高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)胰腺癌疼痛止痛機(jī)制的研究進(jìn)展

王 寧綜述，鄒建中審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地—重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)胰腺癌疼痛止痛機(jī)制的研究進(jìn)展

王 寧綜述，鄒建中審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地—重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

胰腺腫瘤； 疼痛； 鎮(zhèn)痛； 高強(qiáng)度聚焦超聲； 綜述

胰腺癌是常見的消化系惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占惡性腫瘤的1％～2％，并呈逐年上升趨勢，超過80％的患者確診為胰腺癌時(shí)已處于癌癥晚期，無法行手術(shù)切除治療[1]。大多數(shù)患者以劇烈腹痛為首發(fā)癥狀，生活質(zhì)量非常低。因此，為提高患者的生活質(zhì)量，控制疼痛對(duì)患者來說尤為重要，而對(duì)胰腺癌疼痛發(fā)生機(jī)制的研究及治療更是重中之重[2]。目前胰腺癌疼痛的發(fā)生機(jī)制尚沒有明確的定論，多認(rèn)為其引起疼痛的原因主要為神經(jīng)源性及梗阻源性，以神經(jīng)源性為主，主要表現(xiàn)為胰腺內(nèi)外神經(jīng)周圍癌細(xì)胞浸潤（PNI）[3]。目前臨床上常用的控制胰腺癌疼痛的方法有藥物鎮(zhèn)痛療法、神經(jīng)阻滯治療、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）、放化療、外科治療等。HIFU作為一種新型的局部治療手段，已成為治療中晚期胰腺癌的重要手段之一[4-6]?，F(xiàn)將HIFU對(duì)胰腺癌疼痛的止痛機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1 HIFU治療

HIFU是一種無創(chuàng)性腫瘤治療方法，其利用超聲或者M(jìn)RI實(shí)時(shí)監(jiān)控將超聲波聚焦于腫瘤靶區(qū)組織內(nèi)，利用超聲波的熱效應(yīng)及空化效應(yīng)使靶區(qū)內(nèi)組織產(chǎn)生凝固性壞死，而且不會(huì)對(duì)周圍組織產(chǎn)生傷害[7]。HIFU在胰腺癌的應(yīng)用已超過10年，大量臨床觀察證實(shí)，HIFU對(duì)中晚期胰腺癌的治療是安全有效的[6-7]。HIFU治療后，胰腺癌患者大多數(shù)能夠有效緩解疼痛。HIFU是如何作用于癌細(xì)胞從而達(dá)到緩解疼痛的目的，近年來已有學(xué)者對(duì)HIFU緩解胰腺癌疼痛的可能止痛機(jī)制進(jìn)行的相關(guān)研究。

1.1 HIFU使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死，減輕癌細(xì)胞對(duì)神經(jīng)的浸潤

1.1.1 HIFU破壞腫瘤細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展 基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐表明，HIFU輻照腫瘤病灶后，癌細(xì)胞出現(xiàn)核固縮，電鏡下觀察癌細(xì)胞完全表現(xiàn)出壞死的征象[8]。推測HIFU對(duì)腫瘤組織的破壞作用在一定程度上減輕了癌細(xì)胞對(duì)周圍神經(jīng)組織的浸潤。而大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HIFU治療胰腺癌后，腫瘤大小雖不能立即縮小，但使腫瘤病灶內(nèi)血供減少[9]。由此認(rèn)為，HIFU治療胰腺癌后可延緩腫瘤生長，達(dá)到減輕疼痛的目的。

1.1.2 HIFU熱消融癌細(xì)胞，減少神經(jīng)生長因子（NGF）的分泌 研究發(fā)現(xiàn)，NGF與酪氨酸激酶（TrkA）的相互作用可為神經(jīng)細(xì)胞軸突的生長提供適宜的微環(huán)境和化學(xué)趨化勢能，促進(jìn)神經(jīng)軸突向腫瘤方向生長[10-11]。急性胰腺炎時(shí)NGF增高，加強(qiáng)了外周神經(jīng)的敏感性，導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生和痛覺過敏。有研究指出，NGF是疼痛神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)與鈣基因相關(guān)肽（CGRP）的調(diào)節(jié)因子[12]?；ㄖ鞯萚13]采用免疫組織化學(xué)法對(duì)胰腺腫瘤組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)NGF呈強(qiáng)染色，胰腺外周神經(jīng)中TrkA強(qiáng)表達(dá)。由此推論，HIFU破壞癌細(xì)胞后，使癌細(xì)胞變性壞死，胞漿內(nèi)NGF減少，減少NGF與TrkA的作用，一方面可阻止神經(jīng)纖維的新生與壞死，另一方面可減少疼痛神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減輕疼痛。

1.2 HIFU的神經(jīng)阻滯作用 胰腺癌侵犯腹腔神經(jīng)叢，出現(xiàn)持續(xù)的上腹部疼痛，應(yīng)用HIFU輻照腹腔神經(jīng)叢，可阻滯其疼痛傳導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，HIFU對(duì)神經(jīng)的電生理功能及微觀特征均可產(chǎn)生效應(yīng)，且與HIFU的投放劑量有關(guān)，HIFU對(duì)神經(jīng)的效應(yīng)包括從神經(jīng)的局部傳導(dǎo)阻滯到完全阻滯、從可逆性的神經(jīng)阻滯到不可逆性的軸突變性[14-15]。

1.2.1 HIFU對(duì)神經(jīng)電生理的影響 早在20世紀(jì)60年代，Takagi等利用HIFU對(duì)牛蛙坐骨神經(jīng)進(jìn)行輻照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量的HIFU可抑制神經(jīng)的動(dòng)作電位，而低劑量的HIFU對(duì)神經(jīng)動(dòng)作電位無明顯影響。魏安寧等[14]應(yīng)用HIFU輻照兔坐骨神經(jīng)后，觀察脛神經(jīng)及腓淺神經(jīng)的神經(jīng)沖動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)隨著輻照時(shí)間的延長，神經(jīng)動(dòng)作電位下降的幅度也加大，而在相同HIFU劑量下，感覺神經(jīng)的阻滯程度較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)大。Colucci等[15]分別用0.661 MHz和1.986MHz的HIFU劑量輻照牛蛙坐骨神經(jīng)后，發(fā)現(xiàn)在不同的HIFU劑量下，神經(jīng)動(dòng)作電位在可完全恢復(fù)到完全不能恢復(fù)之間改變，與HIFU劑量呈正相關(guān)。上述研究證實(shí)，HIFU可阻滯神經(jīng)，而且對(duì)感覺神經(jīng)的阻滯程度較大，若達(dá)到一定的輻照時(shí)間與輻照劑量，可完全阻滯感覺信號(hào)的傳導(dǎo)。

1.2.2 HIFU對(duì)神經(jīng)的組織學(xué)影響 汪芳等[16]用HIFU對(duì)家犬股神經(jīng)進(jìn)行靶向性損傷實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)靶區(qū)神經(jīng)束高度水腫，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜伊紅顆粒狀物質(zhì)，細(xì)胞軸突出現(xiàn)黏液性壞死。Foley等[17]以不同劑量、相同輻照時(shí)間的HIFU輻照兔坐骨神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)大劑量HlFU輻照后，光鏡下可觀察到神經(jīng)結(jié)構(gòu)紊亂、髓鞘斷裂堆積成團(tuán)，并出現(xiàn)未被染色的空洞，進(jìn)一步證明了一定劑量的HIFU對(duì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的破壞作用。但以上研究均是在較小動(dòng)物模型上進(jìn)行，為進(jìn)一步模擬HIFU對(duì)人類神經(jīng)的作用，Gulati等[18]使用豬模型進(jìn)行肋間神經(jīng)的HIFU輻照，利用不同聲功率（35、60、90、115W）的HIFU劑量分別輻照4條肋間神經(jīng)，病理結(jié)果顯示前兩組神經(jīng)完好無損，第3組神經(jīng)出現(xiàn)壞死充血和基質(zhì)透明樣變化，第4組神經(jīng)壞死充血，充分說明隨著HIFU輻照功率的增大，豬肋間神經(jīng)可完全壞死。

因此，HIFU治療胰腺癌的同時(shí)輻射腹腔神經(jīng)叢，除能控制腫瘤的生長外，還有可能完全阻斷神經(jīng)電生理的傳導(dǎo)。當(dāng)神經(jīng)軸突遭到破壞后，神經(jīng)的營養(yǎng)物質(zhì)及信息傳遞也受到阻滯，疼痛刺激傳入大腦中樞被阻斷，起到阻滯神經(jīng)的作用，從而達(dá)到止痛的效果。

1.3 HIFU可破壞微小血管，減少其對(duì)神經(jīng)元的刺激基礎(chǔ)研究證明，腫瘤生長時(shí)常伴有新生毛細(xì)血管床的形成，新生毛細(xì)血管床內(nèi)含有大量新生毛細(xì)血管和大量感覺及交感神經(jīng)纖維，在對(duì)其他疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，血管與神經(jīng)以相似的信號(hào)進(jìn)行分化、生長和趨化，大量新生血管在局部組織產(chǎn)生的張力和缺氧狀態(tài)下能夠刺激新生的神經(jīng)，造成持續(xù)的疼痛與刺激[19]。研究證實(shí)，HIFU可以破壞治療靶區(qū)內(nèi)的小血管和毛細(xì)血管，使靶區(qū)內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)大量破壞。有研究利用VX2兔肝腫瘤模型研究HIFU對(duì)腫瘤營養(yǎng)血管的破壞作用，發(fā)現(xiàn)HIFU治療腫瘤后使腫瘤營養(yǎng)血管發(fā)生凝固性壞死，電鏡下觀察到腫瘤微血管結(jié)構(gòu)完全破壞[20-21]。李秋洋等[22]通過研究HIFU對(duì)兔肝腫瘤微血管密度（MVD）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用，用免疫組織化學(xué)法測量HIFU作用前后腫瘤組織的MVD及VEGF表達(dá)，結(jié)果顯示，HIFU輻照前，兔肝內(nèi)移植腫瘤中VEGF高表達(dá)，MVD明顯高于癌旁組織，而HIFU輻照后，腫瘤組織MVD及VEGF表達(dá)均較輻照前明顯下降，間接地證明了HIFU對(duì)腫瘤微小血管的破壞作用。表明HIFU能破壞腫瘤營養(yǎng)血管，減少新生毛細(xì)血管對(duì)神經(jīng)元的持續(xù)刺激，間接地起到止痛作用。

病理性疼痛的發(fā)生與TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子相關(guān)。盡管周強(qiáng)等[23]對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，HIFU能使表達(dá)IL-6的癌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1R拮抗物及可溶性腫瘤壞死因子受體（TNFR）減少，但HIFU作用于胰腺癌細(xì)胞后，是否能使炎癥細(xì)胞因子或相關(guān)因子表達(dá)的癌細(xì)胞減少，從而減輕疼痛仍需進(jìn)一步探討。雖然有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者經(jīng)HIFU治療后，CD4+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯升高，CD4+/CD8+比值升高，患者自體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)增強(qiáng)優(yōu)勢，使機(jī)體免疫處于正向調(diào)節(jié)狀態(tài)，可緩解疼痛[24]，但是機(jī)體免疫提高后如何使疼痛緩解，仍需大量的基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐進(jìn)一步探討及證實(shí)。

2 緩解胰腺癌疼痛的其他方法

2.1 藥物治療 阿片類藥物是首選，若遵循世界衛(wèi)生組織“癌痛三階梯治療”原則，系統(tǒng)化及規(guī)范化用藥，90％以上的癌痛患者能得到良好控制，但阿片類藥物不良反應(yīng)大，長期使用可出現(xiàn)耐藥性、成癮性及藥效降低[25]。合理使用抗癌藥物也可在一定程度上達(dá)到緩解癌痛的作用，靶向抗癌藥物聯(lián)合治療癌痛是一種新提出的止痛方式，但目前該治療方法仍處于臨床試驗(yàn)期，且藥物靶點(diǎn)、療效和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物等的尋找均是亟待解決的難題[26]。

2.2 腹腔神經(jīng)叢阻滯治療（NCPB） 近年來，在中晚期上腹部癌痛的治療中，NCPB得到普遍應(yīng)用。臨床上常選用內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（EUS-CPN），其對(duì)胰腺癌疼痛緩解的有效率達(dá)72.54％[27]。傳統(tǒng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢（節(jié)）阻滯術(shù)（EUS-CPN）技術(shù)根據(jù)腹腔干根部與腹主動(dòng)脈定位指引穿刺，自2006年Levy首次提出神經(jīng)節(jié)可視并有特征性超聲影像后，推薦直接阻滯可見神經(jīng)節(jié)[28-29]。但臨床上因腫瘤浸潤導(dǎo)致局部結(jié)構(gòu)紊亂，部分患者無法獲得神經(jīng)節(jié)影像，使該技術(shù)的可操作性受到一定限制。關(guān)于阻滯劑，目前常用的是無水乙醇。有學(xué)者根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究報(bào)道，苯酚、125I等比無水乙醇對(duì)腹腔神經(jīng)叢的作用更為明顯，未來或許可以代替無水乙醇。值得注意的是，EUS-CPN雖然能夠減輕癌痛，但不能完全消除疼痛，大多數(shù)患者仍需結(jié)合藥物治療。

2.3 化療 化療是治療惡性腫瘤的常用治療方法，大量臨床實(shí)踐表明，化療可在一定程度上緩解中晚期胰腺癌患者的疼痛，提高患者臨床受益率[30]。目前胰腺癌常用的化療藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶及卡培他濱等。吉西他濱是中晚期胰腺癌化療的一線藥物，在胰腺癌的化療中，吉西他濱的常用劑量通常是1 000mg/m2，靜脈滴注30min，每周1次，連用7周，休息1周，然后每周1次，連用3～4周重復(fù)[31]。研究證明，吉西他濱與其他化療藥物聯(lián)合使用的效果較單用藥物效果佳[32]。任磊等[33]對(duì)45例晚期胰腺癌患者采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，患者臨床受益率可達(dá)33.3％。但是，由于腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象的存在，單純化療不但效果不明顯，而且不良反應(yīng)極大，如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，許多患者難以耐受，從而導(dǎo)致在延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量及改善癌痛方面，化療藥物的作用有限。而對(duì)胰腺癌患者來說，單純化療療效并不顯著，常需與其他方法聯(lián)合治療。

2.4 三維適形調(diào)強(qiáng)放療 該技術(shù)定位精確，能使靶區(qū)內(nèi)腫瘤組織得到高劑量照射，并能最大限度地保護(hù)靶區(qū)周圍正常組織，已成為晚期胰腺癌治療的手段之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺癌術(shù)中放療可達(dá)到較滿意的止痛效果，韓守云等[34]對(duì)35例晚期胰腺癌患者進(jìn)行三維適形放療，采用單次照射劑量4～5Gy，隔天1次，總劑量45～50Gy，發(fā)現(xiàn)患者疼痛緩解總有效率達(dá)91.4％。但放療也有其亟待解決的難題，如照射劑量及分割問題等。

3 展 望

胰腺癌疼痛的機(jī)制具有多源性，目前臨床上的治療方法均不能針對(duì)其多種機(jī)制對(duì)癥處理，所取得的成效尚不滿意。HIFU作為一種非侵入性治療手段，在胰腺癌疼痛的治療上已取得一定效果，但也有其局限與不足。首先，HIFU對(duì)胰腺癌疼痛的止痛機(jī)制尚無規(guī)范、系統(tǒng)的基礎(chǔ)及臨床研究，缺乏細(xì)胞水平及分子水平方面的研究；同時(shí)，HIFU治療胰腺癌疼痛的治療參數(shù)仍為經(jīng)驗(yàn)性使用，缺乏進(jìn)一步的計(jì)量學(xué)研究；其次，HIFU治療惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)超范圍、全覆蓋式治療，而胰腺周圍組織結(jié)構(gòu)多，從治療的安全性考慮，HIFU治療胰腺癌時(shí)難以達(dá)到超范圍或全覆蓋，故HIFU僅為胰腺癌治療的一種姑息性方法，對(duì)癌痛的控制療效相應(yīng)的就不能保證。為進(jìn)一步指導(dǎo)胰腺癌疼痛的治療，HIFU對(duì)胰腺癌疼痛的止痛機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。相信隨著HIFU技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)為胰腺癌患者帶來福音。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.020

A

1009-5519（2015）01-0054-03

2014-09-29）

國家973項(xiàng)目子課題（2012CB722402）。

王寧（1990-），女，貴州丹寨人，碩士研究生，主要從事高強(qiáng)度聚焦超聲的治療研究；E-mail：981047421@qq.com。

鄒建中（E-mail：1109905304@qq.com）。