慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究新進(jìn)展

黃冬妹 綜述，何志義 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,南寧 530021)

慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究新進(jìn)展

黃冬妹 綜述，何志義△審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科,南寧 530021)

慢性阻塞性肺疾病;治療;研究進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或顆粒的異常慢性炎性反應(yīng)有關(guān)。2013年更新的COPD全球創(chuàng)議指南強(qiáng)調(diào)COPD的本質(zhì)是肺部的慢性炎性反應(yīng)[1]。目前COPD抗炎治療的主要藥物是糖皮質(zhì)激素，但近年來發(fā)現(xiàn)許多患者存在糖皮質(zhì)激素抵抗[2]。因此需要研發(fā)新的藥物治療COPD的肺部和氣道炎癥，目前研究較多的藥物主要有減輕糖皮質(zhì)激素抵抗的藥物、抑制炎癥介質(zhì)釋放的藥物、酶抑制劑以及其他減輕炎性反應(yīng)的藥物。本文就以上抗炎藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1 減輕糖皮質(zhì)激素抵抗的藥物

1.1 茶堿 研究發(fā)現(xiàn)，部分COPD患者存在糖皮質(zhì)激素抵抗，使得激素的抗炎作用得不到充分的發(fā)揮。糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激引起的組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)表達(dá)減少和活性降低相關(guān)[3]。因此，提高HDAC2的表達(dá)和活性對(duì)于增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用具有重要價(jià)值。研究表明，口服低劑量的茶堿能夠提高COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞HDAC2的表達(dá)和活性，從而減輕糖皮質(zhì)激素抵抗[4]。在降低COPD患者痰液炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)方面，低劑量茶堿與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥效果更明顯[5]。由此推測(cè)低劑量茶堿能夠減輕COPD患者的糖皮質(zhì)激素抵抗。近年研究證明，低劑量茶堿的抗炎作用與磷酸二酯酶的抑制無關(guān)，而可能與磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性的抑制有關(guān)。而抑制磷酸二酯酶與茶堿的不良反應(yīng)密切相關(guān)，因此研發(fā)不具有磷酸二酯酶抑制作用的茶堿衍生物對(duì)COPD的抗炎治療有重要價(jià)值。

1.2 其他減輕糖皮質(zhì)激素抵抗的藥物 有研究顯示，三環(huán)抗抑郁去甲替林可通過抑制PI3K-δ，提高HDAC2的表達(dá)減輕糖皮質(zhì)激素抵抗而間接發(fā)揮抗炎作用[6]，其作用與PI3K-δ抑制劑相似。亦有研究認(rèn)為抗氧化劑蘿卜硫素也能夠提高香煙煙霧暴露小鼠和COPD患者巨噬細(xì)胞HDAC2的活性和表達(dá)，從而減輕糖皮質(zhì)激素抵抗[7]。總之減輕糖皮質(zhì)激素抵抗可提高抗炎治療效果，針對(duì)激素抵抗的治療是COPD抗炎治療的重要部分。深入探討COPD患者糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制對(duì)于將來研發(fā)新的抗炎藥物具有重要指導(dǎo)意義。

2 抑制炎癥介質(zhì)釋放的藥物

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為廣譜抗菌藥物，其主要是通過抑制細(xì)菌蛋白合成發(fā)揮抗菌作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)它具有非抗菌性抗炎作用。研究顯示，低劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物能夠減少人支氣管上皮細(xì)胞促炎介質(zhì)的釋放[8]，體外試驗(yàn)表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物能明顯抑制COPD患者痰液細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子[9]。在COPD患者，長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物能夠有效減少COPD患者急性加重次數(shù)[10]。這些研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有一定的抗炎作用，但是具體的機(jī)制尚不完全清楚。而研究紅霉素抗炎作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，紅霉素可能通過提高HDAC2的表達(dá)，抑制香煙煙霧暴露下人巨噬細(xì)胞NF-κB的活性，從而減少了炎性因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[11]。另外，研究還發(fā)現(xiàn)紅霉素能夠通過上調(diào) HDAC2的表達(dá)從而減輕氧化應(yīng)激下 THP-1 細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素抵抗而間接發(fā)揮抗炎作用[12]。越來越多證據(jù)表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物在COPD慢性氣道炎癥中起到重要的抗炎作用，但考慮到大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于抗菌藥物，長期服用可能會(huì)引起細(xì)菌耐藥性，因此，研發(fā)具有抗炎作用的非抗菌性的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物具有重要意義。

2.2 NF-κB抑制劑 大量研究表明，NF-κB在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。NF-κB常與其抑制因子(IkB)結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞受內(nèi)外環(huán)境刺激后，IkB激酶(IKK)刺激IkB發(fā)生磷酸化，NF-κB的抑制作用被解除，參與多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如白細(xì)胞介素8(IL-8)、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺泡灌洗液巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞NF-κB活性增強(qiáng)，在急性加重患者NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)更為明顯[13]。目前認(rèn)為BMS-345541、PS-1145和PHA-408等IKK抑制劑都具有潛在的抗炎作用。BMS-345541是高選擇性的IKK抑制劑，它能抑制氣道平滑肌細(xì)胞分泌IL-6和IL-8[14]。PHA-408是IKK2抑制劑，其能夠抑制香煙煙霧暴露小鼠NF-κB的DNA結(jié)合能力，同時(shí)減少小鼠肺泡灌洗液TNF-α、IL-6、GM-CSF和 IL-1等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[15]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，抑制NF-κB可能會(huì)引起免疫抑制和損害宿主的防御反應(yīng)，因此這類藥物用于COPD的治療需克服藥物本身引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 酶抑制劑

3.1 磷酸二酯酶(PDEs)抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)PDEs至少有9個(gè)家族，其中，磷酸二酯酶4(PDE4)主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。PDE4能專一性的水解環(huán)腺苷酸(cAMP)，并通過與其他蛋白的相互作用使cAMP濃度區(qū)域化，選擇性地調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。研究顯示，選擇性PDE4抑制劑羅福斯特，不僅能抑制呼吸道合胞病毒感染的支氣管上皮細(xì)胞釋放 IL-13、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性介質(zhì)，還能夠抑制T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞分泌黏液[16-17]。Tashkin[18]的臨床研究顯示，羅福斯特能夠減少COPD患者急性加重次數(shù)，尤其是合并有重度氣流受限和急性加重病史患者，這一研究成果已被美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)可。此外，羅福斯特還能夠通過抗炎作用改善患者的肺功能[18]。近年來研究較多的還有PDE3和PDE7。PDE7普遍表達(dá)于炎癥細(xì)胞，PDE4/7聯(lián)合抑制劑對(duì)抑制肺部炎癥細(xì)胞的激活以及減少趨化因子和細(xì)胞因子的釋放有協(xié)同作用。PDE3抑制劑能舒張支氣管，PDE3/4雙重抑制劑不僅具有擴(kuò)張支氣管作用，還具有廣泛的抗炎作用以及黏膜纖毛清潔功能[19]。這些研究表明，磷酸二酯酶抑制劑具有良好的抗炎作用，但是其不良反應(yīng)降低了患者的耐受性，如何提高藥效和患者的耐受性有待進(jìn)一步的研究。

3.2 p38絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制劑 MAPK通路能夠調(diào)節(jié)COPD多種炎癥介質(zhì)的釋放，如IL-8、IL-1β、TNF和 MMP9等。抑制p38 MAPK可抑制這些炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎性反應(yīng)。目前SD-282、PH797804等小分子p38 MAPK抑制劑正在研發(fā)中。體外試驗(yàn)表明，SD-282能夠減輕香煙煙霧暴露小鼠的肺部炎性反應(yīng)，抑制COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞TNF的釋放。有研究顯示PH797804不僅能減輕LPS誘導(dǎo)的健康人氣道和全身炎性反應(yīng)，還能顯著提高COPD患者的肺功能，改善呼吸困難[20]。目前這類藥物正處在臨床試驗(yàn)階段，其改善患者的肺功能、呼吸困難等癥狀的作用是可觀的，但是長期使用p38 MAPK抑制劑可能會(huì)抑制宿主的固有免疫，因此合適的劑量和應(yīng)用療程需進(jìn)一步研究。

3.3 PI3Ks抑制劑 PI3Ks 是一個(gè)脂質(zhì)激酶家族，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)第二信號(hào)，參與細(xì)胞多種功能活動(dòng)，如PI3K-γ參與中性粒細(xì)胞的募集和激活，PI3K-α參與炎癥基因的表達(dá)。COPD患者肺組織和巨噬細(xì)胞PI3K的活性是增高的。體外試驗(yàn)表明，PI3K-δ抑制劑能抑制COPD患者T淋巴細(xì)胞釋放IL-2、IL-10和INF-γ等炎性因子[21]。越來越多的證據(jù)顯示，PI3K在COPD氣道T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子過程中起到重要作用，PI3K抑制劑在COPD治療中可能具有良好的作用。

4 其他減輕炎性反應(yīng)的藥物

4.1 干擾黏附分子的藥物 COPD的肺部慢性炎癥以持續(xù)性的炎癥細(xì)胞從血管遷移至肺組織為特征，這個(gè)過程主要是由選擇蛋白調(diào)控的。選擇蛋白是一種黏附分子，其參與細(xì)胞黏著，主要有3個(gè)類型，即E-選擇蛋白、L-選擇蛋白和P-選擇蛋白。研究顯示，抑制這些黏附分子能夠減少COPD的炎性反應(yīng)。比莫西糖是人工合成的選擇蛋白拮抗劑，體外試驗(yàn)表明，比莫西糖能夠在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)流條件下阻礙中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附。在動(dòng)物肺部炎癥模型中，比莫西糖也起到有效的抗炎作用。此外，Kirsten等[22]在臭氧誘導(dǎo)形成肺部炎性反應(yīng)的志愿者應(yīng)用比莫西糖，結(jié)果顯示，比莫西糖能夠顯著減少痰液中中性粒細(xì)胞數(shù)，痰液上清IL-8、MMP-9也明顯減少。越來越多的研究顯示，通過干擾炎癥細(xì)胞的黏附作用能夠顯著減少氣道的炎性反應(yīng)，進(jìn)而可能改善患者的肺功能。這類藥物目前尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，是否能安全用于COPD患者還需進(jìn)一步研究。

4.2 過氧化物酶體增殖子活化受體(PPARs)激動(dòng)劑 PPARs是細(xì)胞核受體，屬于配位基活化轉(zhuǎn)錄因子的類固醇超家族。研究認(rèn)為PPARs參與調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而間接干擾炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[23]。研究認(rèn)為PPAR-α和PPAR-γ亞型具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。在動(dòng)物COPD模型，PPAR-γ激動(dòng)劑能抑制中性粒細(xì)胞在肺部的聚集[24]。在COPD患者，PPAR-γ激動(dòng)劑能降低患者血清TNF-α水平，減少糖皮質(zhì)激素抵抗。研究顯示PPAR-α在惡病質(zhì)和有全身炎性反應(yīng)的患者中表達(dá)減少，因此PPAR-α激動(dòng)劑安妥明和非諾貝特在治療COPD合并癥方面具有潛在治療價(jià)值。

5 結(jié) 論

綜上所述，炎性反應(yīng)是COPD發(fā)生發(fā)展的重要原因。2004年歐洲呼吸協(xié)會(huì)指南強(qiáng)調(diào)，急需研發(fā)藥物來抑制COPD的炎性反應(yīng)和延緩疾病的進(jìn)展[25]。近年來，不斷有新型抗炎藥出現(xiàn)，這些藥物在動(dòng)物模型中具有良好的效果，但有些藥物在人體中的療效尚不明確，甚至出現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)結(jié)果相矛盾的情況。減輕COPD患者的糖皮質(zhì)激素抵抗以及抑制炎癥介質(zhì)的釋放的藥物仍是研究的重點(diǎn)。由此可見，COPD抗炎治療新藥的研發(fā)還有很長的路要走。但隨著對(duì)COPD炎癥機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，相信未來有良好治療效果的新品種上市，為COPD的治療帶來新希望。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81160009)。 作者簡介：黃冬妹(1987-)，碩士，主要從事慢性阻塞性肺疾病研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.042

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A

1671-8348(2015)14-1982-04

2014-12-11

2015-02-12)