AML行異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)應(yīng)用FLAG方案聯(lián)合G-DLI的療效研究

曹海洲，段顯琳，袁海龍，曲建華，王 蕾，徐建麗，王新有，劉 穎，陳 剛，古力巴旦木·艾則孜，江 明

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液病中心/新疆維吾爾自治區(qū)血液病研究所，新疆烏魯木齊 830011)

論著·臨床研究

AML行異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)應(yīng)用FLAG方案聯(lián)合G-DLI的療效研究

曹海洲，段顯琳，袁海龍，曲建華，王 蕾，徐建麗，王新有，劉 穎，陳 剛，古力巴旦木·艾則孜，江 明△

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液病中心/新疆維吾爾自治區(qū)血液病研究所，新疆烏魯木齊 830011)

目的觀(guān)察急性髓系白血病(AML)行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后血液學(xué)復(fù)發(fā)，應(yīng)用FLAG方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員的供者淋巴細(xì)胞輸注(G-DLI)治療的臨床療效。方法對(duì)于接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植(allo-PBSCT)后復(fù)發(fā)的患者，給予FLAG方案化療后在白細(xì)胞降至最低點(diǎn)時(shí)給予G-DLI，觀(guān)察白血病緩解及生存情況，并通過(guò)PubMed等檢索進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果3例移植術(shù)后復(fù)發(fā)接受FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療者均再次獲得完全緩解(CR)。1例G-DLI后無(wú)病存活(DFS)13個(gè)月，后出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)，但骨髓一直處于緩解狀態(tài)，23個(gè)月后因多臟器功能衰竭死亡，總生存(OS)為23個(gè)月。G-DLI后發(fā)生皮膚Ⅱ度急性高移植物抗宿主病(GVHD)及肝臟Ⅰ度急性GVHD，經(jīng)處理后控制，未發(fā)生慢性GVHD。1例G-DLI后12個(gè)月再次骨髓復(fù)發(fā)，放棄治療于1個(gè)月后死亡，DFS及OS分別為12、13個(gè)月。G-DLI后發(fā)生局限性皮膚慢性GVHD，給予小劑量免疫抑制劑后得到控制。1例G-DLI后無(wú)病存活至今，DFS為16個(gè)月。G-DLI后發(fā)生局限性皮膚慢性GVHD，給予小劑量免疫抑制劑后得到控制。結(jié)論FLAG方案聯(lián)合G-DLI可能是AML行allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)的有效治療方式之一。

白血病，髓細(xì)胞，急性；FLAG；供者淋巴細(xì)胞輸注

FLAG方案用于治療難治復(fù)發(fā)性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)在國(guó)內(nèi)外已取得共識(shí)。同時(shí)對(duì)于接受異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)術(shù)后血液學(xué)復(fù)發(fā)者，供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)為多數(shù)移植中心所采用，DLI是一種過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療，其作用是進(jìn)一步清除體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞，是allo-HSCT后移植物抗白血病(graft-versus-leukemia,GVL)作用的進(jìn)一步延伸。但DLI在臨床應(yīng)用中最大的風(fēng)險(xiǎn)是其伴隨的高移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)及骨髓抑制。而輸注經(jīng)G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞(peripheral blood stem cell，PBSC)可以有效地防止GVHD的發(fā)生，GVL作用又不受影響。Pan等[1]所進(jìn)行的小鼠研究證實(shí)了以上的觀(guān)點(diǎn)，因而提出G-CSF動(dòng)員可以分離GVL與GVHD。同時(shí)早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)的輔助淋巴細(xì)胞可分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型細(xì)胞分泌IL-2和干擾素-γ，兩者介導(dǎo)急性GVHD的發(fā)生，Ⅱ型細(xì)胞分泌IL-4和IL-10，可抑制急性GVHD。而G-CSF可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞向Ⅱ型細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而減輕GVHD。故目前G-DLI有取代DLI的趨勢(shì)。DLI療效與腫瘤負(fù)荷、輸注細(xì)胞劑量及移植后緩解時(shí)間長(zhǎng)短等有關(guān)，對(duì)于allo-HSCT術(shù)后腫瘤負(fù)荷高者DLI聯(lián)合化療以提高療效已達(dá)成共識(shí)，但DLI前究竟采取何種方案化療意見(jiàn)不一，如Choi等[2]在DLI前給予EIA方案化療，Huang等[3]在DLI前給予DA或ME方案化療，本院對(duì)于AML行異基因外周血造血干細(xì)胞移植(allo-PBSCT)術(shù)后血液學(xué)復(fù)發(fā)的患者設(shè)計(jì)了FLAG方案聯(lián)合G-DLI的方法，取得了較好的療效，且此種方法未見(jiàn)明確報(bào)道，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 3例患者均為2009年8月至2013年10月在本院血液病中心接受allo-PBSCT術(shù)后血液學(xué)復(fù)發(fā)者，其中AML-M2 2例、CML急髓變 1例，均為女性，3例均接受HLA基因位點(diǎn)為6/6位點(diǎn)相合的同胞供者的單純外周血造血干細(xì)胞移植。移植前均無(wú)GVHD發(fā)生，分別于移植術(shù)后135 d、126 d、160 d發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā)。

1.2 治療方法

1.2.1 FLAG方案 Flud 30 mg·m-2·d-1×5 d，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢；Ara-c(1.0～2.0)g·m-2·d-1×5 d，F(xiàn)lud后4 h，維持4 h以上；G-CSF 300 μg/d，化療前24 h開(kāi)始直到中性?；謴?fù)至大于1.0×109/L。

1.2.2 allo-PBSCT復(fù)發(fā)后接受FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療情況 3例患者均接受親緣間全相合allo-PBSCT，復(fù)發(fā)后均給予化療，化療后在白細(xì)胞降至最低點(diǎn)給予G-DLI治療，所輸注的細(xì)胞均為經(jīng)G-CSF動(dòng)員過(guò)的原移植供者的PBSC。病例1：患者AML-M2移植術(shù)后135 d復(fù)發(fā)，骨髓原始細(xì)胞45%，復(fù)發(fā)后首先給予標(biāo)準(zhǔn)的DA方案聯(lián)合G-DLI治療，輸注單個(gè)核細(xì)胞數(shù)(MNC)為2×108/kg，輸注前給予小劑量的環(huán)孢素預(yù)防GVHD，未發(fā)生GVHD，2周后復(fù)查骨髓未緩解，第2次換用ME方案聯(lián)合G-DLI治療，輸注MNC仍為2×108/kg，10 d后再次輸注MNC 2×108/kg，為增強(qiáng)GVL效應(yīng)G-DLI過(guò)程中均未應(yīng)用免疫抑制劑，未發(fā)生GVHD，2周后復(fù)查骨髓仍未緩解，骨髓原始細(xì)胞42%，第3次于復(fù)發(fā)后2個(gè)月?lián)Q用FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療，此次輸注MNC為4×108/kg，同樣未應(yīng)用免疫抑制劑預(yù)防GVHD，4周后復(fù)查骨髓為完全緩解(CR)，CR 3周后出現(xiàn)急性Ⅱ度皮膚及Ⅰ度肝臟GVHD，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，后每月隨訪(fǎng)至再次CR后13個(gè)月時(shí)出現(xiàn)逐漸加重的頭痛，頭顱MRI未見(jiàn)異常，腦脊液可見(jiàn)幼稚的白血病細(xì)胞，診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia,CNS-L)，復(fù)查骨髓為CR，給予腰穿鞘注并顱腦照射治療，治療2個(gè)月后復(fù)查腦脊液正常，骨穿仍為CR，再次CR后21個(gè)月出現(xiàn)全身疼痛并淺表淋巴結(jié)腫大，考慮髓外復(fù)發(fā)，建議其行淋巴結(jié)活檢及復(fù)查骨穿，家屬拒絕放棄出院，再次CR后23個(gè)月因髓外復(fù)發(fā)致多臟器功能衰竭而死亡。病例2：患者CML(CP)移植術(shù)后126 d急髓變，骨髓原始細(xì)胞36%，鑒于病例1治療經(jīng)驗(yàn)直接給予FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療，輸注MNC為4×108/kg，并給予小劑量環(huán)孢素預(yù)防GVHD，11 d后血象恢復(fù)，停用免疫抑制劑，G-DLI后2周復(fù)查骨髓為CR，持續(xù)12個(gè)月后再次骨髓復(fù)發(fā)，患者放棄于1個(gè)月后死亡。病例3：患者AML-M2移植術(shù)后160 d復(fù)發(fā)，骨髓原始細(xì)胞56%，因經(jīng)費(fèi)原因暫無(wú)法行G-DLI治療，給予CAG方案再誘導(dǎo)達(dá)到CR后CAG原方案鞏固2個(gè)療程，骨髓仍為CR，籌足經(jīng)費(fèi)后行FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療，MNC輸注量為4×108/kg，并給予小劑量環(huán)孢素預(yù)防GVHD，無(wú)病存活至今16個(gè)月。

1.2.3 輔助治療 化療過(guò)程中均輔以止吐、抑酸、護(hù)心、保肝、水化堿化尿液等治療；當(dāng)粒細(xì)胞下降后給予漱口、腸道除菌及肛周坐浴，合并感染時(shí)完善感染指標(biāo)檢測(cè)并給予積極的抗感染治療；當(dāng)PLT<20×109/L或有明顯出血傾向時(shí)輸注PLT，Hb<70 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞，所有血制品輸注前均給予照射；待白細(xì)胞恢復(fù)正常(G-CSF停用至少3 d)復(fù)查骨髓象評(píng)價(jià)療效。

2 結(jié) 果

病例1：復(fù)發(fā)時(shí)骨髓原始細(xì)胞45%，先后行DA方案聯(lián)合G-DLI及ME方案聯(lián)合G-DLI治療均無(wú)效，復(fù)查骨髓原始細(xì)胞42%，于復(fù)發(fā)后2個(gè)月?lián)Q用FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療達(dá)到CR，無(wú)病存活(DFS)為13個(gè)月，后出現(xiàn)CNS-L，骨髓仍為CR，總生存(OS)為23個(gè)月，后因多臟器功能衰竭而死亡。FLAG+G-DLI后35 d發(fā)生皮膚Ⅱ度急性GVHD及肝臟Ⅰ度急性GVHD，經(jīng)處理后控制，未發(fā)生慢性GVHD。

病例2：復(fù)發(fā)時(shí)骨髓原始細(xì)胞36%，復(fù)發(fā)后直接行FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療達(dá)到CR，DFS為12個(gè)月后再次骨髓復(fù)發(fā)，放棄治療1個(gè)月后死亡，OS為13個(gè)月。FLAG+G-DLI后112 d發(fā)生局限性皮膚慢性GVHD，經(jīng)給予小劑量免疫抑制劑后得到控制。

病例3：復(fù)發(fā)時(shí)骨髓原始細(xì)胞56%，首先給予CAG方案再誘導(dǎo)達(dá)到CR，后原方案鞏固2個(gè)療程后復(fù)查骨髓仍為CR，再行FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療，DFS為16個(gè)月，存活至今。FLAG+G-DLI后+124 d同樣發(fā)生局限性皮膚慢性GVHD，經(jīng)給予小劑量免疫抑制劑目前排異得以控制。

3 討 論

FLAG方案用于治療難治復(fù)發(fā)性AML在國(guó)內(nèi)外已取得共識(shí)[4-5]。AML行allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)治療難度大，預(yù)后極差，DLI為多數(shù)移植中心所采用。同時(shí)因氟達(dá)拉濱兼具有細(xì)胞毒和免疫抑制作用，在移植過(guò)程中對(duì)GVL有促進(jìn)作用[6-7]，氟達(dá)拉濱還被廣泛應(yīng)用于非清髓異基因造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理過(guò)程之中。

allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)接受DLI治療者，影響DLI療效的因素較多，其中對(duì)于高腫瘤負(fù)荷者為減輕腫瘤負(fù)荷提高療效，DLI前給予適量的化療已證明能明顯提高療效[2,8]，但化療采用何種方案意見(jiàn)不一，如Choi等[2]在DLI前給予EIA方案化療，Huang等[3]在DLI前給予DA或ME方案化療。本研究的3例患者，2例為AML移植術(shù)后復(fù)發(fā)，1例為CML移植術(shù)后急髓變，復(fù)發(fā)后體內(nèi)腫瘤負(fù)荷均較高，作者在G-DLI前給予化療，對(duì)于病例1 復(fù)發(fā)后作者首先給予既往有效的DA方案、ME方案分別聯(lián)合G-DLI治療均無(wú)效，最后換用既往未曾用過(guò)的FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療后達(dá)到CR，后經(jīng)檢測(cè)轉(zhuǎn)為完全供者型。鑒于病例1治療有效，在隨后的2例移植后復(fù)發(fā)者均給予FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療，經(jīng)上述治療后目前3例患者死亡2例、DFS 1例，死亡2例患者DFS分別為13個(gè)月、12個(gè)月，存活的1例DFS 16個(gè)月且仍為完全供者型造血，DFS均超過(guò)1年。

本研究認(rèn)為AML行allo-HSCT后血液學(xué)復(fù)發(fā)接受FLAG方案聯(lián)合G-DLI有如下特點(diǎn)：首先，F(xiàn)LAG方案對(duì)難治復(fù)發(fā)性AML治療有較高的療效[4-5]。對(duì)于接受allo-HSCT者由于多次化療包括移植前預(yù)處理，應(yīng)用過(guò)多種化療藥物，復(fù)發(fā)后易產(chǎn)生耐藥，包括既往曾有效的藥物。本研究的病例1患者復(fù)發(fā)后首先應(yīng)用既往曾有效的DA方案及ME方案化療聯(lián)合G-DLI均無(wú)效，而換用FLAG方案聯(lián)合G-DLI后則有效，無(wú)病存活13個(gè)月后發(fā)生CNS-L，G-DLI后23個(gè)月因多臟器功能衰竭而死亡，死亡前多次查骨髓均為CR，說(shuō)明在此時(shí)FALG方案聯(lián)合G-DLI對(duì)骨髓仍然有效。病例2復(fù)發(fā)后直接應(yīng)用FLAG方案聯(lián)合G-DLI一次即達(dá)到CR。病例3因經(jīng)費(fèi)原因未能直接應(yīng)用FLAG方案聯(lián)合G-DLI，而是給予CAG方案化療獲得CR，但之后給予FLAG方案聯(lián)合G-DLI治療后仍為CR且經(jīng)檢測(cè)為完全供者型。上述3例治療經(jīng)過(guò)說(shuō)明對(duì)于AML行allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)者選擇FLAG方案化療是可行的。其次，本研究輸注的是G-DLI而非DLI。自1989年報(bào)道1例ALL接受allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)者采用DLI治療獲得成功以來(lái)[9]，許多研究已肯定DLI對(duì)治療各種類(lèi)型白血病行allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)有較好的療效[10]。但同時(shí)隨著DLI的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)DLI伴有較高的GVHD發(fā)生率及骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，使其治療被部分抵消。在隨后的研究[3]中發(fā)現(xiàn)G-DLI因G-CSF對(duì)供者淋巴細(xì)胞亞群有修飾作用，使促進(jìn)GVHD發(fā)生的Th1細(xì)胞比例下降，而抑制GVHD的Th2細(xì)胞比例增加，故減低了GVHD的發(fā)生率，而GVL作用并未減弱甚至有所增強(qiáng)，故現(xiàn)在AML復(fù)發(fā)后多采用G-DLI治療。同時(shí)經(jīng)G-CSF動(dòng)員后采集的外周血造血干細(xì)胞不僅含有DLI所需要的能夠誘發(fā)GVL作用的淋巴細(xì)胞，同時(shí)還富含一定量的CD34+細(xì)胞，這對(duì)于移植術(shù)后復(fù)發(fā)重建供者造血是有益的，這從本文這3例患者經(jīng)FLAG方案聯(lián)合G-DLI不僅再次得到緩解而且經(jīng)檢測(cè)恢復(fù)供者造血等到了證實(shí)。然而，從西雅圖研究小組的比較研究中未能證明，采用G-CSF動(dòng)員的DLI在防止骨髓衰竭促進(jìn)造血恢復(fù)上的優(yōu)越性[11]。再次，本研究是在FLAG方案化療后在白細(xì)胞降至最低點(diǎn)時(shí)給予G-DLI的。對(duì)于allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)DLI前給予化療是明確的，但化療后何時(shí)給予DLI文獻(xiàn)中并沒(méi)有明確提及，本研究選擇在FLAG方案化療后在白細(xì)胞降至最低點(diǎn)時(shí)給予G-DLI，一方面是因?yàn)镕LAG方案在難治復(fù)發(fā)性AML有較高的再緩解率，另一方面氟達(dá)拉濱在非清髓allo-HSCT的預(yù)處理過(guò)程中被廣泛應(yīng)用說(shuō)明了氟達(dá)拉濱不僅具有細(xì)胞毒作用[6-7]，還有誘導(dǎo)免疫耐受促進(jìn)GVL作用，故將FLAG方案與G-DLI序貫結(jié)合治療，發(fā)揮協(xié)同作用，使AML移植后復(fù)發(fā)獲益最大化。最后，本研究輸注的MNC較高。DLI治療的最佳劑量是既能誘發(fā)GVL作用，又不引起嚴(yán)重的GVHD，但目前關(guān)于DLI的劑量尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)分次序貫性輸注方案(EDR)DLI與GVHD的減少相關(guān)，提示早期低劑量T細(xì)胞輸注可能引起某種程度的免疫耐受，然而EDR DLI通常不足以控制侵襲性較高的惡性疾病如急性白血病[13]。本研究中的3例患者復(fù)發(fā)后體內(nèi)腫瘤負(fù)荷較高，為提高療效G-DLI前除應(yīng)用FLAG方案化療外，將MNC輸注量加至4×108/kg，1次即達(dá)到CR，隨后2例患者輸注的MNC仍為4×108/kg，均達(dá)到CR，經(jīng)檢測(cè)均轉(zhuǎn)為完全供者型造血，且無(wú)嚴(yán)重的GVHD發(fā)生，說(shuō)明適當(dāng)提高M(jìn)NC輸注劑量是可行的，這也許與本文所采用的是親緣間HLA非體外去T細(xì)胞外周血造血干細(xì)胞移植模式所特有的特點(diǎn)有關(guān)[13]。

綜上所述，F(xiàn)LAG方案聯(lián)合G-DLI用于AML行allo-HSCT復(fù)發(fā)后治療未見(jiàn)明確報(bào)道，本文的3例患者經(jīng)上述治療后取得了一定的療效，但如何就化療方案的選擇、G-DLI應(yīng)用時(shí)機(jī)、MNC輸注方式及劑量、GVHD的防控等方面進(jìn)一步研究以提高療效，有待擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究。

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Observation curative effect of FLAG combination G-DLI for relapse of AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

CaoHaizhou,DuanXianlin,YuanHailong,QuJianhua,WangLei,XuJianli,WangXinyou,LiuYing,ChenGang,Gulibadamu·Aizezi,JiangMing△

(HematologicDiseaseCenter,FirstAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity/XinjiangUygurAutonomousRegionResearchInstituteofHematology,Urumqi，Xinjiang830011,China)

ObjectiveTo observe clinical curative effect of the FLAG regimen combined donor lymphocyte infusion after granulocyte colony stimulating factor(G-CSF) mobilization(G-DLI),for the acute myeloid leukemia (AML) of allogeneic Peripheral blood hematopoietic stem cell trans-plantation (allo-HSCT) after recurrence of hematology.MethodsFor the patients with recurrence after allo-HSCT,giving the FLAG regimen chemotherapy when the WBC dropped to the lowest point,followed by giving G-DLI that infusion peripheral blood stem cell from the original donors,to observe curative effect and survival situation.And searched the literature review through the PubMed etc.ResultsThrough FLAG regimen combined G-DLI,3 cases of relapse after transplantation again obtained complete remission (CR).Case 1:disease-free survival (DFS) was 13 month and overall survival(OS) was 23 months after G-DLI.The patient has been the central recurrence and remission in bone marrow,he was dead after 23 months due to multipleorgan function failure.He occurred Ⅱ acute GVHD in Skin and Ⅰ acute GVHD in liver after G-DLI and obtained effective control,not chronic GVHD.Case 2:DFS and OS were 12 months and 13 months,as bone marrow relapse again and giving up treatment,so died a month later.Respectively,he has limitations chronic GVHD in skin after G-DLI.Case 3:DFS was 16 months after G-DLI since the disease-free survival,had limitations GVHD in skin that was control for given small dose of immunosuppressive drugs.ConclusionJoint FLAG scheme and G-DLI may be one of the effective treatment of postoperative recurrence of allo-HSCT.

leukemia,myeloid,acute;FLAG；donor lymphocyte infusion

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.005

曹海洲(1976-)，碩士，主要從事血液病的研究?！?/p>

，Tel:(0991)4366137；E-mail:jiangmingyy@126.com。

R733.7

A

1671-8348(2015)29-4045-03

2015-04-14

2015-08-15)