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    帕金森病便秘的研究進(jìn)展

    2015-02-21 21:02:34陸春霞
    關(guān)鍵詞:帕金森變性帕金森病

    陸春霞,徐 斌

    (南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029)

    綜 述

    帕金森病便秘的研究進(jìn)展

    陸春霞,徐 斌

    (南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029)

    帕金森??;便秘;臨床表現(xiàn);發(fā)病機(jī)制;治療

    帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是最常見的一種神經(jīng)變性疾病并與年齡相關(guān)[1],以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主要表現(xiàn)。多在50~60歲后起病,55歲的人群中發(fā)病率是20/10萬,70歲人群中發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到120/10萬[2]。對(duì)于PD的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀研究得比較深入和廣泛,近幾年人們更加關(guān)注PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀,Parkinson[3]1817年提到PD的非運(yùn)動(dòng)方面障礙,尤其他表明了在胃腸功能障礙方面的擔(dān)憂,他形象地描述了流口水、吞咽障礙、腸道功能障礙等。胃腸功能障礙在PD的所有階段都可見,大約有30%的PD患者患有胃腸功能障礙[4-5]。便秘是PD病胃腸功能障礙中最被認(rèn)可的癥狀之一,據(jù)報(bào)道,便秘在PD患者中的發(fā)病率近90%,且隨著疾病的進(jìn)展,發(fā)病率上升[6]。長(zhǎng)期便秘會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,甚至?xí)T發(fā)焦慮、抑郁、腸梗阻、顱內(nèi)壓增高、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,給患者帶來了極大的痛苦。

    1 臨床表現(xiàn)

    PD便秘癥狀以排便次數(shù)減少、排便間隔時(shí)間大于2d、排便時(shí)間長(zhǎng)于30min,還包括排便努掙、每周至少1次排便不盡感或梗阻感及慢性瀉劑依賴、腹痛等[7]。運(yùn)用克里夫蘭便秘評(píng)分量表(ClevlandConstipationScore,CCS)對(duì)帕金森病患者及普通人群進(jìn)行評(píng)分比較得出:帕金森病患者得分顯著高于普通人群。盡管患有重度便秘僅占7%,但大部分帕金森病患者均有輕中度的便秘癥狀。CCS評(píng)價(jià)的便秘嚴(yán)重程度,包括患者的排便失敗次數(shù),排便不盡感及腹脹等各種癥狀,與患者的帕金森病Hoehn&Yahr分期、確診帕金森病的時(shí)間相關(guān),而與患者的年齡、性別無關(guān)[7]。

    帕金森病便秘這一非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀早在帕金森提出之初就已經(jīng)提到,但是在國(guó)內(nèi)對(duì)帕金森病便秘診斷尚缺少認(rèn)識(shí),以帕金森病患者同時(shí)出現(xiàn)排便困難、排便次數(shù)減少等作為帕金森病便秘診斷依據(jù)。但有研究表明帕金森病患者至少有4種非運(yùn)動(dòng)癥狀(嗅覺問題、快速眼動(dòng)行為障礙、便秘、抑郁)出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)障礙癥狀之前,其中包括便秘[8]。一項(xiàng)耗時(shí)20年的臨床研究顯示在帕金森患者患病過程中,便秘癥狀比運(yùn)動(dòng)障礙癥狀早出現(xiàn)近20年或者更長(zhǎng)時(shí)間[9]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)最初患有輕度、中度、重度便秘的患者更有可能患上帕金森病,危險(xiǎn)比值呈遞增趨勢(shì);且在時(shí)間變化分析中可見帕金森病數(shù)增加可能性與便秘程度呈正相關(guān)。由此可見便秘是帕金森病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。便秘的研究對(duì)帕金森的形成發(fā)展至關(guān)重要。

    2 帕金森病便秘的發(fā)病機(jī)制研究

    2.1病理學(xué) 帕金森病便秘發(fā)生與神經(jīng)變性密切相關(guān),支配消化道的神經(jīng)包括外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)在腸神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元損傷是帕金森病便秘發(fā)生原因之一,但不只這一項(xiàng),迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核(DMV)發(fā)出的副交感神經(jīng)支配消化道,對(duì)于便秘的發(fā)生也起到很大作用。路易小體是PD、自主神經(jīng)衰竭、多系統(tǒng)萎縮的組織學(xué)標(biāo)志。在1984年就發(fā)現(xiàn)路易小體存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)[11]。有研究指出PD患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)及上段食管的腸肌層可以發(fā)現(xiàn)路易小體,與腸肌層及肌膜下多巴胺能神經(jīng)元耗竭或數(shù)目下降一致[12]。事實(shí)上,Braak和他的同事早將帕金森病的病理進(jìn)展過程分為6期:1期為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白沉積在前嗅核和迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核,外周自主神經(jīng)節(jié)也可能參與這一期;2期涉及延髓和腦橋;3期涉及中腦(其中包括黑質(zhì));4~6期影響皮質(zhì)結(jié)構(gòu)[13]。從中可見便秘發(fā)生在運(yùn)動(dòng)障礙之前,并可伴隨整個(gè)病程。Braak等[14]研究PD發(fā)現(xiàn),PD患者大腦和黏膜下神經(jīng)叢(腸神經(jīng)系統(tǒng)包括黏膜下神經(jīng)和肌間神經(jīng)叢)都存在路易小體和α突觸核蛋白免疫反應(yīng)的包涵體。故便秘是路易小體變性的最早期癥狀之一,PD患者同時(shí)存在中樞神經(jīng)變性和腸神經(jīng)系統(tǒng)變性,且有時(shí)腸神經(jīng)系統(tǒng)變性早于中樞神經(jīng)變性。

    神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能紊亂,其中結(jié)腸運(yùn)動(dòng)紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一,有研究證實(shí)PD患者的結(jié)腸傳輸時(shí)間超過正常人的2倍[15-16],80%的PD患者有結(jié)腸傳輸時(shí)間過長(zhǎng)癥狀[17]。大量研究發(fā)現(xiàn)PD便秘與腸神經(jīng)變性所致的結(jié)腸運(yùn)輸延遲出口梗阻有關(guān),Blandini等[18]研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元單向的6-羥基多巴胺受損會(huì)抑制腸蠕動(dòng),這一過程中可有一氧化氮介導(dǎo),腸神經(jīng)系統(tǒng)能夠表達(dá)血管活性腸肽和一氧化碳合酶,導(dǎo)致腸道平滑肌的松弛和血管的擴(kuò)張,對(duì)調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、伸縮和排空起著重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)變性,可影響胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌動(dòng)能,導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱,結(jié)腸運(yùn)動(dòng)延遲,從而發(fā)生便秘。此外,神經(jīng)變性導(dǎo)致肌張力障礙,這可能會(huì)導(dǎo)致直腸、肛門肌肉不協(xié)調(diào),從而出現(xiàn)出口梗阻。

    在最近15年尸體研究證據(jù)顯示帕金森病的黑質(zhì)變性和疾病病程的加速可能與炎癥引發(fā)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子依賴性毒性有關(guān)[19],有研究證實(shí)參與帕金森病發(fā)病機(jī)制之炎癥學(xué)說的是活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞,還有促炎癥反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子、干擾素、白細(xì)胞介素-6、白介素-1,這些物質(zhì)在帕金森病患者的大腦和腦脊液中大量存在[20-21],并與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的大量表達(dá)相一致[22]。Devos等[23]研究發(fā)現(xiàn)帕金森病胃腸道癥狀也與腸道炎癥有關(guān),通過對(duì)帕金森患者結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)失調(diào)和促炎癥因子大量表達(dá),這類神經(jīng)炎癥物質(zhì)可以改變腸上皮層屏障的滲透性,可見PD便秘與神經(jīng)炎癥關(guān)系密切。

    2.2 藥物原因 過去認(rèn)為PD患者便秘是由于藥物的不良反應(yīng),PD患者服用藥物中對(duì)胃腸道影響最大的是抗膽堿藥和左旋多巴,其中抗膽堿藥有明確的致便秘的作用,藥物使腸道運(yùn)動(dòng)功能下降,從而有加重便秘的可能[24],而且藥物會(huì)使唾液分泌減少,再加上缺乏體育鍛煉,膈肌、腹部肌肉的緊張度下降,粗纖維和液體攝入減少會(huì)致便秘。PD患者便秘可出現(xiàn)在藥物治療前,且有研究發(fā)現(xiàn)未用藥患者亦存在結(jié)腸運(yùn)輸延遲。更有研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴與脫羧酶抑制劑時(shí)能夠改善帕金森病患者的排便障礙,同時(shí)也降低了患者的CCS評(píng)分[25];局部注射多巴胺類制劑,比如阿普嗎啡,可以減少排便障礙的發(fā)生[26]??梢娝幬飳?dǎo)致PD患者便秘存在一定爭(zhēng)議。

    2.3 其他原因 因病程長(zhǎng),病情進(jìn)行性加重,再加上生活不能完全自理,PD患者很多有抑郁情況的發(fā)生,Meiring等[27]對(duì)老年人便秘調(diào)查顯示,抑郁是便秘發(fā)生的危險(xiǎn)因素。PD患者活動(dòng)量減少,行動(dòng)遲緩,長(zhǎng)期臥床休息,導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減弱,因而造成便秘。PD患者飲食困難,不合理的飲食習(xí)慣,進(jìn)食飲水少,尤其是膳食纖維太少,造成糞便干燥排出困難,也可能與老年人括約肌功能減退有關(guān),還有不良的排便習(xí)慣,如不按時(shí)排便,抑制便意而造成便秘。

    3 帕金森病便秘的治療方法

    3.1物理治療PD患者便秘的物理治療包括飲食調(diào)節(jié)、體育鍛煉和積極的生活方式等。如補(bǔ)充大量的膳食纖維及液體,良好的生活方式,養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣,適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉,保持心情愉快等,此類治療應(yīng)貫穿治療始終。但這些措施對(duì)于早期PD便秘有效,對(duì)超過5d未排大便的患者無效[28]。

    3.2 藥物治療PD便秘尚未無特效藥,多數(shù)便秘的PD患者需要滲透性瀉藥、促胃腸動(dòng)力藥等,避免或?yàn)E用刺激性瀉藥[29]。糞便軟化劑如多庫(kù)酯鈉可以增加大便的纖維和水分,讓大便易排出。滲透性瀉藥是現(xiàn)在唯一證明治療PD便秘有效的藥物,其中聚乙二醇是目前研究證實(shí)最有效的劑型[30]。胃腸促動(dòng)力藥治療PD患者便秘可能是有效,但大多有一定的不良反應(yīng),Jost等[31]應(yīng)用西沙比利治療帕金森綜合征便秘取得較好療效,但西沙比利會(huì)導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)室速,因此西沙比利在臨床受到限制。袁昌文等[32]使用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000治療帕金森綜合征便秘,發(fā)現(xiàn)起效時(shí)間快,治療作用明顯,第4周總有效率達(dá)85.7%,但是莫沙比利治療PD便秘仍受到很多爭(zhēng)議。多潘立酮作用于上消化道,但至今沒有證明多潘立酮可以改善PD便秘。 持續(xù)空腸內(nèi)給左旋多巴可改善嚴(yán)重的便秘[33]。

    3.3 改善肌肉張力障礙異常的治療 排便時(shí),肛門內(nèi)外括約肌、恥骨直腸肌都需保持放松狀態(tài),直腸乙狀結(jié)腸肌肉、腹壁肌肉、膈肌甚至舌肌需要收縮增加腹壓,這些肌肉協(xié)調(diào)一致有助于排便的順利。然而在PD患者身上這些肌肉很多時(shí)候會(huì)出現(xiàn)張力障礙現(xiàn)象,協(xié)調(diào)不一致而導(dǎo)致便秘,尤其肛門括約肌[34]。在肛門直腸功能障礙方面的還沒有特別有效的方法。有生物反饋治療PD患者便秘的報(bào)道,但是它的有效性存在爭(zhēng)議,這項(xiàng)技術(shù)也未在PD患者身上得到評(píng)估。通過超聲引導(dǎo)下,在恥骨直腸肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素,50%以上的患者便秘癥狀得到改善,療效持續(xù)幾個(gè)月[35]。Edwards等[26]發(fā)現(xiàn)阿普嗎啡通過松弛直腸和肛門內(nèi)外括約肌能夠糾正帕金森病患者的排便障礙及結(jié)直腸癥狀,但考慮到一系列不良反應(yīng)不建議長(zhǎng)期使用。骶神經(jīng)刺激可調(diào)節(jié)骨盆及腸末端神經(jīng)和肌肉功能,有望成為治療PD便秘的方法,但該法屬于有創(chuàng)治療,需要大量的實(shí)驗(yàn)研究后才可用于臨床。

    3.4 中醫(yī)藥治療 目前西醫(yī)治療帕金森病便秘只限于對(duì)癥治療,中醫(yī)中藥在治療該方面取得很好的臨床療效。陳敏等[36]用補(bǔ)中益氣湯治療PD便秘40例,總有效率85%,且遠(yuǎn)期療效較好。許雪梅等[37]利用溫膽湯合桃核承氣湯聯(lián)合針灸治療帕金森病便秘25例,治愈率及有效率方面均有顯著療效。陳武善等[38]用腹部按摩結(jié)合耳穴點(diǎn)按法治療帕金森病患者便秘,總有效率為95%,治療后排便自我感覺、大便性狀、大便間隔時(shí)間及腹脹腹痛等癥狀明顯改善,且無不良反應(yīng)。路煜等[39]將60例PD便秘患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組 30例,分別以消痞通腑湯及麻仁軟膠囊治療1個(gè)月,治療組總有效率93.3%,對(duì)照組總有效率66.7%。中醫(yī)藥治療帕金森病便秘的文章很多,但未有系統(tǒng)中醫(yī)治療帕金森病便秘的文獻(xiàn)。然而針灸治療慢性功能性便秘的文獻(xiàn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表多篇,且多以慢傳輸型為主,可見針灸在治療帕金森病便秘上具有較好的研究前景。

    綜上所述,帕金森病便秘癥狀早在PD典型癥狀出現(xiàn)之前可能已存在,便秘是帕金森病早期癥狀之一,隨著人口老齡化的進(jìn)展,帕金森病便秘的發(fā)病率逐年提高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,對(duì)患者家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān),然而帕金森病便秘的機(jī)制、診斷、與其他NMS的關(guān)系、與疾病進(jìn)展的關(guān)系等都需要進(jìn)一步深入的研究。

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    徐斌,E-mail:xuuuux@sina.com

    江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目

    10.3969/j.issn.1008-8849.2015.22.041

    R

    A

    1008-8849(2015)22-2500-03

    2014-12-30

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