皮膚惡性黑色素瘤的治療現(xiàn)狀與進展

韓 毓，曲興龍

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240)

皮膚惡性黑色素瘤的治療現(xiàn)狀與進展

韓 毓，曲興龍

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240)

皮膚惡性黑色素瘤；分期；外科治療；淋巴結(jié)清掃術；綜合治療

皮膚惡性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是皮膚腫瘤的一種，由表皮基底部的黑色素細胞惡變形成的惡性腫瘤，多由痣或色素斑發(fā)展而來，是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)病率為全部惡性腫瘤的1%～3%，占皮膚惡性腫瘤的5%～10%，近年來呈明顯上升趨勢[1]。目前認為MM發(fā)病主要與日照有關，日光中的紫外線灼傷皮膚誘導DNA突變，已證實位于9號染色體短臂的P16或CDKN2A的基因突變是MM高遺傳易感性的主要原因[2]。我國黑色素瘤多原發(fā)于皮膚(50%～70%)和黏膜(22.6%)，以肢端黑色素瘤最多見[3]。手術、放療、化療一直是治療MM的主要方法，但MM對放療、化療不敏感。近年來隨著對黑色素瘤相關突變基因的發(fā)現(xiàn)和深入研究，靶向治療藥物給MM的治療帶來了新的曙光。為了更好地認識治療本病，本文就CMM治療現(xiàn)狀與進展進行綜述討論。

1 MM的診斷及分期

CMM多位于皮膚體表部位，易于被發(fā)現(xiàn)，ABCDE診斷方法被大多數(shù)學者所認同:不對稱性(asymmetry,A)；彌散狀邊緣(border,B)；顏色不均(color,C)；直徑(diameter,D)多>5 mm；增大或進展趨勢(enlargement,E)[4]。臨床常見分型:淺表擴散型、結(jié)節(jié)型、惡性雀斑型、肢端型[5]。這也是非裔美洲

人和亞洲人最常見的類型。獲得病理學的診斷方法：①切除活檢包括病變邊緣1～2 mm的正常皮膚；②對病灶較大切除活檢困難時，切開或刮取活檢可以考慮。③細針抽吸活檢不建議用于原發(fā)性CMM；④病理組織學診斷不能確定而臨床高度可疑者，則再次活檢。對于確診MM的患者，應常規(guī)行相關血液生化檢查及影像學(X射線、CT、MRI和PET-CT)檢查，判斷原發(fā)灶浸潤的深度、是否存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者肺、肝等遠隔臟器轉(zhuǎn)移。而血清乳酸脫氫酶(LDH)升高常出現(xiàn)于Ⅳ期病變。根據(jù)2010年美國癌癥狀分期聯(lián)合委員會(AJCC)的最新分期TNM分級[6]，T分級：Tx：原發(fā)腫瘤不確定；T0：無腫瘤存在證據(jù)；Tis：原位腫瘤；T1(a/b)：腫瘤厚度≤1.0 mm；T2(a/b)：腫瘤厚度1.01～2.0 mm；T3(a/b)：腫瘤厚度2.01～4.0 mm；T4(a/b)：腫瘤厚度>4.0 mm。a：無潰瘍；b：有潰瘍。N分級：N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1(a/b)：單個淋巴結(jié)受累；N2(a/b)：2～3個淋巴結(jié)受累；N3(a/b)：4個或以上淋巴結(jié)受侵，廣泛淋巴管受累或多個衛(wèi)星灶。a：微小轉(zhuǎn)移；b：可觸及的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。M分級：M1a：遠處皮膚皮下組織、跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M1b：肺轉(zhuǎn)移；M1 c：其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移；伴或不伴有血清LDH的改變。將MM分為0期、IA、ⅡB、ⅡA、ⅡB、ⅡC期、ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期。0期Tis是原位MM：細胞重度不典型性增生。Ⅰ、Ⅱ期病變局限于原發(fā)灶：ⅠA(T1aN0M0)， ⅠB期(T1bN0M0和T2aN0M0)，ⅡA(T2bN0M0和T3a N0M0)，ⅡB(T3bN0M0和T4aN0M0)，ⅡC(T4bN0M0)。Ⅲ期有局部轉(zhuǎn)移：ⅢA(任何TN1a M0)， ⅢB(任何T(N1b /N2a)M0)， ⅢC(任何T(N2b/N2 c/N3)M0)，Ⅳ期有遠處轉(zhuǎn)移(任何T任何NM1)。

2 手術治療的相關問題

2.1原發(fā)灶治療 CMM常發(fā)生于背部、胸腹部和腿部、足底、手指、足趾、甲下和頭皮等處。早期MM經(jīng)外科擴大切除后95%～100%可治愈。因此，早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷非常重要。Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤手術切除機會大，預后較好，手術治療以治愈為目的。關于切除邊界的界定，Garbe等[7]認為腫瘤厚度<2 mm時，手術切緣為1 cm，腫瘤厚度>2 mm時，2 cm的切緣范圍是安全的。2013年中國惡性黑色素瘤專家細化后推薦：原位腫瘤切除切緣0.5 cm；腫瘤厚度≤1.0 mm，切除切緣1.0 cm；腫瘤厚度1.01～2 mm，切除切緣1.0 cm；腫瘤厚度2.01～4 mm，切除切緣2.0 cm；腫瘤厚度>4 mm，切除切緣2.0 cm。由此可見黑色素瘤原發(fā)病灶切除邊界以0.5～2 cm為宜，而切除深度應超過深筋膜。臨床常面臨切除后重建皮膚缺損問題，此時常采用游離植皮、轉(zhuǎn)移皮瓣覆蓋重建創(chuàng)面。皮瓣分為：淺皮瓣、筋膜皮瓣、真皮下血管肉皮瓣、復合組織瓣(肌皮瓣)。目前臨床上常用的皮瓣：足底內(nèi)側(cè)島狀皮瓣修復足跟創(chuàng)面、背闊肌肌皮瓣、腹直肌皮瓣、闊筋膜張肌肌皮瓣、腓腸肌肌皮瓣等。游離植皮多取大腿內(nèi)側(cè)或前臂內(nèi)側(cè)皮膚。

2.2區(qū)域淋巴結(jié)清掃術 CMM多出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Ⅲ期)，應行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(complete lymph node dissection,CLND)。研究表明當出現(xiàn)臨床可觸及的腹股溝淋巴結(jié)腫大時，超過37%的病例存在深部髂血管旁淋巴結(jié)組織學陽性改變[8]，淋巴結(jié)清掃可防止進一步的遠處轉(zhuǎn)移，手術對于僅有淋巴結(jié)侵犯而無遠隔轉(zhuǎn)移的MM提供了最佳的治愈機會。對于Ⅰ、Ⅱ期可考慮行前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)[9]，SLNB在MM的應用中已有20余年的歷史。Morton等[10]于1990年在美國外科腫瘤年會上首先提出了MM前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)的概念。SLN是引流原發(fā)病灶周圍淋巴液的第一站淋巴結(jié)，腫瘤細胞應最先轉(zhuǎn)移到SLN，再轉(zhuǎn)移至下一級淋巴結(jié)。有關研究結(jié)果顯示哨兵淋巴結(jié)陽性/陰性患者預后有顯著性差異，并建議將SLNB技術納入MM患者治療規(guī)范[11]。SLNB的準確性包括檢出率、假陰性率和假陽性率。Valsecchi等[12]對1990—2009年的71項臨床試驗進行了Meta分析，共25 240例患者接受了前哨淋巴結(jié)活檢，平均總體檢出率為98.1%，平均假陰性率為12.5%(0～4%)。而SLNB陽性患者中，非前哨淋巴結(jié) (non-sentinel lymph nodes,NSLN) 的轉(zhuǎn)移率為15%～20%[13]。因此目前對于SLNB和CLND的適應證仍有爭論。對于原發(fā)病灶厚度1.0～4.0 mm(T2和T3)者，大部分的癌癥中心都強烈推薦進行SLNB[14]，活檢陽性或臨床診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應行CLND。但并非所有患者都能從選擇性淋巴結(jié)切除術中獲益，這是因為SLNB陽性患者中， NSLN的轉(zhuǎn)移率為15%～20%[13]，但它對于延長病變厚度1～2 mm的患者生存期有幫助，因此伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議行早期選擇性淋巴結(jié)切除[15]。淋巴結(jié)清掃可防止進一步的遠處轉(zhuǎn)移，但并非所有的研究都認為清掃術能提高生存率[16]。目前傾向B超對軟組織區(qū)域淋巴結(jié)進行初篩，查體及影像學檢查陰性可隨訪，必要時Ⅱ期行淋巴結(jié)清掃術。高度可疑者可進一步行CT或MRI檢查，甚至PET/CT檢查，SLNB活檢陽性者行淋巴結(jié)清掃術，活檢陰性者則不行淋巴結(jié)清掃術。SLNB所選取的淋巴結(jié)為亞甲藍染色或γ射線探測儀探測的熱點位置的淋巴結(jié)，予以行SLN所在淋巴結(jié)群切除。MSLT-I結(jié)果表明，聯(lián)合應用生物染料法與放射性核素法這兩種方法SLN檢出率為95.3%[14]。因此聯(lián)合應用生物染料和放射性核素是目前SLNB的金標準。術中病理應做20張切片，防止漏診。雖然SLNB可以應用于指導淋巴結(jié)清掃術，但事實上這項工作并未真正在臨床普及，臨床上多采用較為全面的影像學及病理學檢查來評估淋巴結(jié)是否受到侵犯[16]。不建議行預防性淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)陽性或經(jīng)影像學和臨床檢查判斷無遠處轉(zhuǎn)移的患者在原發(fā)灶擴大切除的基礎上應行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，在腹股區(qū)如臨床發(fā)現(xiàn)股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個，應行髂窩和閉孔淋巴結(jié)清掃。如盆腔CT提示有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或術中Cloquet淋巴結(jié)活檢病理陽性，需行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。由于MM極易侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，故該清掃術是將該組淋巴結(jié)區(qū)域包括所有脂肪組織進行切除，最大限度降低該區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤的風險。對清掃淋巴結(jié)均逐個行病理檢查，評估區(qū)域淋巴結(jié)受累個數(shù)并可指導分期和預后。腹股溝淋巴結(jié)清掃至少10個淋巴結(jié)，腋窩淋巴結(jié)至少15個，頸部淋巴結(jié)至少15個。淋巴結(jié)清掃可防止進一步的遠處轉(zhuǎn)移，但并非所有的研究都認為清掃術能提高生存率[17]。需要指出的是，淋巴結(jié)清掃術后的局部并發(fā)癥也應當引起重視，主要并發(fā)癥為淋巴漏造成的局部傷口積液，皮緣壞死，患肢淋巴水腫少見，經(jīng)過換藥傷口均逐漸愈合。

2.3隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI) 原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)之間的引流區(qū)發(fā)生的皮膚或皮下淋巴管的轉(zhuǎn)移是CMM移行轉(zhuǎn)移，多為Ⅲ期。局部的移行轉(zhuǎn)移灶可手術切除，多發(fā)移行轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶手術切除可能造成嚴重功能損害者，應考慮其他的治療方式。推薦采用隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI)，這兩種是治療局部不可手術的肢體MM和肉瘤的方法。隔離肢體灌注(ILP)用于臨床已有50余年的歷史，治療肢體MM、骨肉瘤和軟組織肉瘤，取得了確切的療效。ILP是通過手術分離患肢動、靜脈，并將之與加熱、氧合的體外循環(huán)相連接，結(jié)扎動靜脈后建立隔離的患肢動靜脈循環(huán)，灌注時間為60～90 min。ILP操作復雜且創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥多，對患者自身條件的要求也較高，需要患者一般狀況好，不適于老年人和有全身轉(zhuǎn)移且合并其他內(nèi)科慢性病者。1992年，澳大利亞悉尼MM中心的Thompson教授將ILP技術簡化并使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N微創(chuàng)治療方法，克服了ILP的上述缺點，使得并發(fā)癥減少，操作更簡便安全，在肢體MM的治療上取得較好的效果[18]。ILI是通過介入方式進行患肢動靜脈置管，并將后者與體外加熱裝置相連，同時在患肢根部放置加壓帶，建立隔離的動靜脈循環(huán)，避免氧合作用，導致患者局部低氧和酸性環(huán)境，增強化療藥物灌注的療效。灌注時間為30～40 min。由于ILI侵襲性較小，操作簡便，重復灌注的可行性更大，對老年患者甚至合并遠處轉(zhuǎn)移者肢體移行轉(zhuǎn)移的控制效果均較好，且毒副反應更能耐受。兩種方式的灌注藥物主要是馬法蘭和放線菌素D。有研究表明，聯(lián)合腫瘤壞死因子(TNF-α)能通過特異性血管毒性效應、改變腫瘤病理生理特點以增加腫瘤對藥物的攝取等機制來提高灌注治療的效果，主要應用于肢體黑色素瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)患者[19]。該技術使患肢局部的化療藥物濃度大大提高，比常規(guī)全身化療劑量高15～25倍，同時在加熱(39～40 ℃)化療藥物和肢體的同時，能成倍增加腫瘤殺傷作用。由于將患肢血液循環(huán)與體循環(huán)隔離開來，又避免了嚴重的全身化療不良反應。其臨床有效率約80%，而常規(guī)全身化療有效率僅15%～20%。雖然為局部治療手段，但是它通過減瘤降期，能延長生存期，改善生活質(zhì)量。因此是局部復發(fā)和移行轉(zhuǎn)移肢體黑色素瘤國際公認的標準治療手段，其有效率高，安全性好。近年來得到一定的臨床應用。

3 MM術后輔助治療現(xiàn)狀

達卡巴嗪(DTIC)是1975年美國FDA最早批準用于治療晚期MM的藥物，有報道稱其客觀有效率7%～13%[20]，一直是MM治療的主要化療藥物之一。由于有效率低，MM方面的專家一直在研究如何提高MM的化療療效，如多藥聯(lián)合方案等，但以DTIC為主的多藥聯(lián)合方案CVD(順鉑+長春新堿+達卡巴嗪)和 CDBT(順鉑+達卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)與DTIC單藥相比，未見明顯生存獲益，且毒副作用增加[21]。替莫唑胺(TMZ)為口服的新型烷化劑，作用機制與達卡巴嗪相似，能通過血腦屏障以預防和治療腦轉(zhuǎn)移，患者耐受較好，使用方便，口服生物利用度高。1992年，F(xiàn)DA批準了免疫藥物大劑量白細胞介素用于晚期黑色素瘤的治療，但該藥同樣僅對少部分患者有效(完全緩解率6%)，并且毒性顯著[22]。近年來一些關于新的白細胞介素應用于MM的研究不斷涌現(xiàn)。2010年Petrella等[23]評價了IL-21對MM的作用，結(jié)果顯示ORR為24.3%，中位PFS為5.19個月，遠超過以往的1.58個月的中位PFS，表明IL-21可臨床獲益。1995年，F(xiàn)DA批準干擾素α-2b用于MM術后的輔助治療，因為與觀察組相比，大劑量干擾素治療顯著提高了5年無復發(fā)生存率和5年總生存率[24]。鑒于以上研究和NCCN指南在MM術后輔助治療中，已獲證實有效的是大劑量干擾素(IFNα-2b)治療。低、中劑量干擾素無治療獲益[25-26]。中國MM治療專家共識推薦，AJCC分期為ⅡA～ⅢA期的患者屬于術后輔助治療范疇：ⅠA～ⅠB期患者為低?；颊?，95%～100%可手術治愈，無需術后輔助治療，以病因預防為主；ⅡA～ⅢA期患者為中高危患者，25%左右存在復發(fā)和死亡風險，一般傾向于行術后輔助治療；極高?；颊叩妮o助治療模式不確定。中國患者推薦使用大劑量IFNα-2b，300萬-600萬-900萬IU劑量爬坡，常規(guī)每天劑量1 800萬～2 200萬U，每周5 d，共4周，之后改為900萬IU，每周3次，共11個月。該方法主要毒副反應是白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

4 MM生物化學治療現(xiàn)狀

生物化學治療是生物治療和化學治療聯(lián)合應用于腫瘤的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)展趨勢和腫瘤的分子生物學行為，結(jié)合患者的全身情況，有計劃的聯(lián)合應用化療藥物和生物制劑進行治療。生物化學治療聯(lián)合應用既追求療效疊加和增強，也追求不良反應持平。其依據(jù)各自單用時的有效性和合用時的更有效性，即“強強聯(lián)合”原則，以獲取最好的治療效果，達到最大限度地改善患者生存質(zhì)量為目的[27]。Eton等[28]報道一組晚期或轉(zhuǎn)移性MM的臨床療效，應用生物治療的有效率為60%，完全緩解率為20%。美國MD腫瘤中心介紹序貫聯(lián)合應用氮烯咪胺+順鉑+長春新堿+IFN+IL-2的生物化學治療，完全緩解率為21%，中位生存期在半年左右[29-30]。 新的化療藥物如替莫唑胺和福莫司汀雖然在療效上并不顯著優(yōu)于DTIC，但這兩種新藥均可透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移灶有治療和預防作用，因此在歐洲和北美多個國家被推薦用于MM的一線治療。

5 分子靶向治療進展

MM是免疫原性較強的腫瘤，免疫治療在黑色素瘤治療中一直起著非常重要的作用。尤其是腫瘤負荷較低，轉(zhuǎn)移癥狀不明顯的患者更適于免疫治療。免疫治療包括白細胞介素、干擾素、過繼免疫治療、生物化療以及疫苗等。總的結(jié)論是獲益人群極有限，未能明顯提高生存期。隨著免疫治療研究進展，特別是受到利妥昔單抗、貝伐珠單抗在惡性淋巴瘤及結(jié)直腸癌治療中成功的影響，MM抗體治療成為腫瘤免疫治療的重要研究內(nèi)容。近年來腫瘤生物免疫治療獲得迅速發(fā)展，治療重心為抑制調(diào)節(jié)性T細胞；其中包括兩種單克隆抗體，抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cyto-toxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA- 4)抗體。最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab[31]。2010年ASCO年會上公布了Hodi等[32]的一項Ⅲ期研究：結(jié)果顯示Ipilimumab加gp100疫苗組和Ipilimumab組的中位總生存期(overall survival，OS)分別為10.0和10.1個月，P<0.001和P=0.003)均顯著高于gp100組(6.4個月)，證明了Ipilimumab能顯著延長Ⅳ期MM患者的生存，這是近30年來晚期MM治療的重大進步。2011年Robert等[33]在ASCO大會公布Ipilimumab與金標準達卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)單藥對照的Ⅲ期研究，比以gp100 疫苗作對照更有說服力，結(jié)果顯示：Ipilimumab+DTIC組的OS和1，2，3年生存率均顯著高于DTIC單藥組。Ipilimumab是一種抗CTLA-4單克隆抗體，能阻斷T細胞膜表面表達的抑制性受體CTLA-4與B7的結(jié)合，從而真正啟動機體特異性抗腫瘤免疫反應[34-35]，可使進展期MM患者死亡風險降低，2011年3月25日被美國FDA批準用于晚期MM的治療?？笴TLA-4抗體有可能是未來黑色素瘤治療最有希望的靶向藥物之一。

對細胞信號傳導認識的進一步深入，為臨床提供了從分子水平對這些信號傳導通路進行干預的可能。MM細胞存在B-raf、N-ras和C-Kit等基因變異，針對這些基因表達產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸和多靶點激酶抑制劑等已開始應用于臨床。個體化分子靶向治療方面，針對不同患者人群，根據(jù)患者基因突變類型選擇特異的分子靶向治療仍然是晚期MM治療的主要研究方向。BRIM-3研究是一項Vemurafenib與達卡巴嗪單藥對照在初治晚期MM BRAF V600E突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機對照研究。這一研究結(jié)果證實了BRAF抑制劑Vemurafenib的療效，使其成為可以明顯提高進展期MM治療有效率的首個藥物[36]。FDA批準Vemurafenib治療轉(zhuǎn)移性MM的依據(jù)為BRIM3和BRIM2兩項臨床試驗結(jié)果[37-38]。Vemurafenib是迄今第一個也是唯一一個FDA批準的可延長BRAF V600E突變陽性轉(zhuǎn)移性MM患者生存期的藥物。MM患者C-KIT基因變異分析的研究結(jié)果顯示，17%患者存在C-KIT基因變異，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT變異率分別為19.2%和19.8%[39]。由郭軍牽頭的一項研究首次報道了43例C-KIT變異的晚期MM患者使用伊馬替尼治療后，疾病控制率達到了60%，有效率近30%，相比于黑色素瘤標準化療的有效率提高了近6倍，有效患者中位無進展生存期超過了9個月[40]。PD-1是T細胞表面的抑制性分子，通過與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合發(fā)揮誘導耐受的作用，抑制抗腫瘤作用并介導免疫逃逸。抗PD-1單抗Nivolumab對PD-1受體的高親和性，其藥效動力學效應較預期的半衰期更長，提示其具有較高的生物效應持續(xù)性。Ribas等[41]報道了另一PD-1單抗MK-3475(Pembrolizumab，人源化抗PD-1單克隆單抗 IgG4型)的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，這是腫瘤史上最大宗的Ⅱ期臨床研究。Sznol等[42]對抗PD-1(Nivolumab)單抗和抗CTLA-4單抗(IPI)的聯(lián)合研究進行了報道。該研究為一項Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示總體有效率為42%，完全緩解17%，接近半數(shù)患者(42%)腫瘤縮小>80%，1年及2年的OS率為82%及75%。如何將現(xiàn)有藥物進行最佳的聯(lián)合/序貫治療一直是研究的熱點，免疫靶向藥物的聯(lián)合劑量仍需進一步摸索。聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究已在進行中。

總之MM惡性程度高，早期易發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移，預后差，手術對MM的治療意義重大，不管是早期、局部進展期還是有遠處轉(zhuǎn)移的MM患者，若手術有可能完全切除所有病灶，均應盡量手術。晚期MM的治療，已到了化療地位需要變革的時代，在經(jīng)歷了近20年的摸索后，進入了分子靶向治療和免疫靶向治療為主流的嶄新階段。隨著MM相關突變基因的發(fā)現(xiàn)和深入研究，生物治療、分子靶向治療是未來研究的主要方向，如佩樂能、CTLA-4單克隆抗體(Ipilimumab)、BRAF抑制劑(Vemurafenib)、C-Kit突變(伊馬替尼)治療、抗PD-1(Nivolumab)單抗及和抗CTLA-4單抗(IPI)的聯(lián)合治療等。將來，隨著新治療靶點的研發(fā)、分子靶向藥物、免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的聯(lián)合等治療模式將會是MM治療的主流。晚期MM的治療應以多學科綜合治療為主，個體化治療是未來的發(fā)展趨勢。

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曲興龍，E-mail:quxl681@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.042

R739.5

A

1008-8849(2015)30-3416-05

2015-05-30