中藥材黃連的研究現(xiàn)狀與展望

趙 楠，李隆云，白志川

(1.西南大學(xué)園藝園林學(xué)院，重慶 400715;2.重慶市中藥研究院，重慶 400065)

黃連，毛莨科(Ramunculaceae)黃連屬(Coptis Salisb)。黃連之名始見(jiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》［1］:“黃連，味苦寒，主熱氣，目痛，眥傷，泣出。明目，腸澼，腹痛，下利，婦人陰中腫痛。久服令人不忘［2］。一名王連，生川谷。”歷代之諸家本草、醫(yī)藥典籍和地方志書等在黃連的原植物、產(chǎn)地分布、采收加工、商品性狀、質(zhì)量要求和道地變化、功能主治及臨床應(yīng)用等方面均有錄述。近代研究表明，黃連對(duì)心腦血管疾病、腫瘤和糖尿病有一定的功效，已成為臨床最常用的中藥之一。

1 黃連的資源分布

1.1 黃連資源介紹

我國(guó)歷版《中國(guó)藥典》收載的中藥黃連來(lái)源于毛莨科黃連屬多年生草本植物黃連(Coptis chinensis Franch)、三角葉黃連(Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao)、云南黃連(Coptis teeta Wall)的干燥根莖，以上3種藥材名分別為味連、雅連、云連。其中:味連又名川連、雞爪連;雅連又名峨眉連、嘉定連、刺蓋連;云連又名滇連、古勇連。黃連屬植物全世界約有16種，我國(guó)產(chǎn)6種，分別是黃連、三角葉黃連、峨眉黃連、五葉黃連、五裂黃連和云南黃連，同時(shí)還有1種變種——短萼黃連。

1.2 黃連的地理分布

黃連屬植物主要分布于北半球溫帶。我國(guó)黃連藥材產(chǎn)量居世界首位，此外日本有少量栽培，印度、緬甸、西歐、北美有少量分布。

在我國(guó)，黃連主要分布在東經(jīng)97°～122°，北緯22°～33°區(qū)域，集中分布在西南和中南地區(qū)的山地丘陵。歷史上，黃連商品藥材在川、渝、黔、滇、鄂、陜、湘、桂、皖、贛及浙、閩等省(市、區(qū))皆盛產(chǎn)。

按自然地理分布和黃連種類，我國(guó)黃連分布區(qū)主要有味連區(qū)、雅連區(qū)、云連區(qū)、野連區(qū)、土連區(qū)五大產(chǎn)區(qū)。味連區(qū)主要包括重慶、湖北、湖南、陜西、貴州等省市，其中重慶石柱縣有“黃連之鄉(xiāng)”的美譽(yù)。該地區(qū)獨(dú)特的氣候、水質(zhì)和土壤條件為黃連提供了最佳的生長(zhǎng)環(huán)境，國(guó)家在該地區(qū)建立了GAP示范基地，同時(shí)建立了中國(guó)最大的黃連交易市場(chǎng)。雅連(三角葉黃連)區(qū)主要分布于四川省西南部，主產(chǎn)于峨眉、洪雅、峨邊、馬邊、金口河、雅安、雷波等地。云連區(qū)主要包括云南西北部及西藏東南部，主產(chǎn)于云南的福貢、瀘水、德欽、碧江、貢山、騰沖、云龍、蘭坪、劍川，以及西藏的察偶等地。野連主要分布于湘西、黔北、滇東北、川南及川西北山區(qū)，土黃連中短萼黃連為主流品種，主要分布于安徽、浙江、福建等地。除上述地區(qū)以外，土連在我國(guó)長(zhǎng)江以南的其他地區(qū)也有分布。

2 黃連栽培技術(shù)

2.1 海拔對(duì)黃連的影響

趙廣琦等［3］對(duì)陜西省漢中市同一時(shí)期不同海拔生長(zhǎng)的黃連進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在低海拔地區(qū)(600 m)的黃連產(chǎn)量和質(zhì)量高于高海拔地區(qū)(1200 m)，說(shuō)明不同海拔對(duì)黃連的產(chǎn)量和質(zhì)量都有一定的影響。張霽等［4］通過(guò)測(cè)定不同海拔(2100～2700 m)下野生和人工栽培云南黃連的生物量、主要有效成分含量及產(chǎn)量，發(fā)現(xiàn)隨著海拔的不斷升高，黃連生物量、有效成分及產(chǎn)量存在顯著差異，高海拔地區(qū)更適宜云南黃連的生長(zhǎng)。不同種黃連特有的生物學(xué)性質(zhì)以及對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性，造就了不同種類黃連對(duì)海拔要求的不同。

2.2 溫度對(duì)黃連的影響

黃連忌高溫干旱，植株正常生長(zhǎng)溫度范圍為8～34℃，超過(guò)38℃容易造成高溫傷害，32℃以上的高溫可抑制黃連的生長(zhǎng)而造成其夏季休眠。在低海拔的南京引種黃連的實(shí)驗(yàn)表明:成苗在85%郁閉度下，能經(jīng)受32～35℃的持續(xù)高溫以及4l℃以上的短暫高溫［5－6］。在此基礎(chǔ)上，孫玉芳等［7］研究發(fā)現(xiàn)，高溫脅迫下不同年生的黃連體內(nèi)可溶性糖、脯氨酸含量均隨著脅迫時(shí)間的延長(zhǎng)而增加(經(jīng)過(guò)6 d高溫脅迫后，可溶性糖含量最高值比對(duì)照增加了1倍，脯氨酸含量增加了7倍);而丙二醛(MDA)含量呈下降趨勢(shì)。黃連喜陰，故遮陰對(duì)黃連的生長(zhǎng)發(fā)育有著重要的作用。尹麗等［8］通過(guò)測(cè)定抗性物質(zhì)來(lái)確定不同生長(zhǎng)年限黃連的最適隱蔽度，結(jié)果發(fā)現(xiàn):3年生黃連最適蔭蔽度為60%;4年生黃連最適蔭蔽度為45%;5年生黃連最適蔭蔽度為全光照。盛彧欣等［9］建立了黃連HPLC指紋圖譜分析方法及含量測(cè)定方法，并分析了不同蔭蔽模式下黃連質(zhì)量、藥根堿、巴馬汀、小檗堿的含量。結(jié)果表明，不同遮蔭條件下黃連中這3種生物堿含量均高于或基本相當(dāng)于對(duì)照藥材的含量。

2.3 黃連的繁殖及田間管理

黃連用種子繁殖，育苗得到的植株幼苗，在播種后的第3年進(jìn)行移栽。移栽后經(jīng)常有死苗，故應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)苗。另外，黃連喜肥，應(yīng)定期對(duì)田間黃連追肥，施肥后還應(yīng)及時(shí)用細(xì)腐殖土培土。隨著時(shí)間增長(zhǎng)，移栽當(dāng)年蔭蔽度以70% ～80%為宜，以后每年減少10%左右，至收獲的那年，可于6月拆去全部棚蓋物和間作樹(shù)枝，以增加光照，抑制地上部生長(zhǎng)，增加根莖產(chǎn)量。

在黃連病蟲害的防治方面，通過(guò)藥劑浸根處理種苗可提高移栽的成活率。應(yīng)選用高效低毒的農(nóng)藥對(duì)土壤進(jìn)行消毒。研究者發(fā)現(xiàn):哈茨木霉菌可以有效防止白絹病對(duì)黃連的侵染，氟硅唑、惡霉靈等農(nóng)藥也可防治黃連的白絹?。?0］;在清晨可人工捕捉黃連木尺蛾成蟲或用黑光燈對(duì)其進(jìn)行誘殺;越冬后，將上年留下的枯葉和一些老葉除去，減少葉片殘?bào)w上的白粉病子囊孢子，可降低黃連白粉病的浸染［11］。

3 黃連化學(xué)成分研究

3.1 黃連化學(xué)成分種類

黃連的主要活性成分為黃連生物堿。目前，已從黃連中分離出來(lái)的生物堿包含有小檗堿(berberine)、黃連堿(coptisine)、表小檗堿(epiberberine)、巴馬汀(paImatine)、非洲防己堿(colum bamine)、藥根堿(jatrorrhizine)、甲基黃連堿(worenine)、木蘭花堿(magnoflorine)等幾十種［12］。除黃連生物堿外，黃連尚含酸性化合物:阿魏酸(ferulic acid)、3，4-二羥基苯乙醇葡萄糖甙(3，4-dihydroxy-phenyl ethyl alcohol glucoside)、3-羧基-4-羥基苯氧基葡萄糖甙(3-carboxy-4-hydroxy-Phenoxy-glucoside)、2，3，4-三羥基苯丙酸(2，3，4-trihydroxy-benzene-propanoic acid)等。此外，還含黃有柏酮(obacunone)、黃柏內(nèi)醋(obacutactone)以及多種微量元素。

在生物堿中，小檗堿在黃連素中含量最高。鐘國(guó)躍等［13］對(duì)我國(guó)黃連(味連)的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究結(jié)果表明:各地味連5年生樣品中，藥根堿含量為1.26% ～1.87%，黃連堿含量為 2.19% ～3.59%，巴馬汀含量為1.49% ～2.33%，而小檗堿含量達(dá)到了6.81% ～9.84%，4種生物堿含量之和為13.81% ～19.60%。

3.2 不同因素對(duì)黃連化學(xué)成分的影響

在不同品種、不同產(chǎn)地、不同采收時(shí)間條件下，各種生物堿的分析結(jié)果均有差異。從品種上看，幾種黃連的小檗堿含量略有差異:味連含量為5.56% ～7.25%，雅連為5.20% ～5.32%，云連為6.83% ～ 7.69%［14］。耿志鵬等［15］對(duì)不同產(chǎn)地黃連中生物堿含量進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明:黃連藥根堿、非洲防己堿、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀及小檗堿等6種生物堿及總生物堿存在顯著差異。彭強(qiáng)等［16］研究發(fā)現(xiàn):隨著栽培年限的增加，黃連中小檗堿含量呈增高趨勢(shì);其中第6年增加速度最快，之后變得緩慢;對(duì)第6年生黃連根莖按月進(jìn)行小檗堿含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)各月含量不同，以6～7月含量最高。

4 黃連的藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明［17］，黃連根莖中含有多種生物堿，其中主要成分為小檗堿(berberine，ber)又名黃連素，含量約為5% ～8%，具有對(duì)熱不穩(wěn)定性，有極廣泛的抗菌譜，對(duì)某些革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有一定的抑制作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)黃連對(duì)糖尿病、腫瘤、心血管等疾病也有一定的藥效。

4.1 黃連的抗菌作用

黃連具有顯著的抗菌抗病毒作用，且抗菌譜很廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌及流感病毒、真菌類均有一定的抑制作用;對(duì)鉤端螺旋體在試管中有相當(dāng)強(qiáng)的殺滅作用;且在極低濃度時(shí)即開(kāi)始阻止霍亂、腸傷寒、痢疾菌的繁殖。它也有抗金黃色葡萄球菌、鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌和腸傷寒菌、志賀氏痢疾菌、淋菌等革蘭氏陰性菌的作用。此外，對(duì)蠟樣芽胞桿菌、枯草桿菌、白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌、肺炎球菌、新城型痢疾桿菌、化膿性鏈球菌、結(jié)核菌等動(dòng)物病原菌以及念珠菌屬、隱球菌、酵母等真菌均有抗菌性［18］。對(duì)流感病毒PR8株、甲型流感病毒56-S8株、亞甲型病毒FMl株、乙型流感病毒Lee株、內(nèi)型流感病毒1233株均有抑制作用。

4.2 黃連對(duì)糖尿病的功效

研究者早在1986年就發(fā)現(xiàn)黃連素對(duì)降低血糖有一定的作用［19］，其機(jī)理得到了廣泛的研究:黃連素能增加HepG2細(xì)胞對(duì)體內(nèi)葡萄糖的消耗［20］;黃連素增加了脂肪細(xì)胞所分泌的脂聯(lián)素(APN)，以此降低胰島素抵抗［21－22］，進(jìn)而降低了體內(nèi)的血糖含量;黃連素能夠激活脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中AMPK的活力［23］，而AMPK是機(jī)體保持葡萄糖平衡所必需的蛋白激酶;黃連素還可以通過(guò)作用于過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)［24］，顯示出良好的降糖活性，尤其是對(duì)Ⅱ型糖尿病有良好的療效［21］。

4.3 黃連抗腫瘤的功效

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)黃連具有明顯的抗腫瘤作用［25－26］。王麗芳等［27］的最新研究表明:黃連素作用于細(xì)胞24 h后能引起HepG2細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，抑制細(xì)胞侵襲能力，增加E-cadherin的表達(dá)，并抑制vimen-tin及pAKT的表達(dá)，表明黃連素能逆轉(zhuǎn)人肝癌細(xì)胞HepG2的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機(jī)制可能與抑制AKT通路有關(guān)。其他研究表明黃連素是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的。辛靈艷等［28］發(fā)現(xiàn):黃連素(BBR)能抑制A549細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，通過(guò)促進(jìn)E-cadherin表達(dá)和抑制Vimentin、Slug、Snail的表達(dá)來(lái)抑制 EMT 的發(fā)生，從而抑制了A549細(xì)胞的遷移和侵襲。Letasiová S等［29］研究發(fā)現(xiàn)黃連素之所以可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，是因?yàn)辄S連素通過(guò)誘導(dǎo)caspase蛋白酶家族中的caspase-3、caspase-8、caspase-9等表達(dá)，使它們釋放細(xì)胞色素C，降低跨膜電位MMP在線粒體內(nèi)的表達(dá)，通過(guò)活化caspase-線粒體途徑去調(diào)控細(xì)胞周期。

4.4 黃連的其他藥理作用

黃連對(duì)心血管疾病有一定的影響，主要表現(xiàn)在抗心律失常、降壓、抗心律衰竭及治療心肌炎，心臟保護(hù)等方面。黃連對(duì)腦血管疾病的作用則主要表現(xiàn)為抗腦缺血、腦缺氧，抑制血小板聚集。黃連還具有抗氧化、清除氧自由基、降血脂、解熱鎮(zhèn)痛、抗阿米巴原蟲、抗?jié)兗案篂a、提高肌體免疫力、保護(hù)胃黏膜等功效。

5 近代黃連的臨床應(yīng)用

黃連在治療細(xì)菌性痢疾時(shí)口服用藥5～7天便可以治愈。吳洪文［30］讓50例患有慢性腹瀉的病人服用黃連霉液，治愈率為60%，總有效率為90%。黃連素片治療Ⅱ型糖尿病60例，結(jié)果有效率達(dá)到了90%，在改善病癥、降血糖方面有明顯的作用，同時(shí)無(wú)明顯的副作用，可以防止并發(fā)癥的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)78個(gè)接受腹部或整個(gè)盆腔放療的癌癥患者進(jìn)行治療，用黃連素(300 mg/kg，tid)治療的患者與沒(méi)用黃連素治療的患者相比，黃連素可以顯著降低輻射引起的急性腸道癥狀的發(fā)生率(P ＜O.05)［31］，這表明黃連素在患者的放射治療中具有重要的作用。在腦血管疾病方面，彭世橋等［32］以黃連為主，用加味黃連解毒湯治療腦梗塞病人50例，結(jié)果治愈32例，9例顯效，5例好轉(zhuǎn)，無(wú)效的為4例，總有效率為92%。在其他方面的臨床應(yīng)用上，李俊松等［33］以黃連阿膠湯加減治療頑固性失眠36例(陰虛火旺型)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床痊愈8例，顯效15例，有效10例，無(wú)效3例，總有效率為91.7%，療效顯著。另外，黃連及復(fù)方臨床應(yīng)用還可治療細(xì)菌性痢疾，對(duì)胃炎、牙根尖周病、口腔疾病、抑郁癥、糖尿病并發(fā)癥等也有一定的藥效。

6 黃連分子水平的研究

6.1 分子技術(shù)對(duì)黃連品種的鑒定

1997年，研究者就利用DNA隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)性(RAPD)技術(shù)對(duì)胡黃連及8個(gè)黃連品種進(jìn)行了鑒定［34］，結(jié)果在其20條隨機(jī)引物中篩選出OPT-09、OPT-15、OPT-18及OPT-20這4條引物，其中OPT-20引物在8個(gè)黃連品種中均有一條670 bp的DNA帶，但在胡黃連中卻未出現(xiàn)，因此該引物可用來(lái)鑒別黃連及其代用品。陳大霞等［35］運(yùn)用ISSR分析技術(shù)從DNA分子水平上分析了不同產(chǎn)地黃連的遺傳多樣性，為黃連的鑒定及種質(zhì)遺傳多樣性提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化程序。孫濤等［36］采用國(guó)際通用的條形碼序列ITS2對(duì)黃連屬3個(gè)物種6份樣品的ITS2序列進(jìn)行PCR擴(kuò)增與測(cè)序，結(jié)果表明，ITS2種間遺傳距離大于種內(nèi)遺傳距離，當(dāng)黃連屬及其偽混品不同種樣品聚類在一起時(shí)能很好地區(qū)分開(kāi)來(lái)。

6.2 黃連基因組學(xué)研究

侯大斌［37］采用 SDS方法提取黃連基因組DNA，利用正交設(shè)計(jì)研究方法建立黃連RAPD分析的PCR反應(yīng)體系，結(jié)果成功地進(jìn)行了RAPD擴(kuò)增，并篩選出黃連RAPD的最佳方案。

周嘉裕等［38］對(duì)黃連體內(nèi) N-甲基烏藥堿-3’-羥化酶［(S)-N-methylcoclaurine-3’-hydroxylase］基因進(jìn)行了克隆并做序列分析，為黃連體內(nèi)原小檗堿型芐基異喹啉類生物堿的基因工程等研究提供了依據(jù)。

于華蕓等［39］運(yùn)用基因芯片技術(shù)研究黃連對(duì)正常大鼠肝臟全基因表達(dá)譜的影響，并從基因水平分析了黃連作用機(jī)制。結(jié)果表明:黃連可上調(diào)炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、防御反應(yīng)相關(guān)基因，增強(qiáng)抗炎、防御能力，調(diào)控代謝、凋亡相關(guān)基因，影響P450家族成員，從而發(fā)揮代謝抑制、抗炎作用。

7 展望

1)在資源方面，由于黃連的藥效價(jià)值被人們熟知，使得人們長(zhǎng)期、過(guò)量地對(duì)其進(jìn)行采挖，破壞了黃連的自然生存環(huán)境，導(dǎo)致黃連屬植物成為了頻危保護(hù)植物。我國(guó)產(chǎn)的6種及1變種中，黃連和短萼黃連為國(guó)家3級(jí)保護(hù)漸危物種，三角葉黃連是國(guó)家2級(jí)保護(hù)瀕危物種，云南黃連為國(guó)家2級(jí)保護(hù)漸危物種，峨眉黃連和五裂黃連均為重點(diǎn)保護(hù)植物，因此應(yīng)加強(qiáng)黃連屬植物的保護(hù)力度，合理開(kāi)采與利用資源，從而保護(hù)生態(tài)平衡。

2)隨著社會(huì)的高速發(fā)展，腫瘤、糖尿病、心腦血管等發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重危害人類的健康，治療腫瘤、糖尿病藥物大多數(shù)價(jià)格昂貴，而黃連價(jià)格低廉，療效顯著，伴隨的副作用少，使其成為治療癌癥、降血糖等方面的主要研究藥物。但當(dāng)前黃連的諸多功效研究還處于實(shí)驗(yàn)階段。

3)砍樹(shù)搭棚是種植黃連的傳統(tǒng)模式，即種植某一面積黃連，要搭棚3倍該面積的樹(shù)木。種植黃連地點(diǎn)多在高山，山內(nèi)植物資源豐富，絕大多數(shù)農(nóng)戶沿用此模式會(huì)消耗大量的植物資源，破環(huán)生態(tài)系統(tǒng)的平衡，故應(yīng)不斷探索在高海拔地區(qū)的林藥材立體種植模式。該方法是針對(duì)林業(yè)的自身特點(diǎn)和藥用植物資源的保護(hù)而提出的一種合理種植模式。近幾年來(lái)，多個(gè)黃連GAP基地得到了認(rèn)證，黃連生產(chǎn)及管理更加規(guī)范，黃連產(chǎn)業(yè)會(huì)不斷地提高和進(jìn)步。

4)目前多數(shù)研究集中在黃連素的提取工藝，對(duì)黃連素的進(jìn)一步純化有待深入研究，高純度黃連素的應(yīng)用價(jià)值以及前景不可估量。同時(shí)，黃連各個(gè)部位均有生物堿，只是含量上有差異，而不同部位提取條件可能不同，應(yīng)進(jìn)一步研究黃連不同部位生物堿的提取工藝，使得黃連得到更加充分的利用。

5)黃連合成小檗堿的途徑及相關(guān)酶類雖然得到了研究，但小檗堿生物合成的關(guān)鍵酶還需進(jìn)一步確定。另外，對(duì)小檗堿生物合成相關(guān)酶的克隆技術(shù)研究甚少。相信隨著分子技術(shù)研究的不斷深入，黃連基因方面的研究會(huì)更加完善。

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