效率相關(guān)，并認(rèn)為藥效學(xué)因素可以預(yù)測(cè)帕唑帕尼單藥治療腎癌患者的反應(yīng)。GARCIA-DONAS等[9]報(bào)告稱，VEGFR-3的2個(gè)SNPs (rs307826、rs307821)與反應(yīng)率和生存率相關(guān)。另外，還有多個(gè)SNPs與預(yù)后相關(guān)，如VEGF-A的 rs833061、rs2010963位點(diǎn)多態(tài)性[20-21]。4個(gè)VEGFR-1位點(diǎn)多態(tài)性與反應(yīng)率和生存率相關(guān)[22]。與TKI藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的多個(gè)基因如ABCB1(ATP-binding cassette, sub-family B, member 1)、CYP3A5(cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5)的多個(gè)SNPs與PFS有關(guān)[23-24]。

6 小 結(jié)

晚期腎癌已經(jīng)徹底從免疫治療時(shí)代過(guò)渡到分子靶向藥物治療時(shí)代。但是患者對(duì)以TKI為代表的分子靶向藥物治療存在較大的個(gè)體差異，我們尚無(wú)法較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的臨床獲益和生存期。當(dāng)前對(duì)腎癌相對(duì)特異性的生物標(biāo)記物的研究讓臨床工作者看到了曙光。進(jìn)一步的研究應(yīng)在眾多的潛在的生物標(biāo)志物中篩選出更加特異的標(biāo)志物，以增加預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，更好地應(yīng)用于臨床。

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(編輯 何宏靈)

2014-10-20

2014-12-13

李漢忠，主任醫(yī)師.E-mail：lihanzhong_pumc@163.com

鄭克文(1985-)，男(漢族)，博士在讀，主要從事泌尿外科腫瘤的研究.E-mail：zkw2121@163.com

R737．11

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-021