養(yǎng)正消積膠囊治療惡性腫瘤臨床和實驗研究近況

畢俊芳，李雪松，陳亦偉，胡秉賢

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

綜 述

養(yǎng)正消積膠囊治療惡性腫瘤臨床和實驗研究近況

畢俊芳，李雪松，陳亦偉，胡秉賢

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

養(yǎng)正消積膠囊；惡性腫瘤；臨床研究；實驗研究

養(yǎng)正消積膠囊是吳以嶺院士在絡(luò)病理論指導(dǎo)下研發(fā)的國家級抗癌中成藥，主要由女貞子、靈芝、人參、炒白術(shù)、黃芪、莪術(shù)、絞股藍(lán)、白花蛇舌草、茯苓、半枝蓮、土鱉蟲、雞內(nèi)金、蛇莓、白英、茵陳蒿、徐長卿等組成，具有健脾補腎、散結(jié)通絡(luò)、解毒抗癌之功效。開發(fā)本方的初衷是用于對失去手術(shù)機會的原發(fā)性肝癌進行輔助治療，配合介入治療，提高療效，改善患者生活質(zhì)量。而近年來，許多學(xué)者在辨證基礎(chǔ)上，將其用于肺癌、胃癌、食管癌等多種腫瘤的輔助治療中，均取得了較好的臨床療效；并且最近一般時期關(guān)于該藥物的實驗研究也逐漸展開。本文現(xiàn)針對養(yǎng)正消積膠囊治療惡性腫瘤的臨床和實驗研究進展進行綜述。

1 臨床研究

1.1肝癌 羅利瓊等[1]對失去手術(shù)機會的肝癌患者施以放射治療，同時讓患者持續(xù)服用養(yǎng)正消積膠囊至放射治療結(jié)束后2個月；觀察發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療能減輕患者腹脹、厭食、疼痛等不適癥狀，促使患者進食量增多，體質(zhì)量增加，生活質(zhì)量提高，取得了很好的臨床緩解率。馮景見等[2]選擇中晚期肝癌患者60例，隨機分為治療組(養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù))和對照組(單用肝動脈化療栓塞術(shù))，觀察發(fā)現(xiàn)治療組生活質(zhì)量總的改善程度要優(yōu)于對照組，對照組肝功能損傷及白細(xì)胞下降幅度均較治療組嚴(yán)重。提示養(yǎng)正消積膠囊能在一定程度上防止和減輕TACE術(shù)后的不良反應(yīng)，提高患者治療的耐受性。另一項相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合治療后，患者的無進展生存期延長，卡氏評分提高，用藥3個月后患者外周血T淋巴細(xì)胞CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK值均增高，血管細(xì)胞內(nèi)皮因子(VEGF),成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血甲胎蛋白(AFP)水平均下降，認(rèn)為養(yǎng)正消積膠囊之所以能延長生存期，可能與其能提高免疫功能，加強免疫監(jiān)視及阻止腫瘤新生血管的生成有關(guān)[3]。

1.2胃癌 崔興俊等[4]將106例進展期胃癌患者隨機分為治療組(55例)與對照組(51例)，2組均給予FOLFOX4方案化療，治療組加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)；結(jié)果：2組患者癌組織增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、p53蛋白及VEGF陽性表達(dá)率均呈下降趨勢，并且治療組下降幅度高于對照組，提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療療效更好，能夠有效地拮抗胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性表型，阻斷腫瘤細(xì)胞的生成及促進腫瘤細(xì)胞的凋亡；該作者的另一項研究還發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊能夠使CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平升高，提示其具有增強免疫功能的作用[5]。蘇連明等[6]將62例胃癌術(shù)后患者隨機分為治療組(34例)和對照組(28例)，均接受FOLFOX4方案化療6個周期；治療組加服用養(yǎng)正消積膠囊，每3周為1個周期；結(jié)果：治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，卡氏評分則高于對照組；說明養(yǎng)正消積膠囊能減輕化療的不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，從而能保證化療方案的順利實施。曹晶杰等[7]觀察也發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合FOLFOX4方案化療，能減輕骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，防止卡氏評分降低，發(fā)現(xiàn)患者肝功能損傷的發(fā)生率低于單用化療者。裴俊文等[8]在一項對老年晚期胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合替吉奧膠囊對老年晚期胃癌的骨髓、肝功能影響較小，生活質(zhì)量未受到嚴(yán)重影響，消化道反應(yīng)較小；此項研究為不能耐受強烈化療的老年胃癌患者提供了一種治療的新思路。

1.3肺癌 束家和等[9]選擇分期在Ⅲ期及以上的非小細(xì)胞肺癌患者，均符合氣虛瘀毒證的分型標(biāo)準(zhǔn)；隨機分為治療組和對照組，2組患者均接受GP方案(吉西他濱+順鉑)化療，21d為1個周期，共2個周期；治療組在化療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)，連續(xù)服用21d為1個療程，共用2個療程；經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者的多項中醫(yī)臨床癥候均有顯著改善，卡氏評分和NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子水平均明顯提高，而骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎損傷的發(fā)生概率及嚴(yán)重程度均不及對照組，腫瘤控制率及臨床獲益率高于對照組。此項研究拓寬了治療的思路，養(yǎng)正消積膠囊能在一定程度上調(diào)動機體的免疫功能，從而提高機體自身的抗腫瘤能力，認(rèn)為其通過多個靶點發(fā)揮抗腫瘤功效。不同于束家和針對的只是非小細(xì)胞肺癌患者，邢力剛等[10]的研究對象為晚期肺癌患者，樣本量更大，研究對象更為寬泛，進一步明確了養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療具有減毒增效之功。

老年肺癌患者因年高體弱，并常伴有多種內(nèi)科疾病，影響了常規(guī)放療和化療方案的實施；目前對于患非小細(xì)胞肺癌、病理分期為Ⅲ期的老年患者，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；針對這部分老年患者，劉霞[11]采用養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合放射治療作為治療組，單純放射治療作為對照組；觀察發(fā)現(xiàn)2組近期療效比較差異不具備統(tǒng)計學(xué)意義；但治療組臨床癥狀及生活質(zhì)量改善均優(yōu)于對照組；CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平均提高，而對照組則呈下降趨勢；這再一次證實了養(yǎng)正消積膠囊的免疫增強作用。

1.4食管癌 吳冬梅等[12]對失去手術(shù)機會或者因自身其他疾病不能實施手術(shù)的食管癌患者，在采用放射治療的同時加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)，治療周期為28d，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療方案對患者生存質(zhì)量的改善作用，作者采用較為客觀的生活質(zhì)量核心量表(EORTCQLQ-C30) 和食管癌補充模式表(QLQ-0ESI8) ，而不是傳統(tǒng)常用的卡氏或者ECOG評分量表，這就保證了此項研究結(jié)果的客觀性；觀察發(fā)現(xiàn)接受2種治療方法的患者，在采用QLQ-C30 量表評定結(jié)果中，疲勞、失眠及消化道反應(yīng)如食欲喪失、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生概率低；采用QLQ-OESI8 量表中，口干、食欲減退及咳嗽此三項指標(biāo)優(yōu)于單用放射治療組。放療作為不能手術(shù)的食管癌患者的重要治療方法，常因其不良反應(yīng)而限制了其臨床應(yīng)用，部分患者甚至中斷治療，由此造成生存期縮短；養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合放療能夠有效保障放射治療的順利進行，還能改善患者生活質(zhì)量，值得臨床選擇應(yīng)用。郜娜娜等[13]通過觀察發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊用于接受化療的晚期食管癌患者，能減輕化療不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，保證了化療方案的順利進行。

1.5其他腫瘤 張瑩等[14]對接受化療的乳腺癌患者，在開始化療的第1天即給予養(yǎng)正消積口服(4粒/次，3次/d)，持續(xù)服用21d。觀察發(fā)現(xiàn)患者的消化道反應(yīng)發(fā)生率低，生活質(zhì)量未見明顯下降，為化療方案的進一步實施提供了保障。 束家和等[15]選擇中醫(yī)辨證屬于氣虛瘀毒型的大腸癌患者共計320例，隨機分為治療組和對照組，每組各160例，均采用FOLFOX方案化療， 治療組同時加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒，3次/d)，14d為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期后評價療效；結(jié)果發(fā)現(xiàn)實體瘤客觀有效率及中醫(yī)臨床癥候和患者生活質(zhì)量評分，治療組均優(yōu)于對照組；免疫指標(biāo)如NK細(xì)胞和外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平均得以提高，VEGF和IL-8水平下降，上述各項指標(biāo)的改善幅度治療組亦優(yōu)于對照組；而且治療組患者化療的骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎毒性發(fā)生率低于對照組。

2 實驗研究

2.1體外實驗

2.1.1抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移DME25是從養(yǎng)正消積膠囊中提取的活性產(chǎn)物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞的體外生長沒有明顯影響，表明其抗癌機制并不依賴于對癌細(xì)胞生長的抑制作用；但是，癌細(xì)胞的特征還包括黏附、遷移和侵襲，最終發(fā)展成轉(zhuǎn)移性病變。進一步的實驗證實DME25能夠濃度依賴性抑制癌細(xì)胞的黏附和細(xì)胞遷移[16-17]。隨后的實驗進一步發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊可以顯著干預(yù)磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT) 信號通路[16]，而該通路在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起了關(guān)鍵的作用，阻斷該通路，也就意味著抑制了腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移，從而有效控制腫瘤的病變發(fā)展。

2.1.2抑制腫瘤血管生成 血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴散過程中的一個重要事件，抗血管生成劑已成為一種新的治療選擇。血管生成與細(xì)胞黏附、遷移和FAK信號途徑等密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，養(yǎng)正消積膠囊提取物DME25能夠顯著抑制體外血管內(nèi)皮細(xì)胞小管的形成，細(xì)胞基質(zhì)黏附和遷移是血管生成的前提條件和關(guān)鍵因素，故認(rèn)為DME25抑制血管生成的作用很可能是通過阻斷黏附和遷移來實現(xiàn)的；粘著斑激酶(FAK)是血管生成過程中的重要的信號通路[19-20]；進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用FAK抑制劑能顯著增強DME25的作用效果[18]，表明DME25能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞FAK的磷酸化，認(rèn)為養(yǎng)正消積膠囊抑制對體外血管生成有顯著影響，這種作用至少部分是通過阻斷FAK通路來實現(xiàn)的。

2.2體內(nèi)試驗 符文明等[21]建立食管鱗癌模型小鼠，給予養(yǎng)正消積膠囊治療，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)骨髓抑制情況，相反還能維持一定數(shù)量的白細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，能維持和提高機體免疫功能，對于減少和消除癌細(xì)胞有積極的意義，從而有利于延長生存期。姜文國等[22]將人骨肉瘤細(xì)胞株MG63接種于裸鼠皮下，建立體內(nèi)骨肉瘤模型，通過口服和腹腔注射兩種途徑，觀察DME25體內(nèi)抗腫瘤作用；發(fā)現(xiàn)DME25在體內(nèi)能顯著抑制腫瘤生長，與口服途徑相比，腹腔途徑在早期更有效；認(rèn)為DME25可能是通過抑制FAK和樁蛋白磷酸化來達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)的。

3 結(jié) 語

養(yǎng)正消積膠囊已廣泛用于多種惡性腫瘤的輔助治療，在肝癌、肺癌、胃癌等治療中配合放療、化療或者介入治療，能提高療效，改善患者生活質(zhì)量，從而保證了治療方案的有效實施，對改善患者預(yù)后有很大助益。體外實驗研究表明，其能抑制腫瘤血管生成，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移；體內(nèi)試驗顯示其有提高免疫功能的作用。養(yǎng)正消積膠囊是由不同性質(zhì)和功效的藥物組成的一種復(fù)方制劑，抗腫瘤機制可能會涉及多個靶點；今后應(yīng)該加強并深入研究其抗腫瘤機制，為臨床應(yīng)用提供更好的實驗依據(jù)。

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1008-8849(2015)33-3757-03

2015-05-01