磁共振神經(jīng)成像技術(shù)對(duì)帕金森病早期診斷的研究進(jìn)展

鄭 濤綜述，劉蘭祥審校

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.秦皇島市第一醫(yī)院MR室，河北066000）

磁共振神經(jīng)成像技術(shù)對(duì)帕金森病早期診斷的研究進(jìn)展

鄭 濤1綜述，劉蘭祥2審校

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.秦皇島市第一醫(yī)院MR室，河北066000）

帕金森?。?磁共振波譜學(xué)； 磁共振成像； 神經(jīng)放射攝影術(shù)； 診斷，早期； 綜述

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。該病以黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失為主要特點(diǎn)[1]。然而該病發(fā)病較為隱匿，當(dāng)臨床作出診斷時(shí)，70%～80%的紋狀體多巴胺（DA）和1/3的黑質(zhì)神經(jīng)元及紋狀體神經(jīng)纖維已經(jīng)喪失[2-3]。因此，對(duì)PD進(jìn)行早期診斷顯得尤為重要。

傳統(tǒng)磁共振成像（MR）技術(shù)對(duì)PD的解剖學(xué)改變并不敏感，對(duì)早期PD的診斷價(jià)值有限。高場(chǎng)磁共振的應(yīng)用和新興的神經(jīng)成像方法的出現(xiàn)，使診斷早期PD患者更具特異性。磁共振波譜（MRS）、磁共振擴(kuò)散張量成像（DTI）、功能性磁共振成像（fMRI）技術(shù)使對(duì)神經(jīng)損傷的定量研究成為可能，并為測(cè)量腦組織的活動(dòng)狀態(tài)提供了工具。本文以PD的磁共振成像為核心，對(duì)fMRI、DTI、MRS及基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（VBM）技術(shù)等幾種常用的神經(jīng)成像方法在PD診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 MR神經(jīng)成像技術(shù)

隨著主磁場(chǎng)強(qiáng)度的提升和磁共振設(shè)備的改進(jìn)，磁共振掃描儀可以在更短時(shí)間內(nèi)采集更多的高信噪比圖像，從而為研究探測(cè)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、功能及代謝的改變提供技術(shù)支持。高場(chǎng)強(qiáng)磁共振設(shè)備的應(yīng)用為fMRI、DTI及MRS等高級(jí)神經(jīng)成像技術(shù)的研究提供了更好的平臺(tái)，為早期PD的影像診斷提供了可能。

1.1 基于體素的形態(tài)學(xué)分析 VBM是一種在體素水平上對(duì)腦磁共振影像進(jìn)行分析的技術(shù)，可以精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化。最近應(yīng)用該技術(shù)的研究報(bào)道了26例未經(jīng)治療的PD患者的右側(cè)顳葉白質(zhì)體積較對(duì)照組明顯縮小，以前右側(cè)梭狀回及顳上回最為顯著。該結(jié)果表明PD患者腦組織病理變化最早可能發(fā)生于顳葉皮層下的腦白質(zhì)而非顳葉皮層。與低場(chǎng)MRI相比，高場(chǎng)MRI能夠更好地發(fā)現(xiàn)腦組織的萎縮[4-5]。

Geng等[6]應(yīng)用3T MRI記錄了PD患者黑質(zhì)和基底核的形態(tài)測(cè)量學(xué)改變。通過(guò)三維重建方法獲得尾狀核、殼核、蒼白球和SN的圖像，逐個(gè)分析這些腦區(qū)的形態(tài)學(xué)改變，并進(jìn)一步研究了臨床表現(xiàn)與形態(tài)學(xué)改變的相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)，殼核體積在各期PD中均明顯減低，并且萎縮程度與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)，表明殼核的體積測(cè)量可以用于PD的診斷和分期。

雖然VBM技術(shù)可以較敏感地評(píng)價(jià)PD的形態(tài)學(xué)異常，然而，該方法通常是利用T1圖像獲取解剖數(shù)據(jù)，而T1圖像往往在疾病進(jìn)展到后期才發(fā)生異常，此時(shí)患者往往已經(jīng)出現(xiàn)癡呆癥狀，從而限制了VBM技術(shù)在PD早期診斷中的應(yīng)用[7-9]。

1.2 MRS MRS是目前唯一能夠無(wú)創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術(shù)。一項(xiàng)量化研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質(zhì)區(qū)的N-乙酰天門冬氨酸/肌酐（NAA/Cr）值表現(xiàn)為升高[10]。然而該結(jié)果與最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果并不相符。該研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制因子Ⅰ大鼠動(dòng)物模型MRS所測(cè)得的黑質(zhì)區(qū)NAA/Cr減低，并證明該模型中黑質(zhì)谷氨酰胺（Glu）與總肌酸比例減低[11]。

盧琦等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD患者病變側(cè)豆?fàn)詈薔AA/Cr、NAA/膽堿明顯降低。最近的高場(chǎng)1H MRS研究發(fā)現(xiàn)，PD患者大腦皮層谷氨酸含量減低，并提示與對(duì)照組相比，PD患者Glu/Cr比例減低，而NAA/ Cr或Cho/Cr不變[13]。

盡管MRS對(duì)PD的診斷價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，但仍有研究表明，MRS在PD與其他帕金森綜合征的鑒別診斷和監(jiān)測(cè)中具有一定價(jià)值，證實(shí)多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹患者基底核、NAA水平與PD患者有顯著差異[14-15]。

1H MRS不僅可以用于PD的診斷和鑒別，在監(jiān)測(cè)PD的藥物療效中也具有重要作用。有研究報(bào)道，與對(duì)照組相比，在使用多巴胺拮抗藥物治療前，PD組運(yùn)動(dòng)皮層Cho/Cr及NAA/Cr比值明顯減低，經(jīng)6個(gè)月治療后，PD組患者運(yùn)動(dòng)功能好轉(zhuǎn)，皮層Cho/Cr比值增加[16]。

新興的1P MRS能夠評(píng)價(jià)乳酸、ATP含量，因此可以直接反映PD患者線粒體功能受損情況。近期的MRS研究揭示了PD患者乳酸水平的異常增高，表明PD患者腦組織代謝異常與線粒體功能失常密切相關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用MRSI和磁化轉(zhuǎn)移成像方法可以測(cè)量ATP代謝率，計(jì)算氧化磷酸化速率，為測(cè)定腦組織線粒體功能改變提供了可能[17-19]。

以上研究表明，盡管MRS對(duì)PD的診斷價(jià)值仍存有爭(zhēng)議，但對(duì)疾病的鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)及反映線粒體功能受損情況等具有一定意義。

1.3 fMRI fMRI是探究腦功能連接的重要影像學(xué)技術(shù)。盡管受到時(shí)間和空間分辨率的限制，但該技術(shù)仍然能夠?yàn)樘剿髟缙赑D患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)功能紊亂的機(jī)制提供依據(jù)[20]。

通過(guò)測(cè)量刺激前后血氧水平依賴信號(hào)（BOLD）變化，研究者可以分析PD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)及應(yīng)用抗PD藥物后的調(diào)節(jié)機(jī)制[21]。在疾病早期，PD患者黑質(zhì)紋狀體等腦區(qū)的病變往往十分輕微，難以通過(guò)常規(guī)MRI技術(shù)進(jìn)行觀察，應(yīng)用BOLD技術(shù)，研究者可以追蹤皮質(zhì)紋狀體環(huán)路纖維，定量測(cè)量其在PD中的受損情況[22]。Wu等[23-24]通過(guò)手指按壓任務(wù)，發(fā)現(xiàn)健康人學(xué)習(xí)新任務(wù)并將之自動(dòng)化的過(guò)程伴隨著多個(gè)腦區(qū)的興奮性降低；與之相反，PD患者在這一過(guò)程中相同腦區(qū)始終保持較高的興奮性；同時(shí)，健康人和PD患者都表現(xiàn)出輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)、扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)及小腦三者與整個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強(qiáng)，但健康人更為明顯。因此，PD患者的運(yùn)動(dòng)自動(dòng)化能力常低于健康人。

與給予任務(wù)的fMRI不同，靜息態(tài)磁共振是反映無(wú)外界刺激時(shí)腦組織活動(dòng)的方法。大量的靜息態(tài)功能磁共振研究顯示，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，PD患者感覺運(yùn)動(dòng)回路和連接的可能已經(jīng)發(fā)生了改變[25-28]。Wu等[29]利用局部一致性方法研究了PD患者腦自發(fā)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，PD患者殼核、丘腦和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的腦局部一致性（ReHo）值降低，而在小腦、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和運(yùn)動(dòng)前區(qū)ReHo值升高?；颊甙Y狀嚴(yán)重程度PD綜合評(píng)分量表[（UPDRS）評(píng)分]與殼核的ReHo值呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，PD靜息態(tài)神經(jīng)活動(dòng)存在特異性改變，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

以上研究表明，fMRI技術(shù)能夠反映早期PD腦組織連接的改變，為深入研究PD認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能受損提供了影像學(xué)基礎(chǔ)。

1.4 DTI DTI是一種用于描述水分子擴(kuò)散方向特征的MRI技術(shù)，可以觀察腦白質(zhì)纖維的完整性與受損情況。多數(shù)研究者認(rèn)為，DTI技術(shù)可以作為早期PD的潛在生物標(biāo)記。有研究表明，快速動(dòng)眼睡眠行為障礙（RBD）人群的快速眼球運(yùn)動(dòng)（REM）睡眠行為障礙（RBD）平均差（MD）值減低。RBD是PD的先兆，可能轉(zhuǎn)化為PD[30]。

Vaillancourt等[31]通過(guò)對(duì)14例早期PD患者及相同數(shù)量的正常對(duì)照組尾狀核手工勾勒感興趣區(qū)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)尾側(cè)部各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值較正常對(duì)照組降低，敏感性與特異性均達(dá)100%。認(rèn)為這可能與多巴胺神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生所導(dǎo)致的白質(zhì)纖維束排列紊亂有關(guān)。其研究還表明，即使在PD癥狀開始出現(xiàn)之前，黑質(zhì)尾側(cè)FA值就已經(jīng)發(fā)生減低，F(xiàn)A值可以作為PD早期診斷的生物標(biāo)記。

陳燕生等[32]通過(guò)將黑質(zhì)致密部細(xì)化分為頭、體、尾區(qū)后測(cè)量各分區(qū)FA值及T2*值發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A值較T2*值在PD的早期診斷中更為敏感，且PD患者黑質(zhì)致密部頭側(cè)FA值減低最為明顯，可以作為PD的早期診斷標(biāo)志。

Zhan等[33]應(yīng)用4TMR掃描儀，采用感興趣區(qū)與VBM 2種方法研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中央前回、黑質(zhì)、殼核、后紋狀體、額葉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）FA值均降低，并且該指標(biāo)的降低與運(yùn)動(dòng)評(píng)分的增加密切相關(guān)。他們認(rèn)為，應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)DTI所探測(cè)的MD與FA值改變可能是早期PD的潛在生物標(biāo)記物。Boska等[34]應(yīng)用7T磁共振儀通過(guò)軟件配準(zhǔn)分析后，發(fā)現(xiàn)PD小鼠黑質(zhì)區(qū)FA值減低，橫向弛豫率升高。該研究從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)將DTI作為PD診斷的生物標(biāo)記物的可行性。盡管如此，也有學(xué)者對(duì)以往文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后，質(zhì)疑FA及MD值作為PD潛在生物標(biāo)記物的可靠性和穩(wěn)定性[35]。

1.5 多種成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用 為避免單一MRI方法的局限性，提高診斷PD診斷的準(zhǔn)確性，學(xué)者們往往將多種成像方法和分析技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于PD的研究，尤其是DTI與其他技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。Karagulle等[36]在應(yīng)用VBM技術(shù)的基礎(chǔ)上，使用DTI對(duì)12例PD患者和13例對(duì)照者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，兩組間MD值和皮質(zhì)體積均無(wú)差異，而PD患者雙側(cè)額葉FA值發(fā)生了下降。

基于體素的分析法可以用于分析受試者腦白質(zhì)間細(xì)微差異。Lee等[37]應(yīng)用該方法為基礎(chǔ)DTI方法對(duì)比分析伴有癡呆的PD患者和有Lewy小體癡呆患者認(rèn)知特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管二者的認(rèn)知能力和白質(zhì)病理學(xué)表現(xiàn)相似，但是后者在額葉、顳葉等認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)受損更嚴(yán)重。

最近的研究將平衡穩(wěn)態(tài)單脈沖激發(fā)T1成像與高場(chǎng)DTI方法聯(lián)合使用，能夠在清晰顯示黑質(zhì)形態(tài)、精確測(cè)量黑質(zhì)體積的基礎(chǔ)上顯示黑質(zhì)與丘腦間的神經(jīng)連接。該研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者雙側(cè)黑質(zhì)體積已經(jīng)發(fā)生明顯減小。應(yīng)用該方法診斷PD患者的敏感性和特異性分別達(dá)到100%和80%[38]。因此，多種神經(jīng)成像方法的聯(lián)合應(yīng)用將有望提高PD早期診斷的準(zhǔn)確性和特異性。

2 展 望

高級(jí)神經(jīng)成像技術(shù)作為新興的影像學(xué)方法，為早期PD的診斷提供了影像學(xué)標(biāo)志，為評(píng)價(jià)疾病的進(jìn)展，監(jiān)測(cè)藥物的療效提供了客觀依據(jù)。特別是DTI技術(shù)的發(fā)展，使得顯示早期PD患者黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)元丟失情況成為可能。隨著高場(chǎng)MRI的發(fā)展，定量測(cè)量黑質(zhì)多巴胺丟失在不久的將來(lái)也有望成為現(xiàn)實(shí)，高場(chǎng)磁共振神經(jīng)成像技術(shù)必將成為PD早期診斷和監(jiān)測(cè)不可或缺的手段。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.016

A

1009-5519（2015）18-2770-03

2015-05-04）

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（142777118D）。

鄭濤（1989-），男，河北秦皇島人，碩士研究生，主要從事放射診斷工作；E-mail：357813707@qq.com。

劉蘭祥（E-mail：liulanxiang66@sina.com）。