生物堿抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

彭麗雲(yún)，劉森 綜述，朱名毅 審校

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色533000）

生物堿抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

彭麗雲(yún)，劉森 綜述，朱名毅 審校

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色533000）

生物堿類；抗腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；藥理作用分子作用機(jī)制；綜述

腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤患者復(fù)發(fā)、預(yù)后差和死亡的主要原因，而且腫瘤轉(zhuǎn)移還會(huì)增加腫瘤的抗藥性。目前，國(guó)內(nèi)外西醫(yī)治療腫瘤轉(zhuǎn)移的方法有抗血管生成治療、基因治療、免疫治療等，但是依然難以消滅轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。生物堿是中草藥中抗腫瘤的主要活性成分，大部分生物堿都有一定的抗腫瘤作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者從中藥中分離得到了一批具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性的生物堿，彌補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的不足，成為防治腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)有效方法，現(xiàn)將對(duì)這些研究成果作一綜述。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程

腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)生長(zhǎng)組織部位，穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜構(gòu)成的組織屏障，侵襲到鄰近正常組織的過(guò)程，轉(zhuǎn)移方式有從腫瘤原發(fā)組織部位直接向周圍組織擴(kuò)張或擴(kuò)散、腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管向遠(yuǎn)端組織擴(kuò)散和通過(guò)淋巴管向遠(yuǎn)端組織落戶發(fā)展形成新腫瘤[1]。不同組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的靶器官是不一樣的，即具有轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞在機(jī)體自身相關(guān)因子的調(diào)控下向特定區(qū)域組織轉(zhuǎn)移形成新的腫瘤病灶。目前，國(guó)外將腫瘤轉(zhuǎn)移分為4個(gè)過(guò)程[2-3]：（1）腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶。當(dāng)原位腫瘤生長(zhǎng)到一定大小時(shí)，會(huì)形成一個(gè)特殊的腫瘤微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞或者周圍其他細(xì)胞會(huì)分泌一些活性因子，這些因子會(huì)改變細(xì)胞膜上糖蛋白結(jié)構(gòu)、細(xì)胞表面電荷和細(xì)胞周圍pH值等，使腫瘤細(xì)胞黏附能力下降，這些細(xì)胞就得以從原發(fā)組織中脫離下來(lái)，遷移或侵襲到周圍血管或淋巴管。（2）腫瘤細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)。脫離原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞形態(tài)改變，細(xì)胞表面遷移相關(guān)蛋白表達(dá)水平上調(diào)，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的能力增加，侵襲或遷移到血管或淋巴管內(nèi)隨血液或淋巴液流動(dòng)被帶到其靶向組織器官。（3）腫瘤細(xì)胞著床。隨著淋巴液或血液腫瘤細(xì)胞到達(dá)其靶器官后，腫瘤細(xì)胞能夠釋放出一些細(xì)胞因子破壞正常上皮組織或周圍結(jié)締組織，形成一個(gè)適宜腫瘤細(xì)胞“定居”的微環(huán)境，利于腫瘤細(xì)胞的增殖。（4）腫瘤新生血管形成。腫瘤細(xì)胞增殖形成一定大小的腫瘤后，腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)缺氧，則會(huì)促使腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促血管生成因子，這些因子能促進(jìn)新血管的生成，而新生血管中血液的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)又有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。尋找能阻斷上述4個(gè)重要環(huán)節(jié)的靶向藥物是國(guó)內(nèi)外中西醫(yī)研制抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的基礎(chǔ)。

2 中藥生物堿抗腫瘤的作用機(jī)制及其進(jìn)展

2.1 苦參堿類苦參堿是廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子和廣豆根等中草藥中的有效成分，屬于四環(huán)的噻嗪啶類，其化學(xué)式為C15H24N20，分子骨架為2個(gè)噻嗪啶的雜體?？鄥A除了具有抗呼吸系統(tǒng)疾病、抗心血管疾病、抗炎和抗病毒等作用外，還具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。目前發(fā)現(xiàn)苦參堿能夠抑制人胰腺癌細(xì)胞株SW1990、高轉(zhuǎn)移性人卵巢癌細(xì)胞HO-8910PM、人鼻咽癌細(xì)胞系CNEl-GL、人肺高轉(zhuǎn)移巨細(xì)胞癌細(xì)胞PG、人低多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226和人肺腺癌細(xì)胞株A549的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。欒兆吉[4]通過(guò)Matrivgel黏附實(shí)驗(yàn)、Transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)和Matrivgel侵襲實(shí)驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)苦參堿能夠抑制人肺腺癌A549細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力，而且其抑制作用呈濃度依賴性，濃度越大抑制作用越強(qiáng)；苦參堿抑制A549細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力可能與基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）有關(guān)，苦參堿的濃度越高下調(diào)MMP-9 mRNA及蛋白的表達(dá)越顯著，抑制侵襲轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)。與苦參堿同屬于喹諾里西啶類生物堿的氧化苦參堿也要一定的抗腫瘤轉(zhuǎn)移能力。Yu等[5]認(rèn)為苦參堿抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的侵襲作用與核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路有關(guān)，NF-κB信號(hào)通路抑制劑PTDC能夠減少M(fèi)MP-9的表達(dá)從而抑制SMMC-7721細(xì)胞的侵襲。李飛等[6]用2 mg/mL的氧化苦參堿處理胰腺癌SW1990細(xì)胞，作用1 h后細(xì)胞的體外黏附抑制率為35.23%，而作用24 h后劃痕實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的愈合時(shí)間為對(duì)照組的2倍，作用24 h后細(xì)胞穿過(guò)Transwell小室的數(shù)量為（91.9±9.6）個(gè)，比對(duì)照組的（144.2±17.2）個(gè)明顯減少；氧化苦參堿抑制胰腺癌SW1990細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力，可能與抑制MMP-2和VEGF的表達(dá)有關(guān)。

2.2 小檗堿類小檗堿又稱黃連素，是從中草藥小檗科等提取到的一種常見(jiàn)異喹啉生物堿，其分子式是C20H18NO4Cl。小檗堿的鹽酸鹽（俗稱鹽酸黃連素）常用于肺炎雙球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、阿米巴原蟲、鏈球菌等腸道感染。但是近年的研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)食管癌、前列腺癌、尤文肉癌和乳腺癌等具有明顯的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制可能與阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制癌細(xì)胞的蛋白合成有關(guān)。而小檗堿抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。顏克強(qiáng)[7]用小檗堿處理膀胱癌T24細(xì)胞，小檗堿濃度越大T24細(xì)胞穿過(guò)Transwell小窒和ECM膠的數(shù)目越少；同時(shí)小檗堿對(duì)乙酰肝素酶的mRNA和蛋白的表達(dá)具有抑制作用，并呈時(shí)間依賴性和濃度依賴性，所以他認(rèn)為小檗堿可能通過(guò)降低膀胱癌細(xì)胞的乙酰肝素酶mRNA和蛋白表達(dá)，來(lái)抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力。徐西強(qiáng)[8]則從體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)鹽酸小檗堿有很好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，發(fā)現(xiàn)10、50、100 μg/mL的鹽酸小檗堿都能顯著降低人骨肉瘤細(xì)胞U2OS及MG-63細(xì)胞的遷移率，濃度越大細(xì)胞的遷移能力越弱；鹽酸小檗堿也能降低U2OS及MG-63細(xì)胞穿過(guò)微孔膜的能力，鹽酸小檗堿濃度與穿過(guò)微孔膜的細(xì)胞數(shù)成反比；Western blotting檢測(cè)發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿能夠下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的表達(dá)，也就是說(shuō)鹽酸小檗堿通過(guò)下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)以減低U2OS及MG-63細(xì)胞的侵襲能力。體外MG-63細(xì)胞移植瘤實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿不僅能夠顯著降低的MMP-2和MMP-9的表達(dá)，還能上調(diào)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子nm-23的表達(dá)。

2.3 紫杉醇類紫杉醇是從中藥短葉紅豆杉樹皮中分離出的二萜類生物堿，目前在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、食道癌、晚期卵巢癌和肺腺癌等的治療。而法國(guó)羅納普朗克樂(lè)安公司研發(fā)的紫杉醇的衍生物-多西紫杉醇，其抗瘤譜更廣泛，是晚期卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的首選藥物。含紫杉醇的全身化療方案不僅能夠提高合并腹腔種植轉(zhuǎn)移的晚期胃癌的療效和延長(zhǎng)生存期，而且耐受性較好[9]。周龍恩等[10]發(fā)現(xiàn)紫杉醇可抑制人乳腺癌高轉(zhuǎn)移株MDA-MB-435細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)成分層粘連蛋白或纖維粘連蛋白，抑制作用與劑量成正比；同時(shí)抑制細(xì)胞通過(guò)Transwell小室的基底膜；紫杉醇可能通過(guò)阻止微管蛋白解聚，以降低長(zhǎng)梭形伸出偽足的遷移細(xì)胞比例，達(dá)到抑制細(xì)胞遷移的作用。而徐律韻[11]認(rèn)為紫杉醇抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721黏附和侵襲轉(zhuǎn)移的潛能，與其抑制黏著斑激酶（FAK）有密切關(guān)系，F(xiàn)AK作為整合素依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路中的基礎(chǔ)分子，能夠通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)活化多條信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性表型和侵襲轉(zhuǎn)移等行為。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇能夠明顯降低轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)質(zhì)量[12]。許俊等[13]用紫杉醇干預(yù)人肝細(xì)胞癌HCCLM3移植瘤模型，紫杉醇組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)為（48.33±16.73）個(gè)明顯低于對(duì)照組的（75.75±33.62）個(gè)，紫杉醇可能通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)和減少腫瘤血管密度來(lái)抑制肺轉(zhuǎn)移的作用。

2.4 喜樹堿喜樹堿是從中藥珙桐科植物喜樹中提取出的一種生物堿，主要通過(guò)遏制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，從而有效抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，臨床上通常使用喜樹堿治療大腸癌、原發(fā)性肝癌和膀胱癌等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)喜樹堿及其衍生物有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。王芳[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)喜樹堿對(duì)小鼠黑色素瘤B16F10與層黏蛋白的黏附抑制率為13%；還能使運(yùn)動(dòng)細(xì)胞的百分率從48%降至22%，運(yùn)動(dòng)速率從0.29 μm/min降到0.25 μm/min。在人纖維肉瘤HTI080細(xì)胞分泌Ⅵ型膠原酶的實(shí)驗(yàn)中，喜樹堿能夠還能抑制MMP-2和MMP-9的分泌。喜樹堿的衍生物伊立替康能夠降低黑色素瘤MV3細(xì)胞表面整合素αM和MMP-2的表達(dá)，同時(shí)能夠降低人乳腺癌MCF-7細(xì)胞表達(dá)TIMP-1。在小鼠黑色素瘤自發(fā)轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組小鼠的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)為7.4個(gè)，喜樹堿干預(yù)后肺結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)降低到1.0個(gè)，其減少肺結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移可能與降低VEGF表達(dá)、提高E-鈣黏蛋白表達(dá)和提高NM23基因水平有關(guān)。而余楊等[15]發(fā)現(xiàn)基喜樹堿與吡柔比星間隔給藥可以減少裸鼠腺樣囊性癌的肺移動(dòng)瘤面積。喜樹堿的另一衍生物MONCPT對(duì)黑色素瘤B16F10細(xì)胞的遷移和侵襲有明顯的抑制作用，且呈一定的量效關(guān)系；同時(shí)對(duì)B16F10細(xì)胞小鼠移植瘤模型肺轉(zhuǎn)移也有明顯的抑制作用，呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，MONCPT抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能是通過(guò)抑制修飾通路蛋白細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的磷酸化來(lái)降低HIF-1α的活性，從而抑制MMP-9蛋白的表達(dá)[16]。

2.5 其他生物堿馬錢子堿是從馬前科植物馬錢子中提取的弱堿性吲哚型生物堿，水溶性差，其含量?jī)H次于士的寧。馬錢子堿具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，同時(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等也有一定的藥理作用。馬錢子堿能夠抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的生長(zhǎng)，主要通過(guò)促進(jìn)肝癌細(xì)胞FAS基因和蛋白表達(dá)的增加，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，而馬錢子堿不影響肝癌細(xì)胞PCNA和Cyclin D1的表達(dá)[17]。同時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)馬錢子堿也能抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[18]，馬錢子堿能夠抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的基質(zhì)黏附能力，與藥物劑量成正相關(guān)；320 μg/mL馬錢子堿時(shí)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷徙率和侵襲率分別為17.46%和2.52%，與40 μg/mL相比遷徙率和侵襲率均明顯下降。

肖會(huì)君[19]對(duì)生物堿的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，也進(jìn)行了一系列的研究，其通過(guò)Transwell趨化實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了18個(gè)博落回提取物的抑制腫瘤細(xì)胞遷移的作用，屬于苯駢菲啶類生物堿的化合物1的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性最強(qiáng)，化合物1能夠下調(diào)乳腺癌DA-MB-231細(xì)胞中PKCζ的磷酸化水平，濃度越大抑制作用越強(qiáng)。趙川[20]還對(duì)轉(zhuǎn)筋草提取物中的20個(gè)甾體生物堿化合物進(jìn)行研究，其中化合物2、6、8、11、17、19對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231趨化運(yùn)動(dòng)具有明顯的抑制作用，化合物5對(duì)肺腺癌細(xì)胞A549趨化遷移也具有一定的抑制作用；Western blotting實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物11能夠顯著抑制乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231中整合素β1磷酸化，化合物2顯著抑制乳腺癌細(xì)胞中PKCζ的磷酸化水平，化合物5顯著抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231及肺腺癌細(xì)胞A549中PKCζ的磷酸化水平。此外，從轉(zhuǎn)筋草中分離得到的1個(gè)紫羅蘭酮型生物堿化合物能夠抑制乳腺癌DA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性，化合物1顯著抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的趨化運(yùn)動(dòng)能力、傷口愈合能力和Transwell穿膜能力，化合物1可顯著降低整合素β1、PKCζ和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）的磷酸化水平，并呈現(xiàn)濃度依賴性[21]。

千金藤素又名千金藤堿是從防己科千金藤屬植物的塊根中提取分離得到的一種雙芐基異喹啉類生物堿，臨床上能夠促進(jìn)骨髓組織增生，升高白細(xì)胞。在劃痕實(shí)驗(yàn)中10 μg/mL的千金藤素能夠顯著的抑制膽管癌細(xì)胞KKU-M213和KKU-M214的愈合；同樣濃度的千金藤素在Boyden小室實(shí)驗(yàn)中能夠使遷移和侵襲的膽管癌細(xì)胞下降50%以上；實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)千金藤素可能通過(guò)抑制ICAM-1和MMP-2基因的表達(dá)來(lái)抑制膽管癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22]。漢防己乙堿也是從防己科千金藤屬植物中提取的一種生物堿，在結(jié)腸癌CT26細(xì)胞建立的BALB/c小鼠移植瘤模型中，按10 mg/（kg·d）的劑量給小鼠腹腔注射5 d，25 d后發(fā)現(xiàn)能夠使肺轉(zhuǎn)移下降40.3%，而且存活時(shí)間也較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，漢防己乙堿并不影響小鼠的體質(zhì)量[23]。

茄堿又稱龍葵堿，是一種有毒的甾體生物堿，存在于馬鈴薯芽、龍葵和番茄等茄科植物中，其有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。在遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)中，無(wú)毒劑量范圍內(nèi)的α-茄堿可顯著的抑制人黑色素瘤細(xì)胞A2058和A375的遷移和侵襲，濃度越大抑制作用越明顯。13.8 μm的α-茄堿作用A2058細(xì)胞24 h后，從基因和蛋白水平上抑制MMP-2和MMP-9的酶活性。在MMPs相關(guān)的信號(hào)通路上，α-茄堿可減少JNK1/2的磷酸化水平，而對(duì)ERK1/2的磷酸化沒(méi)有影響；α-茄堿同樣也能抑制磷酯酰肌醇3激酶（PI3K）和Akt的磷酸化，以及抑制NF-κB的活化。也就是說(shuō)α-茄堿抑制黑色素瘤細(xì)胞A2058遷移和侵襲的作用，主要是通過(guò)抑制JNK、PI3K/Akt和NF-κB信號(hào)通路，以減少M(fèi)MP-2/9的激活[24]。

黃細(xì)辛堿是從植物Boerhaavia diffusa Linn提取分離得到的一種生物堿，其對(duì)黑色素瘤B16F-10細(xì)胞的C57BL/6小鼠移植瘤有一定的抗轉(zhuǎn)移作用，預(yù)先給藥、同時(shí)給藥和成模后給藥對(duì)肺轉(zhuǎn)移的抑制率分別是95.25%、93.9%和80.1%。黃細(xì)辛堿可能通過(guò)下調(diào)或者抑制VEGF、ERK-1、ERK-2、MMP-2和MMP-9途徑來(lái)抑制黑色素瘤的肺組織轉(zhuǎn)移[25]。

3 小結(jié)及展望

中草藥中的生物堿由于具有作用廣、化療不良反應(yīng)少及可提高機(jī)體免疫力等特性，在臨床對(duì)腫瘤的化療有較好療效。目前對(duì)一些應(yīng)用于臨床的生物堿抗腫瘤作用機(jī)制已比較清楚。但是生物堿是否有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，以及生物堿是如何發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，還需要進(jìn)一步研究。從天然藥物中尋找具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的生物堿將成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。

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:1009-5519（2015）05-0690-04

2014-09-24）

2014年廣西自治區(qū)級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（201410599030）。

彭麗雲(yún)（1994-），女，廣西百色人，主要從事中藥抗腫瘤相關(guān)研究；E-mail：272274550@qq.com。

朱名毅（E-mail：zhumingyi2009@163.com）。