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    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦凝血功能障礙研究進(jìn)展

    2015-02-22 11:18:53李亞欣綜述勇審校
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年13期
    關(guān)鍵詞:膽汁酸胎盤血小板

    李亞欣綜述,邵 勇審校

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科,重慶400016)

    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦凝血功能障礙研究進(jìn)展

    李亞欣綜述,邵 勇審校

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科,重慶400016)

    膽汁淤積,肝內(nèi);妊娠;孕婦;血液凝固障礙;血小板;纖維蛋白原;D-二聚體

    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期特有的并發(fā)癥,常出現(xiàn)于中晚期,以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn),血清膽汁酸升高是最主要的特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),還可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常、脂質(zhì)代謝異常等情況[1]。ICP可以引起孕婦肝功能異常,患者伴發(fā)脂肪痢時(shí)致維生素K吸收減少,使凝血功能障礙,導(dǎo)致產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)高,對(duì)胎兒危害很大,會(huì)導(dǎo)致圍生兒病死率升高。ICP的發(fā)病原因及機(jī)制尚不清楚,可能跟激素水平、遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)[2]。

    正常凝血功能的維持依賴于凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶、血小板功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的相互協(xié)調(diào)。健康妊娠存在生理性高凝狀態(tài),而ICP孕婦妊娠期間因血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常,發(fā)生病理性高凝,最終可形成血栓導(dǎo)致血栓栓塞[3],這可能與維生素K、凝血因子的缺乏及高纖維蛋白原血癥等因素有關(guān)。臨床常用的反映凝血功能的指標(biāo)主要有∶血小板計(jì)數(shù)(Plt)、D-二聚體(DD)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)濃度等。本文將總結(jié)分析ICP孕婦凝血功能障礙方面的研究進(jìn)展。

    1 凝血功能障礙

    1.1 血小板 骨髓多能造血干細(xì)胞在相關(guān)因素作用下分化為巨核細(xì)胞,巨核細(xì)胞胞質(zhì)脫落可以產(chǎn)生血小板。有一些指標(biāo)可以用來反應(yīng)血小板質(zhì)量和數(shù)量,比如Plt、平均血小板體積(MPV)等。其中MPV在進(jìn)行血細(xì)胞分析中意義重大,既可以用于判斷出血傾向及骨髓造血功能的變化,也可以用于幫助診斷某些疾病。MPV在肝臟炎性疾病、纖維化和惡性腫瘤中的變化中已得到相當(dāng)多的評(píng)估,近年來也有報(bào)道顯示,在ICP患者中也存在MPV變化[4]。

    最近,Kebapcilar等[5]研究發(fā)現(xiàn),ICP患者體內(nèi)血小板功能存在異常,他們將40例ICP孕婦與40例健康妊娠孕婦的血小板相關(guān)指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn),ICP孕婦多項(xiàng)指標(biāo)變化更加明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),如果血小板被更多地消耗,MPV和血小板分布寬度(PDW)均會(huì)更明顯地增大。這可能與ICP患者抗心磷脂抗體明顯增多有關(guān),后者以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上的心磷脂為靶抗原,形成免疫反應(yīng),可以損傷血管內(nèi)皮,激活血小板并刺激釋放血栓素A2,血小板膜上一些促凝物質(zhì)(如P選擇素、血小板膜糖蛋白、GpIIb/IIIa)增加,在血管收縮的情況下使內(nèi)皮細(xì)胞損傷加劇,又使血小板大量地聚集、消耗,而血小板的大量減少又進(jìn)一步影響凝血功能[6-8]。另外,DeLeon等[9]對(duì)319例ICP孕婦進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)這319例ICP孕婦中并不存在Plt的減少,但此試驗(yàn)未能監(jiān)測(cè)ICP孕婦的MPV、PDW等參數(shù)。血小板活化后體積增大,對(duì)于損傷的血管內(nèi)皮更易黏附,也更易出現(xiàn)血小板聚集,酶促反應(yīng)也更強(qiáng),血栓素A2生成更多,出現(xiàn)血栓的可能性更高。所以當(dāng)Plt無明顯異常時(shí),MPV能更早地反映出ICP孕婦的凝血狀態(tài)。因此,DeLeon等[9]推測(cè)監(jiān)測(cè)除Plt外更復(fù)雜的凝血指標(biāo)也許能監(jiān)測(cè)出ICP孕婦凝血功能的改變。

    正常情況下,妊娠晚期血液處于高凝狀態(tài),有利于產(chǎn)后止血,也是發(fā)生凝血功能異常的基礎(chǔ)條件。ICP患者呈現(xiàn)凝血酶原酶活性增強(qiáng)、血管內(nèi)皮損傷、富血小板血栓在小血管內(nèi)形成等病理狀態(tài),這些病理因素均可增加血管阻力,最終可導(dǎo)致血栓形成[10]。MPV增大與血栓形成有密切關(guān)系,大的血小板比小的含致密體多,具有更高的功能活性,能迅速聚集,更容易生成血栓[11],組織型纖維酶原系統(tǒng)隨即被激活,纖維蛋白大幅度溶解,血液中出現(xiàn)較高水平的DD(Ross[12]的研究也表明ICP孕婦的MPV與DD水平呈正相關(guān)),繼續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致出血,嚴(yán)重者可引起彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),甚至導(dǎo)致多臟器功能障礙[5]。

    在妊娠晚期,由于ICP患者存在血小板功能異常的原因,測(cè)定MPV、PDW等血小板相關(guān)指標(biāo),有利于更好地觀察ICP患者的病情,便于盡早進(jìn)行合適的臨床干預(yù),降低產(chǎn)后出血的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),改善妊娠結(jié)局。

    1.2 FIB FIB是凝血過程中必不可少的一部分,在血液凝固和血小板聚集中均發(fā)揮重要作用。FIB的含量與凝血酶活性有關(guān),F(xiàn)IB含量的增加表明機(jī)體處于高凝狀態(tài),與血栓、栓塞事件有明確關(guān)聯(lián)[13]。ICP孕婦的血液呈現(xiàn)出高凝、易栓的狀態(tài),一旦機(jī)體不能耐受這種狀態(tài),孕婦在生產(chǎn)時(shí)及分娩后機(jī)體可能因?yàn)榻M織因子釋放的原因?qū)е履緩奖患せ?,使機(jī)體出現(xiàn)急性出血或者是血栓、栓塞等問題。這導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)產(chǎn)后大出血甚至死亡,胎兒及新生兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高。Lunzer等[14]認(rèn)為,高纖維蛋白原血癥是ICP的危險(xiǎn)因子,因FIB與甘膽酸升高程度相關(guān),可以認(rèn)為不同程度的FIB升高也可直接影響病情嚴(yán)重程度。ICP孕婦的高纖維蛋白原水平能直接使血液高凝,使器官不能得到正常的血液供應(yīng),尤其是肝臟、胎盤等妊娠期間代謝活躍的器官和組織會(huì)受到更加嚴(yán)重的影響。因此,作者認(rèn)為,ICP孕婦在妊娠期血液逐漸呈高凝狀態(tài),使已經(jīng)相對(duì)血氧供應(yīng)不足的肝臟負(fù)荷進(jìn)一步增加,刺激FIB合成分泌,形成惡性循環(huán),加重病情。

    He等[15]研究ICP胎盤發(fā)現(xiàn),ICP孕婦的胎盤明顯不同于健康妊娠胎盤,胎盤在高濃度膽汁酸作用下,細(xì)胞凋亡速度加快,氧化應(yīng)激增加,絨毛血管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張、淤血,絨毛間隙變窄程度大,絨毛大范圍組織纖維化,血管閉塞,使胎盤組織處于一種缺血缺氧狀態(tài)。Geenes等[16]發(fā)現(xiàn),胎盤上存在大量纖維蛋白,可加速血小板聚集,并在凝血過程中持續(xù)表達(dá),纖維蛋白α、β、γ鏈也與急性炎癥有關(guān)。大量的纖維蛋白使胎盤血液黏滯,大片纖維素沉積,若合并炎性反應(yīng)及其他應(yīng)激因素,胎兒將因?yàn)槿毖醭霈F(xiàn)胎兒窘迫、宮內(nèi)死胎或者出現(xiàn)新生兒窒息等嚴(yán)重情況。所以,患者血液FIB水平升高出現(xiàn)時(shí)間早,過度增高,對(duì)胎盤功能影響極大。

    ICP患者存在高纖維蛋白原血癥,監(jiān)測(cè)FIB對(duì)孕婦血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及胎兒結(jié)局有重要意義。

    1.3 PT及活化部分凝血酶時(shí)間(APTT) PT、APTT是目前臨床采用的最為普遍的監(jiān)測(cè)出血性疾病的常用參數(shù),在判斷出血性疾病時(shí)非常重要。PT常用于外源性凝血系統(tǒng)篩選試驗(yàn);APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)常用的篩選試驗(yàn)[17]。肝臟是凝血因子合成的重要場(chǎng)所,ICP孕婦可能導(dǎo)致肝功能受損,進(jìn)而導(dǎo)致凝血因子合成障礙,可導(dǎo)致APTT、PT改變,Kebapcilar等[5]研究表明,ICP組孕婦的PT、APTT明顯低于健康妊娠組平均水平,但I(xiàn)CP組及健康孕婦組PT、APTT比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DeLeon等[9]對(duì)319例ICP孕婦進(jìn)行研究,結(jié)果表明ICP孕婦PT、APTT異常的發(fā)生率為0%,盡管其中有13例ICP孕婦肝酶較健康孕婦升高5倍以上,也不存在PT、APTT異常。但Jiang等[18]在早前對(duì)100例ICP患者進(jìn)行研究,得出ICP孕婦PT、APTT異常的發(fā)生率極高,推測(cè)這可能與當(dāng)時(shí)ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)在不同有關(guān)。值得注意的是,ICP孕婦常存在引起其他肝臟疾病或是子癇前期的潛在風(fēng)險(xiǎn)[9]。DeLeon等[9]的研究存在局限性,僅觀察PT、APTT不能完全代表人體的凝血功能。還有其他更復(fù)雜的凝血指標(biāo)能監(jiān)測(cè)ICP孕婦的凝血功能[19]。且DeLeon等[9]研究納入的319例ICP孕婦中存在選擇偏倚,也并未將ICP孕婦分為重度組和輕度組進(jìn)行對(duì)照研究,輕度ICP孕婦可能不存在肝功能損害,也不引起凝血異常,從而導(dǎo)致結(jié)果誤差。因凝血功能是一系列調(diào)控機(jī)制,通過復(fù)雜的凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶、血小板功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的相互作用,使機(jī)體的出/凝血平衡維持在一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。但I(xiàn)CP孕婦的血管內(nèi)皮細(xì)胞及肝臟,因血液高凝、高膽汁酸作用而受到損害,根據(jù)損害程度及凝血功能的完整性,將決定機(jī)體是會(huì)重新建立正常的凝血機(jī)制還是向DIC發(fā)展[20]。因此只監(jiān)測(cè)PT、APTT不能正確地評(píng)估ICP孕婦的凝血功能。

    1.4 DD 繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)和凝血酶的生成增多同時(shí)存在,而DD水平的升高正是反映這種現(xiàn)象的特異性指標(biāo),也說明機(jī)體雙重激活了凝血和纖溶系統(tǒng),也是可用來幫助判斷體內(nèi)凝血和纖溶狀況的指標(biāo)。DD水平的升高廣泛存在于多種疾病狀態(tài)中,是提高患者病死率及靜脈血栓栓塞發(fā)生率的獨(dú)立因素。因此,檢測(cè)血漿中DD水平有助于血栓性疾病早期診斷和治療,對(duì)診斷DIC更有特異性[21]。ICP孕婦膽汁酸水平增高可刺激血管收縮,使胎盤缺血壞死,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致組織凝血活酶大量釋放入血,進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)出現(xiàn)微血栓。為清除子宮螺旋動(dòng)脈和靜脈竇內(nèi)的微血栓,刺激子宮內(nèi)膜更新、修復(fù),機(jī)體繼發(fā)性出現(xiàn)纖溶亢進(jìn),導(dǎo)致DD水平升高[22]。Kebapcilar等[5]研究發(fā)現(xiàn),高DD水平也與早產(chǎn)及胎兒窘迫有關(guān)。DD水平與膽汁酸水平呈正相關(guān),并且高DD水平增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),而血栓栓塞事件可導(dǎo)致胎兒窘迫和不良胎兒結(jié)局。研究還發(fā)現(xiàn),DD水平還與彩色多普勒超聲檢測(cè)胎兒臍血流動(dòng)脈收縮壓與舒張壓比值相關(guān),與新生兒阿普加評(píng)分呈負(fù)相關(guān),在40例ICP孕婦中,5 min阿普加評(píng)分較低的新生兒其母親的DD水平顯著升高。在ICP組40例孕婦中有27例新生兒1 min阿普加評(píng)分低于7分,有4例新生兒1 min阿普加評(píng)分低于4分,其阿普加評(píng)分低的發(fā)生率遠(yuǎn)大于健康妊娠組。且新生兒1min阿普加評(píng)分低于4分的孕婦,其DD的水平顯著高于ICP組中的其他孕婦。因此作者認(rèn)為,DD水平的高低與胎兒結(jié)局有關(guān)。目前,ICP以膽汁酸升高水平作為診斷及分度的要點(diǎn),但是膽汁酸的特異性強(qiáng)而敏感性弱,不能有效診斷所有ICP孕婦[23]。高膽汁酸水平能顯著提高早產(chǎn)及胎兒窘迫發(fā)生的概率,與胎兒不良結(jié)局相關(guān)。而測(cè)定孕婦膽汁酸水平需要較長(zhǎng)的時(shí)間,較高的醫(yī)療水平,較好的醫(yī)療條件,不能立即對(duì)ICP孕婦做出正確診斷及危險(xiǎn)分層[24],至今為止,仍無判斷ICP孕婦預(yù)后、預(yù)測(cè)胎兒窘迫及結(jié)局的理想篩選試驗(yàn)。因此根據(jù)Kebapcilar等[5]的研究,可以認(rèn)為DD是一種簡(jiǎn)單、有效、快速且經(jīng)濟(jì)的評(píng)估ICP孕婦預(yù)后、預(yù)測(cè)胎兒窘迫及胎兒結(jié)局的指標(biāo)。

    因此,ICP孕婦產(chǎn)前測(cè)定DD,對(duì)臨床上預(yù)防血栓形成及DIC,預(yù)測(cè)胎兒窘迫和不良結(jié)局可能有一定的指導(dǎo)意義。

    2 維生素K對(duì)凝血功能的作用

    維生素K是合成肝內(nèi)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的輔助因子,對(duì)機(jī)體凝血功能有重要的調(diào)控作用,維生素K缺乏時(shí)會(huì)造成凝血障礙。維生素K是脂溶性維生素,可由腸道細(xì)菌合成,但膽鹽是其合成的必要原料。ICP孕婦因脂肪吸收不良而不利于維生素K的吸收,且ICP孕婦的肝細(xì)胞受損,肝功能異常,肝臟分泌的膽汁中膽鹽含量不足,維生素K吸收、合成減少[25]。缺乏維生素K時(shí),孕婦體內(nèi)凝血因子不能正常合成,血液中凝血因子不足,胎盤剝離面不能有效地快速止血,所以比健康產(chǎn)婦更容易出血。因此為預(yù)防產(chǎn)后出血,在治療中應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素K。

    3 展 望

    ICP導(dǎo)致孕婦凝血功能異常,使栓塞性疾病、產(chǎn)后出血及DIC發(fā)生率升高。盡管近年來對(duì)ICP的研究取得較大的進(jìn)展,如用熊去氧膽酸治療ICP患者,但熊去氧膽酸對(duì)改善孕婦瘙癢效果最佳,且只能有限地減少圍生期并發(fā)癥[26]。目前并無堅(jiān)實(shí)的證據(jù)能證明熊去氧膽酸能改善圍生期結(jié)果,以及改善ICP對(duì)孕產(chǎn)婦和胎兒健康的持續(xù)影響[24]。由于ICP對(duì)孕婦及胎兒危害很大,臨床又缺乏判斷病情和預(yù)測(cè)胎兒預(yù)后的有效指標(biāo),針對(duì)ICP還需要更進(jìn)一步的研究,且研究ICP導(dǎo)致孕婦凝血功能障礙、胎兒早產(chǎn)、胎兒窘迫的原因及治療措施具有重要的臨床意義。

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    10.3969/j.issn.1009-5519.2015.13.021

    :A

    :1009-5519(2015)13-1985-03

    ∶2015-02-13)

    ∶李亞欣(1990-),女,重慶長(zhǎng)壽人,碩士研究生,主要從事妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥研究;E-mail∶468082567@qq.com。

    ∶邵勇(E-mail∶cqshaoyong@163.com)。

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