幽門螺桿菌感染患兒三聯(lián)療法治療后繼發(fā)難辨梭菌感染分析*

幽門螺桿菌感染患兒三聯(lián)療法治療后繼發(fā)難辨梭菌感染分析*

胡鴻偉1#程國(guó)平1汪在華2蔡萍2張振2&

湖北省咸寧市通城縣人民醫(yī)院兒科1(437400)武漢市婦女兒童醫(yī)療保健中心兒科2

#Email: 908837162@qq.com

&本文通信作者，Email: 1572690432@qq.com

背景：近年來，難辨梭菌(CD)感染在兒童中的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度有不斷上升的趨勢(shì)。根除幽門螺桿菌(Hp)感染標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法中的抗菌藥物和質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)均與CD感染有關(guān)。甲硝唑既是三聯(lián)療法中的常用抗菌藥物組分，又是治療CD感染的重要藥物。目的：探討含甲硝唑三聯(lián)療法降低Hp感染患兒根除治療后繼發(fā) CD感染的作用。方法：187例經(jīng)胃鏡和活檢病理檢查確診的慢性胃炎或胃潰瘍伴Hp感染患兒納入研究，隨機(jī)接受OAM(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)或OAC(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)方案根除治療。三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周復(fù)查胃鏡并檢測(cè)Hp，以酶聯(lián)熒光免疫法對(duì)糞便標(biāo)本中的CD毒素A/B進(jìn)行定性檢測(cè)。83名健康兒童作為正常對(duì)照組。結(jié)果：OAM組與OAC組間Hp根除率(86.5%對(duì)84.6%)、臨床癥狀緩解率(92.7%對(duì)95.6%)和潰瘍愈合有效率(81.6%對(duì)82.8%)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OAC組CD感染率顯著高于OAM組和正常對(duì)照組(37.4%對(duì)10.4%和7.2%,P均<0.01)，OAM組與正常對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：含甲硝唑三聯(lián)療法能有效減少Hp感染患兒根除治療后的繼發(fā)CD感染，且不影響根除治療的療效。

關(guān)鍵詞幽門螺桿菌；三聯(lián)療法；甲硝唑；難辨梭菌；兒童

難辨梭菌(Clostridiumdifficile, CD)感染是一類醫(yī)源性疾病，近年來在兒童中的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度 有不斷上升的趨勢(shì)[1-2]。我國(guó)為幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染高發(fā)國(guó)，目前，以質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在部分地區(qū)仍是根除Hp感染的常規(guī)治療方案，然而方案中的抗菌藥物與CD感染密切相關(guān)[1，3-7]，PPIs在一些研究中亦顯示出可增加CD感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-10]。甲硝唑既是三聯(lián)療法中的常用抗菌藥物組分，又是治療CD感染的重要藥物。本研究通過比較含甲硝唑與不含甲硝唑三聯(lián)療法治療后的CD感染發(fā)生情況，探討含甲硝唑三聯(lián)療法降低Hp感染患兒根除治療后繼發(fā)CD感染的作用。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年1月-2014年1月通城縣人民醫(yī)院住院患兒187例納入研究，其中男90例，女97例，年齡2.5~16.8歲，平均(7.93±3.14)歲。入組患兒均有上腹痛、反酸、噯氣等消化道癥狀，經(jīng)胃鏡和活檢病理檢查診斷為有明顯異常的慢性胃炎[11]或胃潰瘍并伴有Hp感染[12]。排除胃食管反流病、十二指腸球部炎和潰瘍、胃癌、胃手術(shù)史、近1個(gè)月內(nèi)使用過PPIs、鉍劑和抗菌藥物、合并其他嚴(yán)重疾病的患兒、對(duì)阿莫西林過敏的患兒以及因不良反應(yīng)而終止三聯(lián)療法根除治療的患兒。另選擇同期健康體檢兒童83名作為正常對(duì)照組。研究方案經(jīng)通城縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

二、根除治療方案

入組Hp感染患兒隨機(jī)分為兩組，分別以O(shè)AM和OAC方案行根除治療。OAM組：奧美拉唑腸溶膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H10950086，常州四藥制藥有限公司)1 mg/(kg·d)，分2次服用×14 d；阿莫西林膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20043535，華北制藥股份有限公司)50 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d；甲硝唑片(國(guó)藥準(zhǔn)字H14020286，山西太原藥業(yè)有限公司)20 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d。OAC組：奧美拉唑 1 mg/(kg·d)，分2次服用×14 d；阿莫西林膠囊50 mg/(kg·d)，分2~3次服用×7 d；克拉霉素片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094219，哈藥集團(tuán)制藥總廠)15 mg/(kg·d)，分2次服用×7 d。

三、根除治療療效標(biāo)準(zhǔn)

1. Hp感染和根除：分別于治療前4周和三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周行胃鏡檢查，檢查時(shí)取胃竇和胃體活檢標(biāo)本，用于①快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)、②細(xì)菌培養(yǎng)和③組織學(xué)檢測(cè)(HE染色)，①與②和(或)③陽(yáng)性判定為Hp感染。

2. 臨床癥狀緩解：三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周根據(jù)患兒及其監(jiān)護(hù)人主訴評(píng)估上腹痛、反酸、噯氣等消化道癥狀的緩解情況。

3. 潰瘍愈合：胃潰瘍患兒三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周的內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為治愈(潰瘍面愈合)、顯效(潰瘍面較治療前縮小1/2以上)、好轉(zhuǎn)(潰瘍面較治療前縮小，但未達(dá)1/2)和無效(潰瘍面無明顯變化或增大)。潰瘍愈合有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、糞便CD檢測(cè)

三聯(lián)療法治療結(jié)束后第4周，連續(xù)7 d收集患兒糞便標(biāo)本，使用mini-VIDAS全自動(dòng)熒光免疫分析儀(法國(guó)生物梅里埃公司)，以酶聯(lián)熒光免疫法對(duì)糞便標(biāo)本中的CD毒素A/B進(jìn)行定性檢測(cè)[13]，任意一天標(biāo)本中檢測(cè)出CD毒素A/B即判定該例患兒為CD感染陽(yáng)性。操作步驟：取300 μL水樣便或稀便，加入至900 μL樣本稀釋液中，搖勻，14 800×g離心5 min，取300 μL上清液，如表面有漂浮物應(yīng)去除。將樣本或標(biāo)準(zhǔn)品加至mini-VIDAS分析儀試劑條的樣本孔內(nèi)，儀器自動(dòng)分析結(jié)果，1 h后報(bào)告。每批檢測(cè)樣品均設(shè)置質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品以及陽(yáng)性和陰性對(duì)照，操作步驟同樣本檢測(cè)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較方差齊時(shí)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況

OAM組Hp感染患兒96例，其中男47例，女49例，平均年齡(7.84±3.21)歲；慢性胃炎58例，胃潰瘍38例。OAC組Hp感染患兒91例，其中男43例，女48例，平均年齡(8.07±2.78)歲；慢性胃炎62例，胃潰瘍29例。兩組間性別構(gòu)成、年齡、基礎(chǔ)疾病差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、Hp根除治療療效

三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周，OAM組和OAC組Hp根除率、臨床癥狀緩解率、潰瘍愈合有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1　OAM組和OAC組Hp根除治療療效比較

三、Hp根除治療后繼發(fā)CD感染情況

三聯(lián)療法治療結(jié)束后4周，OAM組10例患兒糞便中檢出CD毒素，OAC組34例患兒檢出CD毒素，而正常對(duì)照組僅6例兒童檢出CD毒素。OAC組CD感染率顯著高于OAM組(37.4%對(duì)10.4%, χ2=18.85,P<0.01)和正常對(duì)照組(37.4%對(duì) 7.2%, χ2=22.26,P<0.01)，OAM組與正常對(duì)照組間CD感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.56,P=0.46)。

討論

慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤和胃癌的發(fā)生與Hp感染之間存在密切聯(lián)系已成為共識(shí)，Hp感染的根除治療有多種方案，以PPIs(奧美拉唑等)為基礎(chǔ)聯(lián)合阿莫西林(或羥氨芐青霉素)與克拉霉素/甲硝唑組成的三聯(lián)療法目前在我國(guó)不少地區(qū)仍為臨床常用根除治療方案。本研究中OAM和OAC方案在Hp感染患兒中取得的根除率分別為86.5%和84.6%，均在可接受的根除率范圍內(nèi)，兩組臨床癥狀緩解率和潰瘍愈合有效率亦分別在90%和80%以上，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這兩種常用Hp感染根除治療方案對(duì)兒童Hp感染相關(guān)胃部疾病患者有一定療效。需注意的是，繼發(fā)性CD感染是兒科患者根除Hp治療后的不良反應(yīng)之一，該不良反應(yīng)并不常見，其發(fā)生與否與治療藥物、用藥時(shí)間、患者年齡、疾病狀況等諸多因素有關(guān)，在根除治療過程中避免相關(guān)危險(xiǎn)因素可有效預(yù)防CD感染的發(fā)生。鑒于OAM方案中的甲硝唑同時(shí)是CD感染最常用的初始治療藥物，本研究對(duì)含甲硝唑的OAM方案能否減少Hp感染患兒根除治療后的繼發(fā)CD感染進(jìn)行了探討。

CD為革蘭陽(yáng)性厭氧菌，廣泛分布于自然環(huán)境如土壤、干草、沙以及動(dòng)物和人的糞便中[14]，其感染人體后，以具有代謝活性的滋養(yǎng)體形式在結(jié)腸內(nèi)增殖并定植，產(chǎn)生具有致病性的毒素A、B。正常腸道菌群平衡因服用抗菌藥物等原因被打破是導(dǎo)致CD致病的條件之一?；颊咴?4 h內(nèi)至少解3次不成形便，且糞便檢查證實(shí)有CD毒素A/B存在即可診斷為CD感染。抗菌藥物是CD感染的重要危險(xiǎn)因素之一，此點(diǎn)已為眾多研究所證實(shí)[1，3-7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約20%的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉可能與CD感染有關(guān)[15]。

甲硝唑是治療CD感染的重要藥物之一，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)幾乎100%的CD菌株有效，相關(guān)指南推薦其用于輕中度CD感染的治療[16]。本研究分別采用兩種三聯(lián)療法方案對(duì)Hp感染患兒行根除治療，對(duì)根除治療后糞便標(biāo)本中CD毒素的定性檢測(cè)顯示，使用不含甲硝唑OAC方案的患兒CD感染率顯著高于使用含甲硝唑OAM方案的患兒和正常對(duì)照組，OAM組與正常對(duì)照組間CD感染率則無明顯差異，提示方案中的甲硝唑可能起預(yù)防CD感染的作用。目前CD感染的治療主要面臨兩個(gè)難題：①?gòu)?fù)發(fā)率高，甲硝唑和萬古霉素治療后的復(fù)發(fā)率分別為27.1%和24.0%；②CD對(duì)甲硝唑和萬古霉素耐藥，使感染難以治愈，甚至導(dǎo)致患者死亡[17]。因此，預(yù)防CD感染顯得尤為重要。本研究結(jié)果表明，使用含甲硝唑的OAM方案能有效降低Hp感染根除治療后的繼發(fā)CD感染發(fā)生率。

Hp根除治療方案中的PPIs抑酸作用強(qiáng)、特異性高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的酸相關(guān)性疾病治療藥物。關(guān)于PPIs與CD感染的關(guān)系，目前觀點(diǎn)不一：一種觀點(diǎn)認(rèn)為PPIs是CD感染的重要誘因之一，可增加CD感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-10]；另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為腹瀉發(fā)生前的PPIs使用時(shí)間和劑量與CD感染之間不存在明顯關(guān)聯(lián)[5-6]。Stewart等[18]的體外研究顯示，除通過抑制胃酸分泌介導(dǎo)CD感染外，PPIs還可通過促進(jìn)CD毒素基因表達(dá)而增強(qiáng)其毒力，此作用獨(dú)立于其對(duì)環(huán)境pH值的改變而存在。本研究中使用不含甲硝唑OAC方案的患兒根除治療后CD感染率顯著高于正常對(duì)照組，由于方案中同時(shí)含有PPIs和克拉霉素，故無法為PPIs與CD感染的關(guān)系提供進(jìn)一步的線索。

綜上所述，在Hp感染患兒中，含甲硝唑三聯(lián)療法能有效減少根除治療后的繼發(fā)CD感染，且對(duì)Hp根除率、臨床癥狀緩解率和潰瘍愈合有效率均無明顯影響。鑒于目前Hp對(duì)甲硝唑耐藥的發(fā)生率相當(dāng)高，因此對(duì)于Hp感染患兒，是否選用含甲硝唑的根除治療方案仍需根據(jù)當(dāng)?shù)丶紫踹蚰退幥闆r綜合考慮決定。對(duì)于甲硝唑敏感的Hp感染患兒，使用含甲硝唑三聯(lián)療法是一個(gè)較好的選擇。

參考文獻(xiàn)

2 Khanna S, Baddour LM, Huskins WC, et al. The epidemiology ofClostridiumdifficileinfection in children: a population-based study[J]. Clin Infect Dis, 2013, 56 (10): 1401-1406.

3 Slimings C, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquiredClostridiumdifficileinfection: update of systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69 (4): 881-891.

4 Srigley JA, Brooks A, Sung M, et al. Inappropriate use of antibiotics andClostridiumdifficileinfection[J]. Am J Infect Control, 2013, 41 (11): 1116-1118.

5 Naggie S, Miller BA, Zuzak KB, et al. A case-control study of community-associatedClostridiumdifficileinfection: no role for proton pump inhibitors[J]. Am J Med, 2011, 124 (3): 276.e1-7.

6 Leonard AD, Ho KM, Flexman J. Proton pump inhibitors and diarrhoea related toClostridiumdifficileinfection in hospitalised patients: a case-control study[J]. Intern Med J, 2012, 42 (5): 591-594.

7 Kanerva M, Ollgren J, Voipio T, et al. Regional differences inClostridiumdifficileinfections in relation to fluoro-quinolone and proton pump inhibitor use, Finland, 2008-2011[J]. Infect Dis (Lond), 2015, 47 (8): 530-535.

8 Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomialClostridiumdifficileinfection[J]. Arch Intern Med, 2010, 170 (9): 784-790.

9 Haider F, Raza N, Komar M, et al. Proton pump inhibitor use elevates the risk of severeClostridiumdifficilecolitis[J]. J Gastroenterol Hepatol Res, 2012, 1 (4): 53-56.

10Stevens V, van Wijngaarden E. Proton pump inhibitor use may be associated with an increased risk ofClostridiumdifficileinfection[J]. Evid Based Med, 2013, 18 (5): 193-194.

11中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見[J]. 胃腸病學(xué), 2013, 18 (1): 24-36.

12中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠，謝勇，成虹，等. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

13Planche T, Aghaizu A, Holliman R, et al. Diagnosis ofClostridiumdifficileinfection by toxin detection kits: a systematic review[J]. Lancet Infect Dis, 2008, 8 (12): 777-784.

14Stanley JD, Bartlett JG, Dart BW 4th, et al.Clostridiumdifficileinfection[J]. Curr Probl Surg, 2013, 50 (7): 302-337.

15McCollum DL, Rodriguez JM. Detection, treatment, and prevention ofClostridiumdifficileinfection[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10 (6): 581-592.

16陳英，袁耀宗. 難辨梭狀芽孢桿菌感染的診治現(xiàn)狀[J]. 中華消化雜志, 2013, 33 (12): 879-881.

17Vardakas KZ, Polyzos KA, Patouni K, et al. Treatment failure and recurrence ofClostridiumdifficileinfection following treatment with vancomycin or metronidazole: a systematic review of the evidence[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 40 (1): 1-8.

18Stewart DB, Hegarty JP. Correlation between virulence gene expression and proton pump inhibitors and ambient pH inClostridiumdifficile: results of aninvitrostudy[J]. J Med Microbiol, 2013, 62 (Pt 10): 1517-1523.

(2015-02-13收稿；2015-03-06修回)

Analysis ofClostridiumdifficileInfection Secondary to Triple Therapy in Pediatric Patients withHelicobacterpyloriInfectionHUHongwei1,CHENGGuoping1,WANGZaihua2,CAIPing2,ZHANGZhen2.1DepartmentofPediatrics,TongchengCountyPeople’sHospital,Xianning,HubeiProvince(437400);2DepartmentofPediatrics,WuhanMedicalandHealthCenterforWomenandChildren,Wuhan

Correspondence to: ZHANG Zhen, Email: 1572690432@qq.com

Background: The incidence and severity ofClostridiumdifficile(CD) infection are increasing in pediatric patients. Antibiotics and proton pump inhibitors (PPIs), as the components of standard triple therapy for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) infection, are associated with CD infection. Metronidazole is the commonly used antibiotics in triple therapy regimen, and is also an important initial treatment for CD infection. Aims: To investigate the effect of metronidazole-containing triple therapy in reducing CD infection secondary to eradication of Hp infection in pediatric patients. Methods: A total of 187 pediatric patients with chronic gastritis or gastric ulcer and Hp infection were enrolled, the diagnosis was proved by endoscopy and histopathology. Patients were randomly divided into two groups and received OAM regimen (omeprazole + amoxicillin + metronidazole) and OAC regimen (omeprazole + amoxicillin + clarithromycin), respectively, for eradication of Hp infection. Four weeks after triple eradication therapy, endoscopy was re-performed and the efficacy of Hp eradication was tested. Meanwhile, the fecal specimens were obtained for qualitative detection of CD toxin A and B by using enzyme-linked immunofluorescence assay. Eighty-three healthy children were served as normal controls. Results: There were no significant differences in Hp eradication (86.5%vs. 84.6%), clinical symptoms relieving (92.7%vs. 95.6%) and ulcer healing (81.6%vs. 82.8%) between OAM group and OAC group (P>0.05). But for CD infection rate, OAC group was significantly higher than OAM group and normal control group (37.4%vs. 10.4% and 7.2%,Pall <0.01), while the CD infection rate in OAM group was similar to that in normal control group (P>0.05). Conclusions: Metronidazole-containing triple therapy may reduce the CD infection secondary to eradication of Hp infection in pediatric patients, and has no negative impact on efficacy of Hp eradication.

Key wordsHelicobacterpylori;Triple Therapy;Metronidazole;Clostridiumdifficile;Child

*基金項(xiàng)目：武漢市衛(wèi)計(jì)委臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(WX13A12)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.09.007