胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 燕，賴 婷，陸安偉，林 群

（貴陽(yáng)市婦幼保健院，貴州550003）

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 燕，賴 婷，陸安偉，林 群

（貴陽(yáng)市婦幼保健院，貴州550003）

滋養(yǎng)層瘤，胎盤部位/病理學(xué)； 滋養(yǎng)層瘤，胎盤部位/治療； 預(yù)后； 病例報(bào)告

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）是來源于種植性中間滋養(yǎng)細(xì)胞的一種較少見的妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN），其發(fā)生率占全部妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estational trophoblastic diseases，GTD）的0.23%～2.00%，至今國(guó)內(nèi)外報(bào)道該病僅百余例。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷較困難。外科手術(shù)切除是該病主要治療手段，必要時(shí)對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的病例輔以化療，目前對(duì)保守手術(shù)尚存在爭(zhēng)議。本文報(bào)道1例本院2013年12月收治的確診為PSTT患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為該病的保守性手術(shù)治療提供參考。

1 臨床資料

患者，女，33歲。既往史無(wú)特殊，孕 4產(chǎn) 1，足月分娩1次，葡萄胎1次（2012年）、輸卵管妊娠1次、稽留流產(chǎn)1次。2013年12月因“清宮術(shù)后3+個(gè)月，陰道少許流血1+個(gè)月”入院。入院前3+個(gè)月因“稽留流產(chǎn)”于外院行2次清宮術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果為機(jī)化組織。婦科檢查：子宮如孕50+d大小，余查體無(wú)特殊。輔助檢查：入院前B超提示子宮大小57 mm×63 mm×67 mm，宮內(nèi)高回聲團(tuán)塊42 mm×35 mm；人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）32 749 mU/mL。入院復(fù)查β-HCG為20 196 U/mL。盆腔MRI：妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病——侵蝕性葡萄胎。盆腔CT：子宮后壁有一4.0 cm×3.8 cm×4.0 cm腫物，病灶侵及肌層；胸部CT平掃提示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。行清宮術(shù)，刮出內(nèi)膜樣組織約10 g，術(shù)后病理檢查示：間質(zhì)蛻膜樣分泌期子宮內(nèi)膜及破碎的子宮頸管黏膜組織。復(fù)查β-hCG 21 655 mU/mL。診斷為GTNⅢ期，高危評(píng)分6分（Ⅲ：6）。給予5-氟尿嘧啶和放線菌素D化療。經(jīng)6次該方案化療，β-HCG下降不滿意，均在化療后降低，化療停止后又再次升高，波動(dòng)于1 643～7533 mU/mL，2014年6月復(fù)查為2 011 mU/mL；復(fù)查B超示子宮后壁團(tuán)塊略有縮小，胸部CT提示肺部轉(zhuǎn)移病灶無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮患者血β-HCG較高與子宮內(nèi)病灶未消退及肺部轉(zhuǎn)移有關(guān)，化療效果不佳，建議手術(shù)治療。因其較年輕，病灶較局限，有強(qiáng)烈保留子宮要求，經(jīng)與其充分溝通后，于2014年6月行子宮肌壁間妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞病灶剔除術(shù)，術(shù)中見子宮增大如孕50 d，子宮后壁突起，切開子宮后壁漿肌層，見內(nèi)為黃色壞死樣組織，大小約4 cm×4 cm× 5 cm。術(shù)后病理檢查示：（子宮病灶）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，鏡下見圓形、橢圓形單核細(xì)胞成片生長(zhǎng)，部分細(xì)胞可見嗜酸性玻璃樣物質(zhì)沉淀，伴大片壞死，部分區(qū)域伴出血，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)豐富，核異型明顯，核分裂象易見，每10個(gè)高倍視野超過10個(gè)（圖1）；瘤組織免疫組化示：胎盤泌乳素（HPL）彌漫陽(yáng)性（+）（圖2）；廣譜細(xì)胞角蛋白（CK）彌漫（+），HCG灶（+）（圖 3）；α-inhibin、上皮膜抗原（EMA）灶（+），P63陰性（-），P16灶（+），Ki67約80%陽(yáng)性（圖4）。結(jié)合HE染色及免疫組化結(jié)果，考慮胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，明確診斷為PSTT（Ⅲ：6）。因患者有肺部轉(zhuǎn)移，核分裂象每10個(gè)高倍視野超過5個(gè)，術(shù)后給予BEP（平陽(yáng)霉素+依托泊苷+順鉑）方案化療3次，術(shù)后10d復(fù)查血β-HCG降至26.3mU/mL，術(shù)后26 d復(fù)查血β-HCG降至正?！，F(xiàn)患者門診定期隨訪，血β-HCG均在正常范圍，復(fù)查胸部CT肺轉(zhuǎn)移灶已完全消退，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

圖1 細(xì)胞改變（HE染色，40×）

圖2 HPL彌漫（+）（SP法，200×）

圖3 HCG灶（+）（SP法，200×）

圖4 Ki-67約80%（+）（SP法，200×）

2 討 論

2.1 發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn) PSTT極為罕見，可繼發(fā)于各類型妊娠，最常見于足月妊娠和流產(chǎn)[1]，育齡期婦女多發(fā)，好發(fā)年齡為19～66歲，平均35歲；以經(jīng)產(chǎn)婦為主，絕經(jīng)后患者較少見。該病的臨床表現(xiàn)常以停經(jīng)、閉經(jīng)、陰道流血及盆腔包塊等為主[2]，因此無(wú)特異性。極少數(shù)患者可伴腎病綜合征。部分患者滋養(yǎng)細(xì)胞分泌HPL異常增高，有溢乳表現(xiàn)。另有小部分患者合并自發(fā)性子宮穿孔、紅細(xì)胞增多癥、乳糖尿等[3]。PSTT主要呈良性改變，僅有10%～15%表現(xiàn)出惡性行為。來源于種植型細(xì)胞，以中間型滋養(yǎng)葉細(xì)胞為主，胎盤種植部位滋養(yǎng)細(xì)胞呈過度增生，常累及子宮內(nèi)膜，重者侵及肌層，甚至穿破全層，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。預(yù)后良好患者腫瘤局限于子宮，預(yù)后較差者常因發(fā)生轉(zhuǎn)移所致。首發(fā)癥狀即表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移者較少見，發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移患者占10%～15%，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為陰道及其他臟器，如腦、肝、脾、腸道、腎臟及鄰近的盆腔器官等，病死率約20%[3]。婦科檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)PSTT患者子宮均勻性或不規(guī)則增大，如同妊娠8～16周大小。本例患者既往有葡萄胎及流產(chǎn)病史，主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，子宮增大，病灶主要局限于子宮，伴肺部轉(zhuǎn)移病灶，與PSTT臨床表現(xiàn)相符。

2.2 輔助檢查 盆腔超聲檢查對(duì)于PSTT的診斷常無(wú)特異性，類似于子宮肌瘤及其他GTN的聲像圖表現(xiàn)，比較明顯的是病灶及子宮的血流豐富，病灶在子宮肌層內(nèi)呈低回聲區(qū)，將其分為血管豐富型及血管稀少型[4]。關(guān)于血β-HCG值檢測(cè)，其高低與PSTT病變的嚴(yán)重程度不呈正比，僅1/3～1/2的患者出現(xiàn)血β-HCG水平輕度升高，但常低于300 mU/mL。血β-HCG升高與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移部位的增多有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，尤其是手術(shù)前后血β-HCG的變化，在一定程度上可預(yù)測(cè)該病的預(yù)后，對(duì)疾病的療效判斷、病情監(jiān)測(cè)有著重要指導(dǎo)意義[5]。本例患者超聲檢查提示病灶位于子宮，血β-HCG水平較高，可能與子宮內(nèi)病灶未消退及肺部轉(zhuǎn)移有關(guān)，較高的血β-HCG值使得診斷難以明確，故術(shù)前僅能診斷為GTN。

PSTT的確診有賴于病理診斷。主要表現(xiàn)為呈實(shí)性的腫瘤大體，病灶大小不一、形態(tài)多變，息肉樣腫塊突向子宮腔或者肌層內(nèi)見浸潤(rùn)性病灶，少數(shù)病例可穿破子宮肌壁。腫瘤切面為白色或黃色，質(zhì)軟，呈顆粒狀，常見出血、壞死病灶，與非絨毛膜癌不同的是，無(wú)廣泛性出血病灶。顯微鏡下表現(xiàn)為無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)，無(wú)典型滋養(yǎng)細(xì)胞及合體滋養(yǎng)細(xì)胞，以形態(tài)單一的中間滋養(yǎng)細(xì)胞為主。免疫組化以HPL陽(yáng)性為主，陽(yáng)性率可達(dá)50%～100%，幾乎所有細(xì)胞胎盤磷酸酶、上皮膜蛋白、細(xì)胞角蛋白呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，HCG則表現(xiàn)為散在陽(yáng)性。P63呈陰性表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)常為14%～21%。結(jié)合該病例術(shù)后病理診斷及免疫組化結(jié)果，符合上述描述。

2.3 治療及預(yù)后 PSTT首選治療方案是手術(shù)治療，有部分學(xué)者明確指出，根治性手術(shù)是該病的標(biāo)準(zhǔn)治療，手術(shù)范圍為切除全子宮及雙側(cè)附件，以及盆腔淋巴結(jié)活檢術(shù)。對(duì)于無(wú)生育要求的患者，如果腫瘤只局限于子宮，且無(wú)明顯的高危因素，在全子宮切除術(shù)后，可不予輔助性治療。卵巢發(fā)生微轉(zhuǎn)移的概率極低，僅為3%[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，切除卵巢并不能阻止術(shù)后子宮外轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后，除非有卵巢癌家族病史或已絕經(jīng)的患者[6]，因此，術(shù)中發(fā)現(xiàn)卵巢外觀正常、要求保留卵巢功能的患者，是可以保留雙側(cè)或單側(cè)卵巢的。對(duì)于此類患者，如明確病變僅局限于宮腔內(nèi)，可考慮局部病灶切除，保留子宮及附件，術(shù)后重塑子宮[7]。另有學(xué)者指出，對(duì)于35歲以下、有強(qiáng)烈保留生育功能意愿的年輕患者，如果對(duì)化療反應(yīng)好、病理檢查結(jié)果提示無(wú)不良預(yù)后因素、子宮無(wú)明顯增大、子宮內(nèi)無(wú)彌漫性浸潤(rùn)或彌漫的多灶性病變，可行保留生育功能的治療[8]。但在局部切除手術(shù)前，必須行盆腔磁共振等影像學(xué)檢查，以明確病變范圍，便于術(shù)中完全清除病灶。據(jù)國(guó)外Machtinger等[9]報(bào)道，經(jīng)保守治療成功的2例PSTT患者，輔以EMA/EP（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑）化療，其中1例25歲患者，術(shù)后妊娠至足月，剖宮產(chǎn)成功分娩。國(guó)內(nèi)也有1例患者行病灶切除后5年足月分娩的報(bào)道[10]。

目前對(duì)保留生育功能的手術(shù)治療尚存爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，反復(fù)多次的刮宮是可行的，其前提必須是核分裂象每10個(gè)高倍視野少于5個(gè)、子宮不大，隨診尤為重要[3]。如果宮腔內(nèi)病灶呈息肉狀，刮宮可去除部分病變組織，但大多數(shù)患者均有滋養(yǎng)細(xì)胞在肌纖維索間呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，甚至到達(dá)漿膜、超出子宮進(jìn)而到達(dá)盆腔者。因此，有學(xué)者認(rèn)為該方法不可取。而且子宮中可能還存在其他多發(fā)的微小病灶，超聲、CT、MRI甚至正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等影像學(xué)檢查可能難以發(fā)現(xiàn)，說明保留生育功能的手術(shù)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。另外，腫瘤剔除加化療的治療，必須建立在腫瘤分期、保證嚴(yán)格隨訪的基礎(chǔ)之上。張江宇等[11]認(rèn)為，PSTT惡性程度低，可以嘗試采用部分完整切除，術(shù)后加以化療的方法。在趙峻等[12]報(bào)道的17例保留子宮的患者中，6例再次妊娠，其中4例成功分娩。上述研究為保守性手術(shù)的可行性提供了依據(jù)。同時(shí)，必須注意保留生育功能治療的條件，手術(shù)禁忌證不包括腫瘤轉(zhuǎn)移，相反，那些對(duì)化療無(wú)效、有不良預(yù)后因素的年輕患者，手術(shù)仍是可以選擇的，同時(shí)切除轉(zhuǎn)移病灶。

術(shù)后首選的化療方案是依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、腺苷環(huán)磷酸、長(zhǎng)春新堿（EMA-CO）。有學(xué)者推薦采用依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D-依托泊苷+順鉑（EMA-EP）化療方案用于治療轉(zhuǎn)移性PSTT，后者的療效較前者有明顯改善[6]。此外，也有報(bào)道用博來霉素、足葉乙甙、順鉑（BEP），足葉乙苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑（VIP），甲氨蝶呤、放線菌素D、足葉乙苷（MAE），順鉑、足葉乙苷、環(huán)磷酰胺（CEC）等方案化療。關(guān)于該病放射治療的報(bào)道較少，多用于控制單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤或局部復(fù)發(fā)的病變。臨床分期與PSTT的預(yù)后密切相關(guān)，發(fā)生轉(zhuǎn)移者的預(yù)后均較差，Ⅰ、Ⅱ期切除子宮者預(yù)后較好，而Ⅲ、Ⅳ期生存率僅為30%。本例患者經(jīng)6次化療后β-HCG下降不滿意，肺部轉(zhuǎn)移灶無(wú)明顯消退，建議手術(shù)治療，因其較年輕，病灶較局限，有強(qiáng)烈保留子宮意愿，遂行保守性手術(shù)治療。根據(jù)患者病理診斷結(jié)果，具備高危因素，故予以化療，為避免產(chǎn)生藥物耐受性，化療方案更改為平陽(yáng)霉素、依托泊苷、順鉑（BEP），因其經(jīng)濟(jì)等原因，僅化療3周期，目前患者在定期隨訪中，未見轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。該患者預(yù)后需進(jìn)一步隨訪。

總之，PSTT是較罕見的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，術(shù)前很難確診。子宮切除術(shù)是首選治療方法，保留生育功能的手術(shù)方法存在一定風(fēng)險(xiǎn)和爭(zhēng)議，需根據(jù)患者病情等諸多因素綜合分析選擇具體治療方式。行保守性手術(shù)患者術(shù)前需充分評(píng)估，合并高危因素者應(yīng)輔以化療，術(shù)后做好定期隨訪，并隨訪終生。

[1]Pongsaranantakul S，Kietpeerakool C.Hysterectomy in gestational trophoblastic neoplasia：Chiang Mai University Hospital′s experience[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2009，10（2）：311-314．

[2]Savelli L，Pollastri P，Mabrouk M，et al．Placental site trophoblastic tumor diagnosed on transvaginal sonography[J]．Ultrasound Obstet Gynecol，2009，34（2）：235-236．

[3]Saso S，Haddad J，Ellis P，et al．Placental site trophoblastic tumours and the concept of fertility preservatio[J]．BJOG，2012，119（3）：369-374．

[4]胡金蓮，李霞，閆慶，等．彩色多普勒超聲對(duì)惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷價(jià)值［J]．腫瘤研究與臨床，2009，21（7）：481-483．

[5]沈曉燕，任彤，馮鳳芝，等.人絨毛膜促性腺激素在胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診治中的價(jià)值[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2012，13（3）：198-201.

[6]Seckl MJ，Sebire NJ，Berkowitz RS.Gestational trophoblastic disease[J]. Lancet，2010，376（9742）：717-729.

[7]Liszka L，Wilk M，Wodolazski A，et al.Successful treatment of placental site trophoblastic tumor in twin pregnancy without hysterectomy[J].Tumor，2009，95（1）：108-111.

[8]Shen X，Xiang Y，Guo L，et al.Fertility-preserving treatment in young patients with placental site trophoblastic tumors[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（5）：869-874.

[9]Machtinger R，Gotlieb WH，Korach J，et al.Placental site trophoblastic tumor：outcom of five cases including fertility preserving management[J]. Gynecol Oncol，2005，96（1）：56-61.

[10]李云華，方秀麗，李娜.胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤行病灶切除術(shù)后足月分娩一例[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2006，41（12）：798.

[11]張江宇，李荔，陳文靜，等.胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床病理觀察[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2014，30（7）：725-727.

[12]趙峻，向陽(yáng)，郭麗娜，等.胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤保留生育功能治療17例臨床分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（4）：265-269.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.068

C

1009-5519（2015）18-2882-03

2015-05-25）

朱燕（1979-），女，貴州貴陽(yáng)人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作；E-mail：zhuyan361@163.com。