免疫抑制劑在兒童難治性腎病綜合征中的應(yīng)用新進(jìn)展

白麗春 綜述，覃遠(yuǎn)漢審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,南寧 530021)

·綜 述·

免疫抑制劑在兒童難治性腎病綜合征中的應(yīng)用新進(jìn)展

白麗春 綜述，覃遠(yuǎn)漢△審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,南寧 530021)

腎病綜合征；免疫抑制劑；兒童

目前，對(duì)于難治性腎病綜合征(RNS)尚無(wú)統(tǒng)一的定義，大部分腎臟病學(xué)者認(rèn)為，RNS主要包括激素頻復(fù)發(fā)(FRNS)、激素依賴(SDNS)及激素抵抗(SRNS)的腎病綜合征[1]。臨床上有約40%的NS患兒發(fā)生SDNS和10%～15%的患兒發(fā)生SRNS[2]。超過(guò)半數(shù)的SRNS患兒在10年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病(ESDR)[3-5]，RNS目前臨床治療較為棘手，單純用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，必須聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。下面針對(duì)兒童RNS的一些常用免疫抑制劑進(jìn)行綜述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素自20世紀(jì)50年代首先應(yīng)用于微小病變型腎病綜合征(MCD)取得成功后，至今已有數(shù)十年歷史，目前仍為首選藥物。但由于其存在明顯的不良反應(yīng)，在使用過(guò)程中不僅要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，還要注意觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)采取措施，預(yù)防及處理其發(fā)生。

甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)口服糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí)，常試用靜脈滴注MP沖擊治療，劑量15～30 mg/kg(最大量小于或等于1 g)，連用3 d為1個(gè)療程，一般應(yīng)用1～3個(gè)療程。目前，此法主要用于腎臟活檢前。若患者不接受該方法治療，對(duì)類固醇治療有效表現(xiàn)為尿蛋白轉(zhuǎn)陰。MP沖擊治療過(guò)程中應(yīng)注意有無(wú)活動(dòng)性感染、糖耐量降低、高血壓、胃腸道潰瘍或活動(dòng)性出血及庫(kù)欣綜合征等不良反應(yīng)，并及時(shí)預(yù)防和處理。新近研究發(fā)現(xiàn)，腎小球疾病經(jīng)激素沖擊治療療效差，易造成腎毒性損害，但治療急性腎小管壞死及環(huán)孢素A(cyclosporine，CsA) 中毒的患兒有明顯的治療效果[6]。

2 非特異性抑制細(xì)胞分裂的免疫抑制劑

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是一種常用的烷化劑，主要通過(guò)抑制B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，達(dá)到穩(wěn)定和緩解NS的目的，是治療小兒RNS的有效藥物之一。Cammas等[7]進(jìn)行了包含6個(gè)中心共143例患兒的CTX治療SDNS和FRNS的回顧性研究。所有患兒平均隨訪7．8年，平均CTX累積劑量為168 mg/kg。研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪6個(gè)月、1年、2年和5年的無(wú)復(fù)發(fā)率分別為65%、44%、27%和13%，經(jīng)過(guò)多變量分析后發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期緩解超過(guò)2年無(wú)復(fù)發(fā)的患兒與治療年齡大于5歲、CTX累積劑量大于170 mg/kg密切相關(guān)，F(xiàn)RNS患兒比SDNS患兒對(duì)CTX的緩解率要高，病理類型為微小病變型(MCD)的患兒治療效果要比其他病理類型要好；患兒在確診NS 1年后再予CTX治療可能會(huì)有利于減少?gòu)?fù)發(fā)。李勝立[8]對(duì)30例小兒RNS患者，用CTX 0.50～0.75 g/m2加入10%葡萄糖液中，20～30 mL/kg的液體總量，每4周進(jìn)行1次，總療程12次，總量的累積不能超過(guò)180 mg，每次用之前需要對(duì)患者做相關(guān)化驗(yàn),視病情給予治療，經(jīng)過(guò)治療后,所有患兒的病情均得到不同程度的緩解，清蛋白和血漿總蛋白有不同程度的提高，24 h尿蛋白的定量降低非常明顯，且不良反應(yīng)小。曾海江等[9]曾將收治的58例RNS患兒隨機(jī)分為兩組，治療組采用MP聯(lián)合CTX沖擊治療,對(duì)照組采用潑尼松聯(lián)合CTX沖擊治療，8周后觀察兩組患兒的療效和不良反應(yīng)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率為86．2%，明顯高于對(duì)照組的55．2%；其中治療組中有5例(17．2%)、對(duì)照組有10例(34．5%)發(fā)生不同程度的白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、血壓升高等不良反應(yīng)，得出結(jié)論MP聯(lián)合CTX沖擊治療兒童RNS的臨床效果顯著，且安全性高、不良反應(yīng)小，值得臨床推廣使用。CTX不良反應(yīng)主要包括近期作用如脫發(fā)、惡心、嘔吐，嚴(yán)重的也可發(fā)生骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱癌等，但這些并發(fā)癥大部分與劑量相關(guān)[10]。在用藥期間需嚴(yán)格掌握總累積量(一般不超過(guò)200 mg/kg)，以防止遠(yuǎn)期對(duì)性腺的損傷[11]。

3 選擇性抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合成的免疫抑制

3.1 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF目前已在臨床中得到廣泛應(yīng)用，該藥為一種新型的免疫抑制劑，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的增殖有選擇性的抑制作用，可減少糖基化和黏附分子的表達(dá)及B淋巴細(xì)胞抗體的產(chǎn)生等，而對(duì)其他細(xì)胞無(wú)作用，故不良反應(yīng)小，無(wú)明顯的肝、腎毒性，僅有輕度胃腸反應(yīng)，極少數(shù)患者治療期間出現(xiàn)白細(xì)胞減少或輕度貧血等癥狀。每日空腹口服15～30 mg·kg-1·d-1，分2次空腹口服，連續(xù)治療6個(gè)月。相關(guān)研究表明，SRNS患兒接受MMF治療至少需6個(gè)月。經(jīng)治療后，未緩解的患兒占8%～40%，部分緩解率為25%～37%，完全緩解率為23%～62%[12-13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用MMF治療完全緩解大部分僅見(jiàn)于兒童或成人的特發(fā)性膜性腎病(IMN)病例，而對(duì)FSGS及IgA腎病等病理類型的治療效果并不理想[14-15]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)表明，MMF在減少激素用量、改變激素及其他免疫抑制藥物依賴狀態(tài)具有明顯的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)有可能作為激素、細(xì)胞毒性藥物以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥的替代藥物。

3.2 咪唑立賓(mizoribine，MZR) 磷酸化MZR通過(guò)抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)和GMP合成酶，使GMP合成受阻，從而選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖。對(duì)兒童SRNS，采用GC聯(lián)合MZR(3 mg/kg)治療，可降低復(fù)發(fā)率并延長(zhǎng)緩解期。MZR最常見(jiàn)不良反應(yīng)為一過(guò)性高尿酸血癥[16]。

4 選擇性抑制淋巴細(xì)胞嘧啶合成的免疫抑制劑

來(lái)氟米特(lenunomide，LEF)也屬于臨床中一種新型的免疫抑制劑，它對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖具有選擇性的抑制作用，可對(duì)酪氨酸激酶參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行有效抑制，明顯減少Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，從而使炎性反應(yīng)明顯減輕，對(duì)抗體的產(chǎn)生和分泌直接起著抑制作用，并抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活化。LEF在臨床治療中的藥物作用體現(xiàn)在抗炎、免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制活動(dòng)，且在活體中的半衰期較長(zhǎng)。LEF在國(guó)內(nèi)在成人治療中常與激素聯(lián)合應(yīng)用，用于治療NS，可有效減少尿蛋白，從而提高血清蛋白水平，而在國(guó)內(nèi)外兒童主要用于幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療[ 17-18]。

有研究者曾對(duì)27例RNS患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LEF治療兒童RNS具有一定療效。27例患兒分別為激素抵抗型9例，激素依賴型員14例，頻復(fù)發(fā)型4例，分別口服LEF 1 mg/kg，1次/d，待患兒連續(xù)服用3 d后將藥量減至0.2～0.4 mg/kg，1次/d，MP 2 mg·kg-1·d-1，逐漸減至適當(dāng)劑量維持或停用。治療前后血清蛋白升高和24 h尿蛋白降低，部分緩解率7例(25.93%)，完全緩解率12(44.44%)，總緩解率70.37%，且不良反應(yīng)較少，僅為輕度胃腸不適和轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[19]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，使用LEF聯(lián)合雷公藤多甙治療能顯著減少RNS患者的尿蛋白，提高血漿清蛋白，有效緩解NS，其療效優(yōu)于激素加CTX，而且不良反應(yīng)較少，程度輕，患者能耐受，減藥或停藥后可緩解，可推廣應(yīng)用[20]。

5 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)

5.1 CsA CsA作為一種鈣神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白抑制劑，早期主要用于器官移植及一些自身免疫性疾病的治療，近年來(lái)在RNS的治療中也取得一定的效果。激素依賴型RNS采用CsA治療具有顯著的療效，該藥對(duì)T淋巴細(xì)胞具有選擇性的抑制作用。CsA常與激素聯(lián)合應(yīng)用于臨床治療中，初始口服劑量為5 mg·-1·d-1，分2次口服。因個(gè)體生物利用度有差異，用藥7 d后需對(duì)患者血藥水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥量，使有效血藥水平維持在100～200 μL/L。一般連續(xù)治療3～6個(gè)月，隨后逐漸減少藥量，宜每2～4周減少總量的25%，減至1．0～2．5 mg·-1·d-1時(shí)維持6～24個(gè)月。但其缺點(diǎn)是一旦停止服用CsA后復(fù)發(fā)率達(dá)到60%～80%，CsA的慢性腎毒性顯著，故為提高緩解率、減少?gòu)?fù)發(fā)率，應(yīng)延長(zhǎng)CsA使用時(shí)間[1]。用藥期間應(yīng)對(duì)患者腎小管功能、血肌酐進(jìn)行密切觀察，若患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損害或血肌酐大幅度上升(大于原水平30%)，應(yīng)立即停藥或減少藥物劑量。國(guó)內(nèi)有研究，利用CsA聯(lián)合中劑量潑尼松及地爾硫卓(CsA三聯(lián)療法)治療27例小兒RNS患兒，20例(74.07%)患兒病情緩解,其中完全緩解14例(51.85%),部分緩解6例(22.22%),無(wú)效7例(25.93%)。治療過(guò)程未出現(xiàn)明顯腎毒性反應(yīng)。提示應(yīng)用CsA三聯(lián)療法治療小兒RNS,能明顯提高CsA的療效,減少CsA用量并降低CsA的不良反應(yīng),同時(shí)能促進(jìn)腎功能的恢復(fù),改善小兒RNS臨床檢測(cè)指標(biāo)[ 21]。

5.2 他克莫司(tacrolimus，TAC) TAC和CsA同屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其藥理作用是通過(guò)干擾鈣依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)途徑方式，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)阻斷早期T細(xì)胞淋巴因子的轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)抑制T細(xì)胞的活化、增殖效果，且對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)、抗體形成等產(chǎn)生一定影響。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，難治性腎毒性NS采用TAC治療具有明顯的治療效果，與CsA相比，其免疫抑制作用要強(qiáng)10～100倍[22]，對(duì)頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴及耐藥的NS有明顯的療效，且腎毒性等不良反應(yīng)相對(duì)較小。但該藥治療窗窄，藥物水平過(guò)高時(shí)可能出現(xiàn)腎臟和神經(jīng)毒性，用藥1～2周后，應(yīng)對(duì)患者血藥水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，血藥水平維持在5～10 μg/L。同時(shí)可口服地爾硫卓，有利于提高TAC濃度。TAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效治療微小病變型腎病和系膜增生性腎小球腎炎，緩解率可達(dá)到96．4%、90．0%[23]，且對(duì)其他病理類型也具有明顯的效果。據(jù)新近臨床研究證明，與CsA相比TAC的免疫抑制作用更強(qiáng)，且腎毒性更小，可有效提升血清清蛋白，并顯著提高多種免疫抑制藥物治療激抵抗型腎病綜合征的臨床緩解率。

5.3 西羅莫司 西羅莫司又稱雷帕霉素(rapamyein，RPM)，是一種35元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要抑制IL-2的基因轉(zhuǎn)錄，阻斷T細(xì)胞增殖，作用機(jī)制主要是通過(guò)哺乳動(dòng)物RPM靶點(diǎn)(roTOR)調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥(如CsA、TAC等)對(duì)SRNS有效，但其存在容易復(fù)發(fā)及腎毒性等難以克服的缺陷。西羅莫司作為一種新型免疫抑制，結(jié)構(gòu)與TAC相同，似乎能夠減少蛋白尿以及維持腎臟功能。Liern等[24]曾對(duì)13例激素耐藥型原發(fā)性NS患兒進(jìn)行研究，其組織病理學(xué)均為局灶性階段性腎小球硬化腎小球腎炎(FSGs)，給予西羅莫司3.6 mg·m-2·d-1，每天給藥1次，并維持血藥濃度7～10 ng/mL，治療12個(gè)月后，其中5例完全緩解，4例部分緩解，由此表明西羅莫司是SRNS患者有效的治療選擇。

6 抗CD20單克隆抗體免疫抑制劑

利妥昔單抗(rituximab，RTX)屬于一種人鼠嵌合單克隆抗體，其人源性區(qū)域可以介導(dǎo)正常的宿主效應(yīng)功能,現(xiàn)已成功用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎和RNS等疾病的治療[25]。臨床試驗(yàn)證明，對(duì)于很多激素和CNI、烷化劑等藥物不能耐受或者依賴的患者是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。Gulati等[26]對(duì)33例SRNS和24 例SDNS患者進(jìn)行了隨訪研究，發(fā)現(xiàn)RTX對(duì)SDNS 和SRNS 患者的誘導(dǎo)和維持治療是安全有效的。Tellier等[27]回顧性研究結(jié)果證實(shí)，RTX治療SDNS治療是安全有效，其最佳治療方案是在CD19細(xì)胞恢復(fù)時(shí)反復(fù)單次輸注。RTX可作為一種替代治療減輕其他免疫抑制劑不良反應(yīng)。RTX與TAC靜脈用藥均可減少SDNS的復(fù)發(fā)率， Sinha等[28]研究23例患兒中，靜脈用藥2～3倍RTX(每周375 mg/m2)，TAC(0.1～0.2 mg·-1·d-1)，結(jié)合隔日劑量逐漸減少的潑尼松龍治療12個(gè)月，在6、12個(gè)月及最后1次的隨訪中，兩者的復(fù)發(fā)率是相似的，治療中激素的累積劑量顯著下降(TAC組67.2%，RTX組43.6%)，由此得出在RNS中，2～3倍劑量的RTX與療程為12個(gè)月的TAC療效是相似的，均可減少激素的用量及降低復(fù)發(fā)率。其不良反應(yīng)包括氣道痙攣、皮疹、腹痛、輕度呼吸困難、肌痛、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎等，大部分患者耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)發(fā)生。

7 結(jié) 語(yǔ)

RNS的臨床治療目前仍比較棘手，根據(jù)MMF、TAC、RTX等新型免疫抑制藥物不同作用機(jī)制及治療優(yōu)勢(shì)，結(jié)合RNS患兒的個(gè)體差異，在臨床上可根據(jù)患兒病情制訂個(gè)體化的治療方案，最大限度地減少糖皮質(zhì)激素用量及縮短療程，提升RNS的臨床癥狀緩解有效率，維持患兒腎功能的穩(wěn)定性。此外，對(duì)新型免疫抑制藥物或治療方案仍然需要開(kāi)展前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，只有積累豐富的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，才能更加有效、安全的治療RNS。

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白麗春(1983-)，醫(yī)師，碩士，主要從事兒科腎臟疾病的研究。

△通訊作者，Tel:13607819988;E-mail:qinyuanhan603@163.com。

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