保留腎上腺手術(shù)對高血壓相關(guān)腎上腺腺瘤的作用

陳友根，袁傳威，于 江，張沂南，金訊波，夏慶華

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院泌尿微創(chuàng)中心，山東濟南 250021)

·爭鳴園地·

保留腎上腺手術(shù)對高血壓相關(guān)腎上腺腺瘤的作用

陳友根，袁傳威，于 江，張沂南，金訊波，夏慶華

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院泌尿微創(chuàng)中心，山東濟南 250021)

保留腎上腺手術(shù)在世界范圍內(nèi)應(yīng)用日趨廣泛。當(dāng)用于高血壓相關(guān)的病變?nèi)缛┕掏倭鰰r其復(fù)發(fā)率低，和腎上腺全切相比，目前報道兩者圍手術(shù)期并發(fā)癥和療效相仿，而長期隨訪表明多數(shù)保留腎上腺者可免于激素依賴。在有經(jīng)驗的治療中心，保留腎上腺手術(shù)是治療嗜鉻細(xì)胞瘤的一種非常成功的方法。以上結(jié)論強烈支持保留腎上腺手術(shù)是治療高血壓相關(guān)腎上腺小腺瘤的好方法。然而，將其常規(guī)用于對側(cè)腎上腺正?；颊呱写鏍幾h。根據(jù)腎上腺腫瘤的不同內(nèi)分泌特性，我們將分別探討保留腎上腺手術(shù)的應(yīng)用價值。

保留腎上腺手術(shù)；醛固酮腺瘤；皮質(zhì)醇增高癥;嗜鉻細(xì)胞瘤

GAGNER等[1]1992年首先報道腹腔鏡腎上腺切除術(shù)，使之逐漸成為去除腎上腺腫物的標(biāo)準(zhǔn)方法。但某些遺傳性疾病常累及雙側(cè)腎上腺，均切除將導(dǎo)致不可避免的終生皮質(zhì)激素替代，保留部分正常腺體可降低術(shù)后激素替代幾率及用量[2]，1996年WALZ等[3]嘗試將腹腔鏡保留腎上腺手術(shù)用于治療醛固酮腺瘤(aldosterone producing adenoma, APA)。早期手術(shù)多用于孤立或雙側(cè)腎上腺病變[4]。目前保留腎上腺手術(shù)用于治療APA公認(rèn)的適應(yīng)證包括懷疑雙側(cè)患病及孤立腎上腺者。而對側(cè)腎上腺“正?！闭?，其應(yīng)用尚需進一步探討。本篇將根據(jù)腎上腺腫瘤的不同內(nèi)分泌特性，分別探討保留腎上腺手術(shù)的應(yīng)用價值。

保留腎上腺手術(shù)主要考慮以下幾點：①內(nèi)分泌特征：目前僅適用于良性腫瘤(如醛固酮腺瘤、皮質(zhì)醇增高癥及嗜鉻細(xì)胞瘤)，因不能排除癌變組織殘留可能，尚未用于懷疑惡性腫瘤者；②位置：如腫瘤位于腎上腺前方或邊緣有利于施行手術(shù)，且能保證正常組織血供并維持其功能，位于后方則難度增加；③數(shù)目及大小：多用于單發(fā)腫瘤、直徑<4 cm(尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多<4 cm或5 cm)，腫瘤大、數(shù)目多勢必增加難度并增加殘留幾率；④界限：通常要求完整切除腫瘤及周邊約0.5 cm 正常組織；⑤剩余腺體功能：取決于其體積和血供。雙側(cè)切除者幾乎不可避免激素替代[5]，BRAUCKHOFF 等[6]提出至少保留15%～30%正常腎上腺組織才有可能維持基本正常功能，也有報道指出單側(cè)腎上腺切除者應(yīng)激時難以達到正常人水平[7],即“亞臨床”激素不足。

考慮以上因素，也就不難理解KAYE等[8]統(tǒng)計22篇報道的417例患者中，總結(jié)出保留腎上腺手術(shù)最常應(yīng)用于APA，因APA腺瘤發(fā)病率相對較高，瘤體多較小且單發(fā)，常位于腎上腺邊緣，且腫瘤血管較少，與周圍組織界限較清楚、易于分離；較為接近排在第二位的是嗜鉻細(xì)胞瘤，再次是Cushing’s 腺瘤。術(shù)前精準(zhǔn)定位如3D-CT有利于手術(shù)進行[9]，而隨著機器人輔助技術(shù)的開展及標(biāo)準(zhǔn)化，精細(xì)化的操作更有利于保留腎上腺手術(shù)的開展[10-12]。

1 醛固酮腺瘤(aldosterone producing adenoma，APA)

即使藥物治療有效、血壓控制平穩(wěn)，原發(fā)性醛固酮增多癥(primary hyperaldosteronism,PHA)患者持續(xù)的醛固酮升高也會導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險增大[13]，手術(shù)去除APA為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，腹腔鏡保留腎上腺手術(shù)用于經(jīng)過選擇的例數(shù)逐年上升。

ISHIDOYO等[14]發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式在平均出血量、住院時間等圍手術(shù)期指標(biāo)方面無明顯差別;FU等[15-16]通過一項前瞻、隨機實驗得出類似結(jié)果；KAYE[8]等總結(jié)了多項研究，綜合分析共417例保留腎上腺手術(shù)，和全切相比，對于腎上腺小腫瘤，腹腔鏡保留腎上腺手術(shù)圍手術(shù)期各項指標(biāo)均無明顯差別。當(dāng)病變發(fā)生于孤立或雙側(cè)腎上腺時，和全切相比，因激素不足者短期內(nèi)通過對側(cè)腎上腺代償可使自身激素水平達到或接近正常，保留腎上腺手術(shù)圍手術(shù)期安全優(yōu)勢更突出[17-18]。當(dāng)然，這需要更大樣本的前瞻性隨機研究驗證。

BRAUCKHOFF和同事[6]發(fā)現(xiàn)15%～30% 腎上腺組織可保持腎上腺功能；KAYE等[8]報道保留腎上腺手術(shù)后5.3%需長期激素替代，而這些患者多因雙側(cè)腎上腺患病，且作者統(tǒng)計時綜合了嗜鉻細(xì)胞瘤等多種疾病，APA患者實際比例更低；KAWASAKI等[19]也觀察到類似結(jié)果。

兩種術(shù)式近期效果相仿，爭議主要集中在長期療效。不少報道主張對單側(cè)腎上腺腺瘤而對側(cè)無異常者施行單側(cè)全切，主要考慮除影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的腺瘤，尚有可能殘留微腺瘤或結(jié)節(jié)，從而降低手術(shù)效果、增加復(fù)發(fā)率。ISIDOYA等[14]對63例APA患者施行單側(cè)腎上腺全切，平均隨訪約5年，術(shù)后血壓均改善，切除標(biāo)本中除影像學(xué)顯示的醛固酮腺瘤外，27.0%(17/63)發(fā)現(xiàn)其他較小的腺瘤或結(jié)節(jié)樣組織，而部分切除的29例患者中，2例(6.9%)術(shù)后血壓無改善，伴隨高血漿醛固酮；CHEN[16]等報道約1/3(21/63) 腎上腺全切病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)微腺瘤；ENBERG等[20]通過原位雜交發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)樣增生患者的這些小結(jié)節(jié)可能是過量醛固酮的潛在來源。

對于單側(cè)APA且對側(cè)正常者，部分切除術(shù)的應(yīng)用目前爭議非常大。雖然微腺瘤并不意味著高血壓臨床或亞臨床表現(xiàn)，但目前微腺瘤、結(jié)節(jié)樣增生和醛固酮分泌及高血壓之間關(guān)系尚不明了，需要更大樣本及更長隨訪明確其關(guān)系。對APA患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡保留腎上腺組織的受益和醛固酮增多癥可能持續(xù)之間的關(guān)系。

2 皮質(zhì)醇增多癥(Cushing’s syndrome，CS)

對于ACTH非依賴性CS，患側(cè)腎上腺全切術(shù)仍是治療金標(biāo)準(zhǔn)。因激素驟然變化，腎上腺危象可危及生命，CS圍手術(shù)期管理是外科治療的重要組成部分。RITZEL等[21]報道CS患者雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后腎上腺危象為9.3%，Nelson’s 綜合征發(fā)生率21%，死亡率高達17%，術(shù)后幾乎不可避免地發(fā)生腎上腺功能不全，雖給予必要的補充，應(yīng)激情況下仍可能發(fā)生腎上腺功能不足，盡可能保留正常腎上腺組織意味著術(shù)后有較好的激素儲備，術(shù)后發(fā)生腎上腺危象的幾率更低，且術(shù)后皮質(zhì)醇恢復(fù)時間更短[22]。

近10年來，保留腎上腺手術(shù)逐漸得到認(rèn)可，但確切適應(yīng)證及具體手術(shù)細(xì)節(jié)尚未統(tǒng)一。CS腺瘤多為良性，體積較小且位于側(cè)肢，符合部分切除術(shù)要求。復(fù)發(fā)或懷疑腎上腺皮質(zhì)腺癌時，不宜行部分切除術(shù)。和APA一樣，瘤體大小是重要選擇因素，瘤體直徑大于5 cm時，瘤體周圍正常腎上腺組織受壓菲薄，殘余腎上腺組織太少，雖然術(shù)后存在恢復(fù)可能，但出于術(shù)后殘留的考慮，推薦全切[8]。雖有報道認(rèn)為只要確切切除腎上腺腫瘤即可，但目前大部分研究認(rèn)為距離腫瘤邊緣3～5 mm切除較穩(wěn)妥。

3 嗜鉻細(xì)胞瘤(Pheochromocytoma,PHEO)

和Conn’s腺瘤不同，嗜鉻細(xì)胞瘤常合并遺傳因素，雙側(cè)發(fā)病者約占3%～11%，包括Von Hippel-Lindau病 (VHL病) 和多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-1型(MEN1)、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型(MEN2)等眾多類型，其中MEN2罹患PHEO/PGL比例高達70%～80%?；谘C學(xué)依據(jù)，歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(European Society of Endocrinology，ESE)和美國臨床化學(xué)協(xié)會(Americal Association for Clinical Chemistry，AACC)共同制定的指南建議微創(chuàng)切除嗜鉻細(xì)胞瘤(腹腔鏡或機器人輔助)，而保留腎上腺手術(shù)適用于經(jīng)過選擇的嗜鉻細(xì)胞瘤患者[23]。

保留腎上腺手術(shù)可明顯降低長期激素依賴，有效降低急性腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生幾率[24]。SANFORD 等[25]發(fā)現(xiàn)和同時施行單側(cè)腎上腺全切、對側(cè)部分切除相比，分次手術(shù)可減少術(shù)后即刻使用激素的比率，降低圍手術(shù)期風(fēng)險并保持必要功能，在最大腫瘤達到4 cm前手術(shù)可增加成功率，有效減少長期激素依賴幾率。在一項中位隨訪9.25年的研究中，VHL患者因嗜鉻細(xì)胞瘤施行保留腎上腺手術(shù)后，大部分患者(23/26)避免了終生激素替代，局部復(fù)發(fā)率低，認(rèn)為應(yīng)成為首選術(shù)式[26]。

PHEO的多發(fā)特性意味著保留腎上腺手術(shù)難度相對較大，需細(xì)致解剖和嫻熟的手術(shù)技巧。GUPTA等[27]報道即使是同側(cè)多發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤，單次手術(shù)也可將多發(fā)腫瘤逐一切除并保持必要的腎上腺功能(8例患者10次手術(shù)，共26枚腫瘤)，圍手術(shù)期風(fēng)險相對較低，中位隨訪時間12個月，近期效果良好。

遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤相對較高的“復(fù)發(fā)率”可能只是其多病灶特性的反應(yīng)，并不一定意味著是因手術(shù)切緣陽性而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。不同報道復(fù)發(fā)率差異很大[24,28-29]， 腫瘤大小(>5 cm)被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素。WALZ等[30]認(rèn)為其差異主要取決于隨訪時間，因復(fù)發(fā)多在術(shù)后10年以上，有遺傳史的人通常因規(guī)律監(jiān)測而更易發(fā)現(xiàn)。不少作者認(rèn)為部分切除術(shù)復(fù)發(fā)率并不高于全切患者，在一項平均隨訪11.5年的研究中，有學(xué)者觀察其復(fù)發(fā)率為21%，比因單側(cè)病變而施行腎上腺切除術(shù)的患者更低，而復(fù)發(fā)病灶同樣可以手術(shù)切除[22]。

在一項多國多中心大樣本隊列研究中，CASTINETTI等[31]收集1 210例多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型病例，其中563例為嗜鉻細(xì)胞瘤，隨訪6～13年，保留腎上腺組中手術(shù)側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率為2.61%(4/153)，全切組中復(fù)發(fā)率為1.53%(11/717),并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異 (P=0.57)；雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)后86%(292/339)發(fā)生腎上腺功能不全或激素依賴, 而保留腎上腺的患者57%(47/82)無需依賴激素。綜合以上數(shù)據(jù)，保留腎上腺手術(shù)在有經(jīng)驗的中心可成為一個非常成功的治療選擇。VHL患者術(shù)后長期隨訪也驗證了類似結(jié)果[26]，對于尚未開始發(fā)育的兒童，這種術(shù)式能在去除腫瘤的同時保留腎上腺皮質(zhì)功能，降低長期類固醇替代對青春期和生活質(zhì)量的不利影響[32]，受益更大。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，保留器官這一理念已得到廣泛認(rèn)同。經(jīng)典的腎根治性切除術(shù)也包含同側(cè)腎上腺，而后保留同側(cè)腎上腺逐漸被接受，直至發(fā)展為保留腎單位。同樣是成對器官，雖然目前并無強有力證據(jù)表明保留腎上腺手術(shù)是治療首選，但因為小腺瘤而切除整個腺體，意味著對側(cè)腎上腺將在余生中單獨面對一系列的威脅。

替代給藥無法模擬正常生理節(jié)律變化，激素水平太高容易導(dǎo)致過早出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，易合并高血壓和糖尿病并發(fā)癥；術(shù)后激素替代也意味著生活質(zhì)量下降，應(yīng)激和抗感染力降低，體重增加，易疲乏，增加骨質(zhì)疏松及其并發(fā)癥風(fēng)險；另外常見的合并癥還有情緒改變易抑郁，腹瀉、腹脹、惡心及消化不良、潰瘍等消化道癥狀，外源性激素也影響許多常見藥物的代謝。TELENIUS-BERG等[5]報道MEN2患者雙側(cè)全切后約1/3因內(nèi)源性激素不足而需住院治療，Addisonian危象發(fā)生率高達35%，死亡率約3%。鑒于此，保留腎上腺手術(shù)開始嘗試于孤立或雙側(cè)腎上腺病變，家族遺傳背景疾病如VHL和MEN2常需進行其他手術(shù)，保持必要的激素水平對應(yīng)激尤為重要?？紤]到保留腎上腺手術(shù)后復(fù)發(fā)率很低，而需要再次手術(shù)干預(yù)的可能性更低，和腎上腺功能不全及終生激素補充等潛在危險相比，凸顯了保留腎上腺手術(shù)的廣闊探索空間。

治療方式的選擇是權(quán)衡利弊的過程。已認(rèn)可的保留腎上腺手術(shù)的適應(yīng)證包括：懷疑雙側(cè)腎上腺患病或孤立腎上腺并發(fā)腺瘤者。當(dāng)保留腎上腺手術(shù)用于小腺瘤時，因其惡性程度可忽略，且復(fù)發(fā)率低、絕大部分術(shù)后可避免長期激素替代，支持保留腎上腺手術(shù)作為腎上腺小腺瘤(<4 cm)一線治療選擇。當(dāng)然對于單側(cè)腺瘤且對側(cè)無異常者，兩種術(shù)式爭議仍然較大，需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢皩Ρ仍囼灱案L期的隨訪。

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(編輯 王 瑋)

The role of adrenal-sparing surgery in the treatment of adrenal tumors associated with hypertension

CHEN You-gen, YUAN Chuan-wei,YU Jiang,ZHANG Yi-nan,JIN Xun-bo,XIA Qing-hua

(Department of Minimally Invasive Urology, Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250021, China)

Adrenal-sparing surgery is gaining more popularity worldwide. When partial adrenalectomy is performed to treat small adrenal lesions associated with hypertension, such as aldosterone producing adenoma, the recurrence rate is low. Perioperative complications and clinical outcomes of partial adrenalectomy are reported to be similar to those of radical adrenalectomy; however, long-term follow-ups have found that patients receiving adrenal-sparing surgery can remain steroid independent. It’s also verified that adrenal-sparing surgery is a highly successful treatment option for phaeochromocytomas. To conclude, partial adrenalectomy is a good choice for small adrenal masses associated with hypertension, but it remains controversial in the routine care of patients with a normal contralateral gland.

adrenal-sparing surgery; aldosterone producing adenoma; phaeochromocytomas

2014-12-29

2015-02-21

陳友根(1982-),男(漢族)，主治醫(yī)師，博士學(xué)位，研究方向為腎上腺內(nèi)分泌疾病.E-mail：chenyougen@yahoo.com

R699.3

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-017