臨床病例生物樣本庫(kù)建設(shè)及其面臨的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題

李昆

來(lái)源于臨床病例的生物樣本具有稀缺性、獨(dú)有性、不可復(fù)制和不可再生性，其研究結(jié)果和結(jié)論更接近和符合人體生理、病理的實(shí)際狀況，更真實(shí)的反映疾病基本特征，對(duì)臨床診療具有直接的指導(dǎo)作用。無(wú)論是單個(gè)的特殊罕見(jiàn)病例或重大疾病，還是區(qū)域性、流行性、突發(fā)性病種樣本，以及大宗、成系列的疾病樣本采集，臨床生物樣本已成為探索疾病致病機(jī)制，了解疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，發(fā)現(xiàn)有效診斷指標(biāo)，開(kāi)發(fā)治療技術(shù)手段，以及新藥研發(fā)等醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的寶貴資源。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、基因、蛋白質(zhì)、代謝等各類(lèi)“組學(xué)”研究技術(shù)的快速發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越重視對(duì)臨床生物樣本的收集、研究和隨訪。目前，國(guó)際及國(guó)內(nèi)的許多醫(yī)學(xué)中心已建立起各種類(lèi)型和形式的臨床病例生物樣本庫(kù)（biobank），作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系中生命科學(xué)及疾病研究的重要組成部分和研究平臺(tái)之一［1］。

1 臨床病例生物樣本庫(kù)的運(yùn)行和管理

臨床病例生物樣本庫(kù)的建立、運(yùn)行、管理是一項(xiàng)系統(tǒng)性、規(guī)模性、群體性和公益性的工作。生物樣本庫(kù)采集患者臨床樣本，包括外周血液、各類(lèi)體液、診療過(guò)程中產(chǎn)生的離體、多余的正?；虿±斫M織，以及分離的細(xì)胞和提取的核酸、蛋白質(zhì)等生物檢材及衍生物。建立臨床生物樣本庫(kù)應(yīng)具備以下條件：（1）穩(wěn)定的標(biāo)本來(lái)源，以保證庫(kù)存樣本的不斷補(bǔ)充和更新。（2）良好的臨床診療條件和規(guī)范的生物樣本采集流程，以保證庫(kù)存樣本的確定性和有效性。（3）具備一定臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)的實(shí)驗(yàn)人員承擔(dān)此項(xiàng)工作。（4）相應(yīng)的硬件設(shè)施（包括深低溫冰箱、液氮罐、存儲(chǔ)柜、工作場(chǎng)地等）和樣本信息管理軟件系統(tǒng)。（5）樣本后續(xù)處理的技術(shù)條件，保證樣本可用于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等方向的實(shí)驗(yàn)研究。

隨著樣本量的增加，樣本信息量也隨之加大，并處于動(dòng)態(tài)變化中。因此，建立高效、安全、功能完善的生物樣本信息管理系統(tǒng)，詳細(xì)收錄、統(tǒng)計(jì)生物樣本相關(guān)信息資料，也是建立和管理生物樣本庫(kù)的重要內(nèi)容之一.生物樣本信息的登記包括三個(gè)方面：（1）生物樣本的基本狀況，包括：樣本編號(hào)、類(lèi)別、性狀、數(shù)量，樣本采集日期、部位，樣本保存位置、使用時(shí)間、使用情況、使用者、課題研究方向等。（2）樣本提供者的疾病信息資料，包括：樣本提供者的公民基本信息，ID號(hào)、住院號(hào)、臨床診斷、既往病史、健康和生活方式信息，家族遺傳背景，關(guān)鍵診療指標(biāo)和措施、病理診斷、預(yù)后情況等。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)研究資料的反饋、統(tǒng)計(jì)、分析和長(zhǎng)期追蹤，疾病隨訪、復(fù)查情況，樣本的調(diào)配與協(xié)作等內(nèi)容，以動(dòng)態(tài)地完備樣本相關(guān)研究數(shù)據(jù)資料，使研究?jī)?nèi)容與樣本之間、研究課題之間具有關(guān)聯(lián)性，減少重復(fù)性研究工作。

在樣本利用方面，臨床生物樣本庫(kù)要具有完善的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控體系和管理措施，要防范因管理不當(dāng)而造成的樣本流失、樣本失活、生物污染等事件發(fā)生。為使收集的樣本能夠滿(mǎn)足多次、重復(fù)研究的需要，樣本應(yīng)分裝，避免反復(fù)凍融。應(yīng)建立統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的生物樣本存儲(chǔ)、后續(xù)處理及驗(yàn)證技術(shù)體系，包括：細(xì)胞分離、培養(yǎng)、鑒定、檢測(cè)及蛋白質(zhì)、核酸提取、分析等細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)方法，為實(shí)驗(yàn)者提供穩(wěn)定、高質(zhì)量的分離或提取產(chǎn)物，并通過(guò)定期對(duì)存儲(chǔ)的生物樣本進(jìn)行有關(guān)生化、微生物等方面的抽樣檢查，確保樣本具備穩(wěn)定的生物活性，達(dá)到減少標(biāo)本損耗，提高工作效率，方便研究工作的目的。

充分保護(hù)和合理利用臨床病例生物樣本資源，結(jié)合患者病情，診療中各種常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果、治療方式及隨訪結(jié)果，可以對(duì)致病因素、發(fā)病機(jī)制、診療過(guò)程、病程進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。從臨床表現(xiàn)、組織器官、細(xì)胞和分子等不同水平加以綜合評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)，針對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制開(kāi)展持續(xù)和深入的觀察與研究；可以對(duì)既往疑診和難診病例采用新技術(shù)、新方法開(kāi)展回顧性檢查，有利于提高醫(yī)療質(zhì)量，積累診療經(jīng)驗(yàn)；還可為醫(yī)學(xué)研究和教學(xué)工作隨時(shí)提供大量經(jīng)確診的單病種或多病種樣本，縮短研究周期，實(shí)現(xiàn)研究工作的針對(duì)性、延續(xù)性和系列化、標(biāo)準(zhǔn)化。

2 臨床病例生物樣本庫(kù)所面臨的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題

既往，研究者通常根據(jù)課題的需要，臨時(shí)性、有選擇的收集臨床樣本加以檢測(cè)，收集的范圍局限于滿(mǎn)足研究需求，在課題研究完成以后，生物樣本的采集和留存工作也隨之結(jié)束。無(wú)論是研究者還是樣本提供者，往往將完成臨床診療過(guò)程后剩余的各類(lèi)樣本當(dāng)作沒(méi)有用處的“剩余物”甚至是醫(yī)療廢棄物來(lái)看待和處理，在采集臨床病例生物樣本及其相關(guān)信息，以及生物樣本庫(kù)的實(shí)施和運(yùn)行過(guò)程中，很容易忽略和淡化相關(guān)的醫(yī)學(xué)倫理審視和約束［2］。

樣本采集及生物樣本庫(kù)運(yùn)行、管理中可能涉及和產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題包括：（1）樣本及其相關(guān)信息的采集是否做到了樣本提供者的知情同意，以及知情同意的具體內(nèi)容和界定。（2）樣本進(jìn)入樣本庫(kù)后，樣本提供者是否還擁有對(duì)樣本及其信息的個(gè)人權(quán)屬，是否對(duì)樣本及其研究成果擁有知情權(quán)，研究者是否有必要向樣本提供者反饋源于樣本的研究結(jié)果和結(jié)論。（3）采集的樣本會(huì)用于何種研究，是否有明確的研究者和研究?jī)?nèi)容，在研究過(guò)程中是否還有需要樣本提供者配合完成的事務(wù)。（4）樣本提供者是否可能獲得何種受益，采集的個(gè)體樣本和疾病信息如何做到使更多人受益。（5）樣本采集和使用是否會(huì)對(duì)樣本提供者產(chǎn)生影響和風(fēng)險(xiǎn)，樣本及其信息的使用是否被限定，是否會(huì)被用于商業(yè)用途。（6）研究者采取哪些措施保證樣本提供者個(gè)人及醫(yī)療隱私的安全。（7）研究完成之后生物樣本的最終處理和銷(xiāo)毀方式［3-4］。

一定意義上來(lái)說(shuō)，醫(yī)學(xué)研究解決做什么的科學(xué)問(wèn)題，倫理審查解決怎么做的程序問(wèn)題。作為醫(yī)學(xué)研究的公共資源，生物樣本庫(kù)不可避免的涉及到科學(xué)利益、社會(huì)利益、經(jīng)濟(jì)利益。盡管生物樣本及相關(guān)信息的采集和使用不同于在人體直接開(kāi)展的臨床研究，其實(shí)質(zhì)仍然屬于人體取樣研究的范疇，同樣涉及到生物樣本庫(kù)參與者的個(gè)人權(quán)益。臨床研究中普遍遵循的醫(yī)學(xué)倫理基本原則，同樣適用于生物樣本庫(kù)的倫理審查。

3 臨床病例生物樣本庫(kù)倫理審查中的幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)

3.1 生物樣本庫(kù)的受益及風(fēng)險(xiǎn)，以及生物樣本權(quán)屬的認(rèn)定。依托生物樣本庫(kù)開(kāi)展的相關(guān)研究，是為了提高某一類(lèi)疾病的診療水平，其研究成果和總體目標(biāo)是為了推動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康事業(yè)的發(fā)展，采用的是群體研究的方法，而非針對(duì)參與者個(gè)人開(kāi)展的獨(dú)立試驗(yàn)。對(duì)生物樣本開(kāi)展的體外研究也不同于在人體直接進(jìn)行的干預(yù)性臨床研究，對(duì)樣本提供者產(chǎn)生的直接受益和損害風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)而言也是最小程度甚至可以認(rèn)為是幾乎不存在的。當(dāng)生物樣本及其相關(guān)信息納入到生物樣本庫(kù)的管理之中，其個(gè)體屬性在一定程度上已演化成疾病類(lèi)型或樣本類(lèi)型的群體生物屬性，樣本提供者的個(gè)體標(biāo)本可視為一種特定的社會(huì)公共科研資源，以達(dá)成樣本提供者個(gè)人權(quán)益和社會(huì)共同利益的平衡與分享。

3.2 對(duì)生物樣本提供者疾病、醫(yī)療信息資料等個(gè)人隱私的保護(hù)。在生物樣本庫(kù)的實(shí)際操作中，為了保護(hù)樣本提供者的個(gè)人隱私，也為了保證研究的客觀、準(zhǔn)確、真實(shí)，在保存、管理、使用生物樣本及其相關(guān)信息時(shí)，通常采用唯一的編碼標(biāo)識(shí)給予加密處理，以可追溯或不可追溯的匿名方式對(duì)樣本提供者個(gè)人信息加以保護(hù)，避免通過(guò)樣本及其信息的辨識(shí)聯(lián)系和影響到樣本提供者［5］。同時(shí)建立不同等級(jí)的訪問(wèn)權(quán)限，以及相應(yīng)的審核措施，明確什么人，因?yàn)槭裁矗谑裁磿r(shí)機(jī)、什么情況下才可以通過(guò)編碼再次識(shí)別和建立起樣本及其信息與樣本提供者之間的聯(lián)系。當(dāng)生物樣本庫(kù)的研究工作涉及到單位外或國(guó)外機(jī)構(gòu)時(shí)，需要設(shè)定相應(yīng)的保護(hù)措施，避免和防范大宗臨床生物樣本以及樣本提供者相關(guān)信息的外流、泄露和失控可能造成的疾病和人群種族遺傳信息資源流失等深層次的隱患。

3.3 生物樣本庫(kù)知情同意書(shū)主要內(nèi)容的設(shè)定 知情同意基本原則包括充分告知、完全理解、個(gè)人選擇和自主決定，“同意”的方式包括自愿參與、口頭表達(dá)或簽署同意書(shū)。在知情同意書(shū)內(nèi)容約定項(xiàng)目和具體細(xì)則的設(shè)計(jì)、界定上，應(yīng)充分告知生物樣本庫(kù)的作用、意義和研究者應(yīng)盡的所有義務(wù)，說(shuō)明可能具有的風(fēng)險(xiǎn)后果和補(bǔ)救措施，提示是否需要反饋相關(guān)的研究結(jié)果和結(jié)論，并強(qiáng)調(diào)樣本提供者有權(quán)隨時(shí)解除其同意意向，終止參與而不會(huì)因此受到歧視和傷害。同時(shí)，還要設(shè)定對(duì)研究者的約束和限制條款，包括樣本庫(kù)管理機(jī)構(gòu)以及從業(yè)人員的資質(zhì)，監(jiān)管部門(mén)對(duì)研究機(jī)構(gòu)的監(jiān)管內(nèi)容；保證采集的樣本及相關(guān)信息僅用于醫(yī)學(xué)研究；保證研究結(jié)束后對(duì)樣本進(jìn)行統(tǒng)一的滅活處理和銷(xiāo)毀；保證生物樣本及相關(guān)個(gè)人信息資料在存儲(chǔ)和研究過(guò)程中不失控、不泄露、不流失等內(nèi)容。這些設(shè)定既體現(xiàn)了對(duì)樣本提供者權(quán)益的保護(hù)，有利于幫助樣本提供者確立對(duì)生物樣本庫(kù)的信任度和參與意識(shí)，也是對(duì)研究者的保護(hù)。樣本提供者在完全理解和接受其內(nèi)容的基礎(chǔ)上，自主選擇和決定源于自己的生物樣本及個(gè)人的、生物的、疾病的相關(guān)信息的處理方式和保護(hù)措施，簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)倫理委員會(huì)的審查，授權(quán)研究者使用生物樣本及其相關(guān)信息［6-7］。

特定的情況下，依照《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》（International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects）第4條的規(guī)定：“如果研究的風(fēng)險(xiǎn)極小，不大于常規(guī)的體格或心理檢查的風(fēng)險(xiǎn)”，“簽署知情同意書(shū)可能會(huì)對(duì)受試者隱私構(gòu)成不正當(dāng)威脅和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)”，并且由于樣本將會(huì)用于何種研究，由什么人來(lái)研究，采用什么方法研究，會(huì)得出怎樣的結(jié)果和結(jié)論，在樣本收集和儲(chǔ)存的過(guò)程中也是不確定的，倫理審查委員會(huì)可以批準(zhǔn)免除簽署知情同意書(shū)。但免除簽署知情同意書(shū)不等于免除樣本提供者知情同意和倫理審查的權(quán)利和過(guò)程，研究者依然而且必須書(shū)面告知樣本提供者相關(guān)的樣本收集實(shí)施方案，并獲得樣本提供者的同意。在臨床診療時(shí)，研究者即可征求患者是否同意利用其生物樣本及健康信息用于將來(lái)的醫(yī)學(xué)研究的意見(jiàn)，并告知可能面臨的相關(guān)倫理問(wèn)題和采取的預(yù)防及解決措施，給予其充分自主選擇的機(jī)會(huì)，在獲得患者知情、理解、自愿基礎(chǔ)上明確的“同意”表述后將相關(guān)意見(jiàn)記錄并保存在病案之中，必要時(shí)可由患者簽字確認(rèn)，研究者在提交倫理審查時(shí)可以申請(qǐng)免除簽署知情同意書(shū)，但仍需提供書(shū)面的知情同意相關(guān)信息資料［8］。

總之，生物樣本庫(kù)的運(yùn)行和管理要達(dá)到收集完整，登記明了、分類(lèi)放置，井然有序，確保安全的工作要求。在生物樣本及相關(guān)信息、數(shù)據(jù)的采集、保存、處理、使用中，要遵循醫(yī)學(xué)倫理的基本原則和程序，持續(xù)監(jiān)督和跟蹤審查生物樣本庫(kù)的運(yùn)行、管理和利用。要具備完善的質(zhì)量管理和控制體系，確保生物樣本及其數(shù)據(jù)的有效使用和恰當(dāng)保護(hù)。隨著工作的深入，逐步建立生物樣本資源的深度開(kāi)發(fā)利用體系，為醫(yī)學(xué)研究提供后續(xù)的技術(shù)支持及服務(wù)，開(kāi)展協(xié)作與互助，實(shí)現(xiàn)生物樣本資源共享，促進(jìn)生物樣本庫(kù)的自我完善和可持續(xù)發(fā)展。

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