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    利伐沙班在心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展

    2015-02-22 07:56:44余香綜述肖驊審校
    心血管病學(xué)進(jìn)展 2015年4期
    關(guān)鍵詞:利伐沙班利伐沙班

    余香 綜述 肖驊 審校

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400016)

    心房顫動(dòng)是最常見的心律失常,心房顫動(dòng)在發(fā)達(dá)國(guó)家的總發(fā)病率為1.5%~2%,中國(guó)30~85 歲人群的患病率為0.77%,且有隨年齡上升的趨勢(shì)[1]。經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)(catheter ablation,CA)應(yīng)用于心房顫動(dòng)治療已10 余年,大量研究表明其在轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律、減少心血管事件、改善生活質(zhì)量等方面有良好療效。歐美指南IA 類推薦CA 用于抗心律失常藥物效果欠佳的陣發(fā)性心房顫動(dòng)[2-3]。成功的CA 可降低栓塞風(fēng)險(xiǎn),但作為有創(chuàng)治療手段,術(shù)中損傷心臟大血管及使用肝素影響凝血系統(tǒng)等,導(dǎo)致心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期出血和栓塞事件發(fā)生率升高[4-5]。因此,CA 圍手術(shù)期抗凝管理的目標(biāo)是通過優(yōu)化藥物使用,最大限度地平衡出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。新型口服抗凝藥物利伐沙班是一種直接Xa 因子抑制劑,ROCLET-AF 研究[6]證實(shí)了其應(yīng)用于心房顫動(dòng)患者的有效性及安全性,薈萃分析[7]也顯示CA 圍手術(shù)期使用利伐沙班與華法林及達(dá)比加群酯相似的有效性及安全性。但利伐沙班圍手術(shù)期用藥策略尚無統(tǒng)一意見,現(xiàn)將著重對(duì)利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)行綜述,以期為利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的臨床合理應(yīng)用策略提供參考。

    1 傳統(tǒng)抗凝藥物華法林在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

    目前臨床最常用的心房顫動(dòng)抗凝藥物仍為Vitamin K 拮抗劑華法林,薈萃分析[8]顯示華法林可使腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低64%,全因死亡率降低26%。華法林在CA 圍手術(shù)期的用藥策略,有以下兩種。

    1.1 華法林間斷用藥

    CA 術(shù)前3~5 d 停用華法林,改用低分子肝素橋接,術(shù)中使用普通肝素,術(shù)后低分子肝素與華法林重疊至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)達(dá)標(biāo)(2.0~3.0)[9],但由于先后使用多種抗凝藥物,可能存在藥物血藥濃度谷峰重疊,導(dǎo)致栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

    1.2 華法林連續(xù)用藥

    Wazni 等[10]提出CA 圍手術(shù)期連續(xù)華法林治療,INR 達(dá)標(biāo)下進(jìn)行CA,結(jié)果表明華法林連續(xù)用藥較間斷華法林+低分子肝素橋接具有更好的有效性及安全性,Santangeli 等[11]薈萃分析也表明心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥相較于間斷使用華法林能減少栓塞并發(fā)癥,同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn),目前較多中心更傾向于采用圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥。

    2 利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

    新型口服抗凝藥利伐沙班是直接Xa 因子抑制劑,選擇性抑制Xa 因子能有效抑制血栓形成,減少栓塞事件,由于其無須監(jiān)測(cè),受食物、藥物影響小[12],生物利用度高等,為心房顫動(dòng)抗凝治療提供了新的選擇,ROCKET-AF 研究[6]是一項(xiàng)大型多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為利伐沙班在心房顫動(dòng)患者使用的有效性及安全性提供了充分依據(jù)。近年來也涌現(xiàn)了大量研究對(duì)利伐沙班在CA 圍手術(shù)期使用的有效性及安全性進(jìn)行探索,但其用藥策略尚無統(tǒng)一意見,下面將根據(jù)利伐沙班在CA 圍手術(shù)期用藥策略對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行分類分析。

    2.1 利伐沙班在CA 圍手術(shù)期連續(xù)用藥

    薈萃分析表明心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期華法林連續(xù)用藥較間斷用藥能降低栓塞并發(fā)癥發(fā)生率,不增加出血風(fēng)險(xiǎn),但目前關(guān)于利伐沙班在CA 圍手術(shù)期連續(xù)使用的研究不多。其中兩個(gè)大樣本的研究提示CA 圍手術(shù)期利伐沙班連續(xù)用藥具有與Vitamin K 拮抗劑連續(xù)用藥相似的血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)。首個(gè)研究利伐沙班CA圍手術(shù)期連續(xù)用藥的研究是Lakkireddy 等[13]的一項(xiàng)多中心、前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)連續(xù)利伐沙班及華法林用藥在CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示術(shù)后30 d 內(nèi),兩組各有1 例發(fā)生短暫性腦缺血,均無腦卒中事件,大出血風(fēng)險(xiǎn)、總出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但該研究利伐沙班組患者術(shù)前HASBLED 評(píng)分低于華法林組(P =0.032),其對(duì)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)可能有影響。另一項(xiàng)研究Dillier 等[14]納入了圍手術(shù)期連續(xù)使用利伐沙班或Vitamin K 拮抗劑苯丙香豆素各272 例心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 患者,術(shù)中使用肝素維持活化凝血時(shí)間(activated clotting time,ACT)270~300 s,結(jié)果顯示兩組住院期間均無栓塞事件,利伐沙班組總出血事件發(fā)生率較苯丙香豆素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在小出血方面,有利伐沙班組低于苯丙香豆素組的趨勢(shì)(7%∶12%),該研究也表明CA 圍手術(shù)期利伐沙班連續(xù)用藥相較于苯丙香豆素連續(xù)用藥,并不增加栓塞事件或出血風(fēng)險(xiǎn),另外利伐沙班組在術(shù)中ACT 達(dá)到目標(biāo)值所用時(shí)間更短,提示此時(shí)ACT 值不能準(zhǔn)確地反映體內(nèi)抗凝狀態(tài),但其機(jī)制尚不明確。Mendoza 等[15]的研究也有類似結(jié)果。利伐沙班用于CA 圍手術(shù)期連續(xù)用藥的研究其中兩個(gè)樣本量較大,且為多中心前瞻性,可在一定程度上提示連續(xù)使用利伐沙班可能與華法林同樣有效,同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

    2.2 利伐沙班在CA 術(shù)前不同時(shí)間段停藥的研究

    單獨(dú)研究利伐沙班在心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 圍手術(shù)期術(shù)前24 h 內(nèi)停藥的研究較少,且其中利伐沙班組的樣本量小,多數(shù)研究同時(shí)對(duì)利伐沙班及達(dá)比加群酯與華法林進(jìn)行了比較。Toyama 等[16]研究中,華法林、利伐沙班(15/20 mg,1 次/d)、達(dá)比加群酯(110/150 mg,2 次/d)均手術(shù)日晨停藥,術(shù)后2 h 恢復(fù)用藥,術(shù)中予肝素維持ACT >300 s,結(jié)果顯示圍手術(shù)期3 組栓塞或出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,此外,該研究還提示利伐沙班組及達(dá)比加群酯組CA 術(shù)中維持目標(biāo)ACT所需肝素劑量多于華法林組(P <0.000 1),表明口服抗凝藥在CA 術(shù)中使用肝素劑量需根據(jù)藥物調(diào)整。另一項(xiàng)研究[17]納入了274 例心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 患者,其中華法林連續(xù)用藥,利伐沙班與達(dá)比加群酯術(shù)前24 h內(nèi)停藥,術(shù)后24 h 內(nèi)恢復(fù)用藥,結(jié)果顯示術(shù)后大出血、小出血及總出血事件發(fā)生率華法林組多于利伐沙班組,無栓塞事件,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于利伐沙班CA 術(shù)前24 h 內(nèi)停藥的研究較少,利伐沙班組樣本量小,故這種抗凝策略是否安全有效,需進(jìn)一步研究。

    研究利伐沙班CA 圍手術(shù)期術(shù)前24~48 h 停藥的研究亦不多。Stepanyan 等[18]對(duì)CA 術(shù)前利伐沙班36 h 停藥,達(dá)比加群酯術(shù)前24 h 停藥,術(shù)后次日晨恢復(fù)用藥,與華法林連續(xù)用藥進(jìn)行比較,結(jié)果顯示利伐沙班CA 術(shù)前36 h 停藥與達(dá)比加群酯術(shù)前24 h 停藥或華法林連續(xù)用藥具有相似的出血、栓塞風(fēng)險(xiǎn),但該研究納入對(duì)象多為陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng),長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者少,故對(duì)于長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者該種抗凝策略是否安全有效不能提供參考。另一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)[19],同時(shí)對(duì)利伐沙班與間斷、連續(xù)華法林用藥進(jìn)行了比較,其中利伐沙班組術(shù)前2 d 停藥,高?;颊呤褂靡乐Z肝素橋接,利伐沙班術(shù)后次日恢復(fù)用藥;連續(xù)華法林組常規(guī)用藥,間斷華法林組術(shù)前3~4 d 停華法林,依諾肝素橋接,結(jié)果顯示利伐沙班組、連續(xù)華法林組及間斷華法林組出血發(fā)生率分別為5%、8%、9%,栓塞事件及心包壓塞事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)有高于華法林的趨勢(shì),考慮可能與利伐沙班組部分患者予依諾肝素橋接,導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。同時(shí)利伐沙班組例數(shù)少,也是該研究的局限性。但該研究也提示CA 術(shù)前需對(duì)患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,高危者需注意予肝素橋接,減少圍手術(shù)期栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Providência 等[20]的一項(xiàng)單中心、非隨機(jī)、前瞻性研究中,利伐沙班術(shù)前24~48 h停藥,予肝素橋接,術(shù)后4~6 h 恢復(fù)用藥;達(dá)比加群組術(shù)前24~36 h 停藥,予肝素橋接,術(shù)后4~6 h 恢復(fù)用藥;華法林組術(shù)前5 d 停藥,停藥48 h 后皮下注射肝素鈣或依諾肝素,術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)華法林,肝素使用至INR >2.0 停藥。該研究結(jié)果也表明CA 圍手術(shù)期利伐沙班術(shù)前24~48 h停藥較華法林間斷用藥具有相同的栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn),但由于該研究中利伐沙班及達(dá)比加群酯組中38%~45%的患者術(shù)前長(zhǎng)期使用華法林抗凝,在手術(shù)時(shí)才改為利伐沙班或達(dá)比加群酯,故對(duì)于術(shù)前用藥策略證據(jù)支持尚不充分,但可以為術(shù)后用藥策略提供參考。前述研究對(duì)利伐沙班CA 術(shù)前24~48 h 停藥與連續(xù)或間斷使用華法林進(jìn)行了比較,均提示出血及栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利伐沙班CA 術(shù)前24~48 h 停藥,術(shù)前是否需要對(duì)高?;颊哌M(jìn)行肝素橋接,如何平衡圍手術(shù)期栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn),以及心房顫動(dòng)類型對(duì)抗凝策略的影響,需進(jìn)一步探索。

    3 其他新型口服抗凝藥在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用

    RE-LY[21]、ARISTOTLE 研究[22]為達(dá)比加群酯及阿哌沙班在心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用提供了依據(jù),薈萃分析[23]也表明了達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)進(jìn)行CA 圍手術(shù)期應(yīng)用的有效性及安全性,另一項(xiàng)薈萃分析[24]納入研究中達(dá)比加群酯均為CA 術(shù)前24 h 內(nèi)停藥,術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù),與圍手術(shù)期使用華法林相比,出血及栓塞事件發(fā)生率無顯著差異,但該項(xiàng)分析中沒有固定華法林的用藥方案,部分為間斷用藥,部分為連續(xù)用藥。故目前尚無統(tǒng)一的用藥策略,尤其是達(dá)比加群酯術(shù)前12 h 內(nèi)停藥的研究極少,且有研究[25]顯示了12 h 內(nèi)停藥可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),因此需要進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

    目前阿哌沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用研究極少,di Biase 等[26]研究了非陣發(fā)性心房顫動(dòng)CA圍手術(shù)期連續(xù)使用阿哌沙班的可行性及安全性,結(jié)論是阿哌沙班圍手術(shù)期不停藥可能安全且有效,但因缺乏對(duì)照組,樣本量較小,故也不能直接為臨床應(yīng)用提供充分依據(jù),仍需進(jìn)一步的探索。

    4 小結(jié)與展望

    本文主要根據(jù)利伐沙班在進(jìn)行CA 術(shù)前停藥時(shí)間對(duì)近年來的相關(guān)研究進(jìn)行分析,大多數(shù)患者在進(jìn)行CA 術(shù)前,接受長(zhǎng)期口服抗凝藥治療至少3~4 周。關(guān)于CA 術(shù)中的抗凝策略,目前大多數(shù)采用肝素抗凝,維持ACT 270~400 s,手術(shù)結(jié)束時(shí)予魚精蛋白拮抗多余的肝素作用,CA 術(shù)式主要為環(huán)肺靜脈電隔離、復(fù)雜碎裂電位消融、線性消融等,若CA 術(shù)未能成功,則于手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律。故心房顫動(dòng)患者CA 術(shù)前的長(zhǎng)期抗凝,術(shù)中的治療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥也有重要影響,尚需進(jìn)一步分析。

    傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林治療窗狹窄,起效慢,消除慢,受藥物和食物影響大,需定期監(jiān)測(cè)INR,故依從性較低。相較于華法林,利伐沙班的使用更加便利,受食物、藥物等影響更小,且每日一次用藥,有較好的依從性,但由于其缺乏特異解毒劑,在發(fā)生大出血事件時(shí)多為對(duì)癥輸新鮮冰凍血漿、凝血因子等處理,故需要積極探索行之有效的止血手段。

    目前研究表明利伐沙班用于心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期具有與華法林相似的發(fā)生栓塞、出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),術(shù)前不停藥或術(shù)前2~48 h 停藥具有使用華法林相似的有效性及安全性。但個(gè)別時(shí)間段的用藥相關(guān)研究仍較少,缺乏利伐沙班不同時(shí)間段停藥的平行比較,多數(shù)研究為單中心、回顧性研究,樣本量偏小,故對(duì)于利伐沙班在心房顫動(dòng)CA 圍手術(shù)期的應(yīng)用策略需要更多多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外積極探索出血后行之有效的處理措施也為臨床所需,而心房顫動(dòng)類型、術(shù)前CHA2DS2-VASc 及HAS-BLED 評(píng)分、術(shù)前術(shù)后長(zhǎng)期抗凝策略、CA 術(shù)式、術(shù)中維持ACT 等對(duì)心房顫動(dòng)CA 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響也有待進(jìn)一步研究,以期為利伐沙班更廣泛的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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