口蹄疫病毒樣顆粒研究進(jìn)展

魏 婕，魏玉榮，易 忠（新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所，新疆 烏魯木齊 830000）

口蹄疫病毒樣顆粒研究進(jìn)展

魏 婕*，魏玉榮，易 忠（新疆畜牧科學(xué)院獸醫(yī)研究所，新疆 烏魯木齊 830000）

病毒樣顆粒（VLP）具有與真實(shí)病毒粒子大小相似的結(jié)構(gòu)，能引起免疫應(yīng)答但不具有感染性?？谔阋卟《臼菬o囊膜的RNA病毒，其結(jié)構(gòu)蛋白可組裝成VLP，且具有良好的免疫原性。本文對口蹄疫病毒VLP的免疫機(jī)制、表達(dá)系統(tǒng)及應(yīng)用、口蹄疫病毒VLP作為抗原在診斷和疫苗中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

蹄疫病毒；病毒樣顆粒；疫苗

許多病毒的結(jié)構(gòu)蛋白在不同的培養(yǎng)系統(tǒng)中具有組裝成重復(fù)序列或者病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）的能力。這種VLPs大小一般為22~150 nm，由于他們不攜帶遺傳物質(zhì)，因此不具有感染性。VLPs能夠重復(fù)并且高密度的展示抗原位點(diǎn)，能引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，因此為該病毒疫苗研究提供了極具潛力的方法。某些病毒的VLPs與病毒的亞病毒粒子（subviral particles，SVPs）相似，這些VLP能直接作為疫苗使用。除此之外，VLP還能作為載體，插入外源的抗原位點(diǎn)形成嵌合型的VLP。VLPs是目前FMDV研究的熱點(diǎn)之一，本文將從以下幾方面對VLP在口蹄疫病毒中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 VLP的免疫機(jī)制

VLPs比亞單位蛋白或者重組蛋白具有更好的免疫原性，它能引起體液免疫以及免疫系統(tǒng)的細(xì)胞集合。VLPs為構(gòu)象抗原的展示提供了空間結(jié)構(gòu)骨架，使得構(gòu)象更接近于天然的病毒結(jié)構(gòu)，刺激產(chǎn)生更多的中和抗體。

一般來說，蛋白抗原會被MHC II類分子加工并遞呈給CD4+T細(xì)胞。而VLP被APCs加工后不僅遞呈給CD4+T細(xì)胞，也會遞呈給MHC I分子介導(dǎo)途徑的CD8+T細(xì)胞。在某些情況下，VLP不需要佐劑就能夠刺激潛在免疫。這種VLPs的自我輔助的特點(diǎn)是固有的，存在于刺激先天免疫所必要的過程中，如在遞呈給樹突狀細(xì)胞加工、被MHC II類分子展示以及直接引起樹突狀細(xì)胞成熟和遷移的過程中，VLP會被APCs識別并遞呈，從而體現(xiàn)其免疫原性[1]。外源的VLP也能被MHC I類分子處理和加工，刺激活化CD8+T細(xì)胞，而CD8+T細(xì)胞是清除像病毒這類細(xì)胞內(nèi)病原所必需的。VLsP疫苗的重要優(yōu)勢在于能將樹突狀細(xì)胞作為主要靶細(xì)胞，而這一類型的細(xì)胞作為靶細(xì)胞在刺激活化先天免疫和獲得性免疫應(yīng)答中都是必需的。某些VLPs與感染性病毒相似并保留了它們的受體結(jié)合區(qū)域，這樣就能通過它們的正常受體識別途徑進(jìn)入細(xì)胞，并作為外源抗原被I類分子遞呈[2]。

FMDV是一個(gè)單股正鏈RNA病毒，它的開放閱讀框編碼結(jié)構(gòu)蛋白VP1、VP2、VP3和VP4。VP1的141-160位的表位肽在單獨(dú)存在時(shí)，不能刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，但將此表位與其它能提供多個(gè)Th細(xì)胞位點(diǎn)的大分子載體相連，可刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性的中和抗體和特異性的T細(xì)胞增殖[3]。

2 口蹄疫病毒VLPs的表達(dá)系統(tǒng)

口蹄疫病毒的VLPs的研究開始于上世紀(jì)90年代，隨后研究者們利用多種表達(dá)系統(tǒng)對FMDV的VLPs進(jìn)行研究。表達(dá)VLPs有多種表達(dá)系統(tǒng)，包括：（1）多種哺乳動物細(xì)胞系；（2）昆蟲桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)；（3）各種酵母表達(dá)系統(tǒng)；（4）大腸桿菌以及其他細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)；（5）在體外利用化學(xué)方法自我組裝成衣殼組件的VLPs[4]。

兔出血癥病毒（RHDV）的VLPs是由衣殼蛋白VP60組裝而成的二十面體樣粒子，RHDV的VLP具有很高的免疫原性并能刺激兔產(chǎn)生保護(hù)性抗體[5]。將模型細(xì)胞毒性T細(xì)胞的表位插入VP60的N末端，組裝形成嵌合型的VLP，這種嵌合型的VLP能在小鼠體內(nèi)刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的特異性地細(xì)胞毒性反應(yīng)并對小鼠產(chǎn)生保護(hù)力[6]。E. Crisci等首先將兔出血癥病毒的VLP做為展示FMDV 3A表位的載體，并通過不同免疫途徑并加入佐劑免疫豬。結(jié)果表明，加入佐劑的嵌合型VLPs通過肌肉注射，兩周后在豬體內(nèi)會引起特異性地免疫應(yīng)答，分別能檢測到抗3A表位和RHDV-VLPs的細(xì)胞因子。這也是首次關(guān)于利用RHDVVLPs作為FMDV抗原位點(diǎn)展示載體的免疫學(xué)研究[7]。

MS2是一種雄性特異性大腸桿菌噬菌體，當(dāng)DNA寡核苷酸插入到MS2衣殼蛋白的單一位點(diǎn)時(shí)，便可進(jìn)行組裝并能將蛋白展示于表面的VLPs。Dong等將O/OZK株FMDV的141-160位VP1表位肽插入到MS2的衣殼蛋白中，在大腸桿菌中表達(dá)形成VLPs并將VP1表位肽展示在VLPs的表面[8]。純化后的VLP在電鏡下觀察約26 nm，經(jīng)過Western鑒定，表達(dá)的VLPs具有很高的FMDV的免疫原性。將純化的VLPs與弗氏佐劑乳化后注入小鼠、豚鼠和豬，測定顯示，利用VLPs展示的表位肽能刺激小鼠、豚鼠和豬產(chǎn)生FMDV特異性保護(hù)抗體。該研究還發(fā)現(xiàn)，該嵌合型VLP在豬體內(nèi)能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)并提供部分保護(hù)。與傳統(tǒng)的滅活疫苗相比，雖然表位肽疫苗具有安全，易操作的優(yōu)點(diǎn)，但不具有理想的保護(hù)力[9]。

傳染性法氏囊病毒（IBDV）是一個(gè)非囊膜病毒，其二十面體衣殼是由衣殼蛋白VP2形成三聚體后組裝而成的，其衣殼蛋白具有自我組裝的功能[10]。Michelle利用IBDV VP2能自我組裝成一個(gè)十二面體的亞病毒粒子的特性，將FMDV VP1 loop環(huán)的12個(gè)氨基酸插入亞病毒粒子中，用于制備FMDV競爭ELISA的診斷抗原[11]。

Cao等人將Asia I型和O型FMDV的P1-2A-3C序列分別重組到昆蟲桿狀病毒，利用High Five細(xì)胞表達(dá)P1-2A-3C蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，通過密碼子優(yōu)化和啟動子的選擇能夠使P1-2A-3C蛋白大量表達(dá)并自我組裝形成與真實(shí)病毒粒子大小相同的VLP[12]，用此VLPs刺激豚鼠表現(xiàn)出一定的免疫原性和抗原性。但由于VLPs的純度和含量不夠，動物不能產(chǎn)生高水平的中和抗體[13]。

大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的外源蛋白質(zhì)雖然具有易操作、低成本和高表達(dá)等諸多優(yōu)點(diǎn)，但所表達(dá)的蛋白質(zhì)未經(jīng)修飾且大多以包涵體形式存在，利用該系統(tǒng)表達(dá)VLPs不能形成正確的空間構(gòu)象。因此，為了能使VLPs不僅大量表達(dá)并形成正確的空間構(gòu)象，而且具有良好的免疫原性，研究者們進(jìn)行了許多有關(guān)大腸桿菌可溶性表達(dá)的研究。其中，在小泛素蛋白相關(guān)修飾（SUMO）融合蛋白系統(tǒng)的研究中取得了較大進(jìn)展。Lee等將FMDV的VP1、VP0和VP3分別加上His標(biāo)簽和SUMO基團(tuán)，將三個(gè)蛋白同時(shí)在大腸桿菌中表達(dá)。由于SUMO能增加病毒蛋白的水溶性并防止蛋白在組裝成衣殼前聚集成團(tuán)，因此，F(xiàn)MDV的這三個(gè)改造后的結(jié)構(gòu)蛋白在共同表達(dá)時(shí)形成穩(wěn)定的異源三聚體復(fù)合物。去除SUMO基團(tuán)后，這三個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白能形成與FMDV大小一致的VLPs，表達(dá)量能達(dá)到約5mg/L[14]。

Zhang等將不同的FMDV抗原位點(diǎn)插入HBc的不同位點(diǎn)，對比這些嵌合型蛋白是否能形成穩(wěn)定的VLPs以及插入的抗原位點(diǎn)是否會抑制其原有的免疫原性。結(jié)果顯示，只有將FMDV的VP1(141–160)–VP4(21–40)–VP1(141–160)片段插入HBc的75–82 aa位點(diǎn)時(shí)，在大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)才可形成可溶性的蛋白，并組裝成具有完整形態(tài)的VLPs[15]。

有研究者將FMDVVP1的抗原優(yōu)勢表位插入到植物病毒中，利用植物表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)能展示此抗原表位的VLPs。Huang等將FMDV VP21的抗原表位插入HBc中，構(gòu)建植物表達(dá)載體，利用致瘤農(nóng)桿菌LBA4404株轉(zhuǎn)染至煙草植物，在煙葉中檢測到含有HBc和VP21的VLPs。粗提煙葉中的可溶性的VLPs蛋白，免疫小鼠后能產(chǎn)生特異性抗體并具有針對FMD的保護(hù)力[16]。Zhang等用煙草壞死病毒A（TNV-A）展示FMDV VP1的抗原優(yōu)勢表位肽，利用植物表達(dá)后能獲得結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的VLPs，經(jīng)純化的VLP能引起小鼠的體液免疫[17]。

任曉冰、竇小龍等分別利用豬圓環(huán)病毒2型（PCV2）的衣殼蛋白以及牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）能組裝成VLPs的特性，使FMDV中和表位展示于VLPs表面，構(gòu)建了能分泌表達(dá)VLPs的芽孢桿菌表達(dá)質(zhì)粒，并利用枯草芽孢桿菌進(jìn)行表達(dá)，獲得了具有反應(yīng)原性的VLPs[18, 19]。

真核表達(dá)系統(tǒng)具有翻譯后修飾的優(yōu)點(diǎn)，使VLPs能夠正確的組裝。但是若將能形成VLPs的重組蛋白在真核表達(dá)系統(tǒng)中同時(shí)表達(dá)，這些重組蛋白能同時(shí)進(jìn)入同一個(gè)細(xì)胞的概率很低，在組裝VLPs時(shí)可能會缺少某一種蛋白從而影響VLPs的組裝效率，使表達(dá)量較低，因此不適用于VLPs的大量制備。原核表達(dá)系統(tǒng)雖然缺少翻譯后的蛋白修飾系統(tǒng)，但由于該表達(dá)系統(tǒng)的具有低成本、高效率等諸多優(yōu)點(diǎn)，仍是目前研究的熱點(diǎn)。為克服原核表達(dá)系統(tǒng)中缺乏翻譯后蛋白修飾的缺點(diǎn)，該表達(dá)系統(tǒng)還需要進(jìn)一步的修飾和優(yōu)化來提高VLPs的組裝效率來。此外，影響VLPs表達(dá)效率的外界因素仍在進(jìn)一步研究探索中[20]。

3 口蹄疫病毒顆粒樣疫苗

疫苗免疫是控制和預(yù)防FMD流行有效的技術(shù)方法。目前，大多疫苗的制備都是利用滅活的病毒做為疫苗的抗原。傳統(tǒng)的口蹄疫疫苗存在以下缺點(diǎn)：（1）保護(hù)期短；（2）制備過程中有散毒的危險(xiǎn)；（3）在制備疫苗過程中，非結(jié)構(gòu)蛋白去除不徹底，會造成區(qū)分自然感染及免疫動物的困難。為了克服傳統(tǒng)疫苗的缺點(diǎn)，利用重組DNA技術(shù)的FMD VLPs疫苗應(yīng)運(yùn)而生。VLPs是由病毒的結(jié)構(gòu)蛋白通過自我組裝，形成與病毒形態(tài)相似的構(gòu)象，并且不具有感染性和復(fù)制能力。VLPs能展示與天然病毒極其相似的構(gòu)象表位，因此能有效地刺激產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。

FMDV O/IND/R2/75株在亞洲和歐州國家均被用做疫苗候選株，該株毒與南亞、中東、歐亞以及東南亞地區(qū)流行的O型口蹄疫的泛亞譜系，Ind2001和Mya-98譜系具有廣泛的抗原覆蓋率。Bhat, S.A等將多角體蛋白啟動子與O型FMDV（O/IND/R2/75株）的P1-2A和突變后的3C基因克隆到桿狀病毒中，在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)出了聚合蛋白P1-2A-3C。突變后的3C蛋白降低了野生毒株的蛋白酶活性，提高了結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)量，并將P1-2A剪切成了空衣殼的組成部分VP0、VP3和VP1，最終組裝成VLPs。將表達(dá)的VLPs免疫豚鼠后產(chǎn)生的中和抗體與傳統(tǒng)單價(jià)疫苗免疫豚鼠后產(chǎn)生的中和抗體相比，VLPs抗體水平組明顯高于傳統(tǒng)疫苗組，證明VLPs在豚鼠體內(nèi)能產(chǎn)生了針對FMD的保護(hù)抗體。

Li及其團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含F(xiàn)MDV AsiaI型的P1-2A和3C序列的桿狀病毒Bm-P12A3C，在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)FMDV的VLPs，并將此VLPs作為亞單位疫苗抗原免疫牛。通過間接免疫熒光和夾心ELISA檢測，證明昆蟲桿狀病毒載體能表達(dá)FMDV的VLPs。通過PD50檢測，該疫苗抗原劑量達(dá)6.34PD50/頭，，超過OIE規(guī)定的3PD50/頭份的標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，利用蠶桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)所表達(dá)FMDV的VLPs可以用于FMD疫苗抗原[22]。B. Mohana等同樣利用昆蟲桿狀病毒構(gòu)建P1-2A-3C質(zhì)粒，在Sf9細(xì)胞中表達(dá)，并組裝形成VLP，將VLP加入ISA206佐劑后免疫牛，經(jīng)過攻毒測定，PD50達(dá)到5.01，且兩次免疫后可檢測到中和抗體[23]。

Guo等人利用SUMO表達(dá)系統(tǒng)將FMDV AsiaI型Jiangsu/China/2005株的VP1、VP3和VP0與SUMO融合后在大腸桿菌中共表達(dá)，去除SUMO基團(tuán)后，三個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白組裝形成VLPs。用純化VLPs分別免疫豚鼠、豬和牛。結(jié)果顯示，用一劑量50μg蛋白免疫即可引起高水平的免疫應(yīng)答，且在牛的攻毒試驗(yàn)中PD50可達(dá)到6.34。因此表明，利用SUMO在大腸桿菌中表達(dá)的VLPs能做為FMDV的候選疫苗[24]。

除了利用FMDV結(jié)構(gòu)蛋白自我組裝成VLPs的特性，還可以利用其它病毒自我組裝成VLPs的特性將FMDV的主要抗原表位展示于VLPs表面，使其具有與病毒粒子相似的免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生對FMDV的保護(hù)力。Jin等將FMDV的全長VP1序列（639bp）插入乙肝核心抗原（HBc），構(gòu)建具有CMV啟動子和hCG-β前導(dǎo)序列的重組質(zhì)粒，利用真核表達(dá)系統(tǒng)使蛋白分泌表達(dá)并組裝成VLPs。在該研究中，利用VLPs展示的VP1與單純VP1相比，前者能刺激小鼠產(chǎn)生高水平的T細(xì)胞增殖和CTL應(yīng)答，所產(chǎn)生﹥32的完全保護(hù)性中和抗體[25]。

4 口蹄疫病毒VLPs作為診斷抗原

印度的研究者利用昆蟲桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá)A型FMDV的P1-2A和突變3C蛋白，使P1-2A能形成完整的VLP并具有完整病毒的抗原性。將純化后的重組VLPs作為液相阻斷ELISA抗原，與傳統(tǒng)弱毒做抗原的液相阻斷ELISA相比，檢測的敏感和特異性基本相同。用VLP作為抗原可降低散毒的風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。因此，VLPs可替代弱毒抗原，用于FMD的血清學(xué)檢測[26]。

5 展望

目前，VLPs疫苗已成功應(yīng)用于人類乙肝病毒和人乳頭瘤狀病毒感染的免疫預(yù)防；預(yù)防丙肝病毒、埃博拉病毒以及SARS冠狀病毒感染的VLPs疫苗也正在研究當(dāng)中[27]。在動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，僅研制成功PCV2和PCV的VLPs載體疫苗并已商業(yè)化生產(chǎn)。FMDV的VLPs在多種表達(dá)系統(tǒng)中組裝與表達(dá)是目前研究的熱點(diǎn)之一，該病毒的VLPs不論是作為診斷抗原，還是用于制備疫苗，對于FMD的防制都具有重要意義。由于口蹄疫病毒不同血清型以及各亞型之間缺乏交叉保護(hù)，因此研究和開發(fā)具有較廣抗原譜的MFD VLPs疫苗具有良好的應(yīng)用前景。

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Advance of Virus-like Particles of Foot-and-Mouth Disease

WEI Jie*，WEI Yu-rong，YI Zhong （Institute of Veterinary Science, Xinjiang Academy of Animal Science,Urumqi 830000,China）

Virus -like particles (VLPs)share the similar structure and immunogenicitywith natural virus particles except absent of viral genes, but still are able to induce the antigen-antibody response, thus could beuse as a promising platform for vaccines.The foot -and -mouth disease virus (FMDV) belongs to the Picornaviridae family and consists of non-enveloped particles that contain a positive-sense, single-stranded RNA of approximate 8.5 kb. The P1-2A precursor is processed by viral protease 3C to produce the structural proteins VP0, VP1 and VP3. These proteins could self-assemble to formempty capsid-like particles. This review will focus on the immunologic mechanism,expression system and application of FMDV VLPs as antigen in vaccine and diagnosis.

FMDV；VLPs；vaccine

S852.65

A

1003－6377（2015）04－0006-05

新疆維吾爾自治區(qū)自然基金青年基金項(xiàng)目（2012211B55）

魏婕（1983-），女，新疆人，助理研究員，研究方向：動物病毒學(xué)。E-mail：xiaojie0717@aliyun.com

2015-04-09，

2015-04-24