魔芋葡甘聚糖作為藥物載體材料的研究進(jìn)展

徐 蓮，符旭東，羅夢穎，熊 蕊（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢430065）

魔芋葡甘聚糖作為藥物載體材料的研究進(jìn)展

徐 蓮1，2，符旭東1＊，羅夢穎1，2，熊 蕊1，2（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢430065）

目的 闡述近年來魔芋葡甘聚糖（KGM）作為藥物載體材料的研究進(jìn)展。方法 歸納國內(nèi)外最新的文獻(xiàn)報道，對KGM以及改性后的KGM作為藥物載體材料的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)果 KGM來源豐富、生物相容性好、安全無毒、可降解，已經(jīng)被廣泛用于藥物載體材料的研究，改性后的KGM更進(jìn)一步拓寬了其應(yīng)用范圍。結(jié)論 KGM作為藥物的載體材料具有廣闊的應(yīng)用前景。

魔芋葡甘聚糖；載體材料；改性

魔芋（Amurphophallus konjac）是天南星科魔芋屬多年生草本植物，又名鬼芋、蒟蒻等，常以球狀塊莖入藥，具有消腫解毒、祛風(fēng)化痰之功。魔芋的主要活性成分為魔芋葡甘聚糖（konjac glucomannan，簡稱KGM），其含量多在50%以上，此外，還含有淀粉、氨基酸、生物堿等多種成分［1］。近年來，隨著對KGM關(guān)注的增加，眾多研究者對KGM進(jìn)行改性處理，拓寬了KGM的應(yīng)用范圍。本文從KGM的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及改性后的KGM作為藥物載體材料的應(yīng)用等方面展開論述。

1 KGM的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

KGM是由D－葡萄糖和D－甘露糖2種糖單元組成［2］。其主鏈由D－甘露糖和D－葡萄糖以β－1，4吡喃糖苷鍵連接，在主鏈甘露糖的C－3位上存在著以β－1，3鍵結(jié)合的支鏈結(jié)構(gòu)。D－葡萄糖和D－甘露糖的構(gòu)成摩爾比為1∶1.51～1∶1.71，通常以1∶1.6作為二者的摩爾比。KGM的結(jié)構(gòu)中每32個糖殘基上大約有3個支鏈，支鏈僅含幾個殘基，每19個糖殘基上約有1個乙?；鶊F(tuán)，其相對分子質(zhì)量一般為20萬～200萬。

KGM為白色粉末，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑，可吸收20～200倍的水，在酸性條件下形成溶膠，在偏堿性條件下則形成凝膠。作為一種功能性輔料，KGM還具有治療肥胖［3］、降低血糖水平、調(diào)節(jié)血脂代謝、治療消化系統(tǒng)疾病等多種生物學(xué)活性［4］。

2 KGM作為藥物載體材料的應(yīng)用

2.1 骨架緩釋片載體材料 將KGM作為載體材料，采用粉末直接壓片和濕法制粒壓片制備氨茶堿親水凝膠骨架片，并考察其體外釋放。結(jié)果表明，KGM作為骨架片載體材料可以延緩藥物的釋放，其釋藥機(jī)制是藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用的結(jié)果。隨著KGM用量、粒度和黏度的增加，氨茶堿骨架片釋藥減慢，且KGM作為骨架材料使用時，較低用量即可有效延緩藥物的釋放，可以用來制備主藥含量高的緩釋制劑［5］。

2.2 膜劑載體材料 江貴林等［6］以KGM為載體材料，以尼莫地平（NMP）為模型藥物制備了藥膜。體外釋藥研究表明，藥膜的釋放符合零級動力學(xué)方程，其釋藥機(jī)制既有擴(kuò)散作用，也涉及骨架溶蝕。該藥膜在24h內(nèi)釋藥穩(wěn)定，在結(jié)腸中也達(dá)到了定位釋放的效果。

2.3 黏合劑材料 將KGM作為黏合劑，采用濕法制粒壓片制備灰黃霉素片，結(jié)果表明，所制片劑性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控，其硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度等各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量規(guī)定。由于KGM能在灰黃霉素粒子表面形成一層糖膜，使藥物的親水性得到改善，溶出度增大［7］。

2.4 微囊載體材料 有學(xué)者研制了一種魔芋葡甘聚糖微膠囊，是以80℃水浴后的KGM／海藻酸鈉復(fù)合膠液為囊材，以維生素E為芯材，加入氯化鈣－甲醇溶液交聯(lián)固化制備而成。在光學(xué)顯微鏡下觀察制備的KGM微囊呈規(guī)則球型，表面光滑平整，微囊化產(chǎn)率可達(dá)82.29%［8］。

2.5 微球載體材料 Wang C等［9］采用干法和濕法方式分別制備了硝苯地平魔芋微球。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物在胃液中的釋放率小于1%，而在腸液中的釋放時間超過24h，釋放率達(dá)到58.5%，且釋放曲線呈現(xiàn)對數(shù)函數(shù)特征，符合腸溶包衣藥物對局部定位治療的要求。

2.6 脈沖膠囊載體材料 Liu J等［10］以5－氨基水楊酸為主藥，以KGM、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乳糖為輔料制備了一種脈沖緩釋膠囊。體外釋放實(shí)驗(yàn)證明，膠囊中藥物的釋放與β－甘露聚糖酶質(zhì)量濃度呈正比關(guān)系，該藥物遞送系統(tǒng)呈現(xiàn)出典型的脈沖釋放，口服后存在5h的滯后時間，隨后藥物進(jìn)入快速釋放階段，其滯后時間由KGM／HPMC／乳糖比例、HPMC類型以及藥物質(zhì)量決定。

2.7 凝膠載體材料 吳琳娟［11］將KGM和變性淀粉共混作為緩控釋載體，并加入卡托普利，制備了KGM／變性淀粉載藥緩釋凝膠。體外釋藥研究表明，當(dāng)KGM／變性淀粉以7∶3配比時，載藥凝膠在24h內(nèi)的釋藥速率最佳；隨著KGM的黏度增大、藥物粒度減小，載藥凝膠的釋藥速率逐漸減慢；且KGM／變性淀粉載藥凝膠對釋藥介質(zhì)的pH具有敏感響應(yīng)性。

3 改性的KGM作為藥物載體材料的應(yīng)用

天然魔芋葡甘聚糖有許多優(yōu)點(diǎn)，其固有的缺陷限制了其應(yīng)用，如KGM在水中易吸水溶脹，成膜均勻性不好。因此，常采用醚化、脫乙?；?、接枝共聚、形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)等方法對KGM進(jìn)行改性處理，以拓寬KGM在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。

3.1 醚化改性 采用氯乙酸、氯乙醇等對KGM進(jìn)行醚化改性，在其分子中引入羧甲基，醚化改性后的產(chǎn)物溶解性增加，化學(xué)穩(wěn)定性提高，成膜性能明顯改善。

將醚化改性后的KGM作為骨架材料，采用濕法制粒壓片和粉末直接壓片法制備氨茶堿骨架緩釋片。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，骨架緩釋片的釋藥符合Peppas方程，并通過骨架溶蝕和擴(kuò)散作用緩慢釋放藥物，骨架材料用量和填充劑種類是影響骨架片釋藥速率的主要因素［12］。

張瑜等［13］以羧甲基魔芋葡甘聚糖（CMKGM）為載體材料，采用離子膠凝法制備了地塞米松CMKGM凝膠小丸。體外釋藥研究表明，地塞米松小丸在模擬胃、腸道上段的介質(zhì)中，5h累積釋藥在15%左右，而在模擬結(jié)腸部位的含酶介質(zhì)中，14h累積釋藥可以達(dá)到90%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，實(shí)驗(yàn)組大鼠結(jié)腸內(nèi)容物中藥物的相對靶向釋藥指數(shù)為30.34，結(jié)腸定位釋藥性能顯著［14］。

3.2 脫乙?；男?在溫和的堿性條件下，脫去乙?；鶊F(tuán)的KGM可以增加分子間的相互作用力，由于分子結(jié)構(gòu)變?yōu)槁銧?，利于分子間羥基的氫鍵相互交聯(lián)，改善其成膜性能和溶解性。

Jing L等［15］采用非均相堿法對KGM進(jìn)行脫乙?；男裕芯堪l(fā)現(xiàn)，隨著脫乙酰程度的增加，KGM的溶解度指數(shù)降低，且較低的溫度更有效地促進(jìn)了脫乙?；璌GM的溶解。

將脫乙?；疜GM和海藻酸鈉共混作為凝膠骨架材料制備黃芩苷凝膠丸，通過考察黃芩苷的體內(nèi)外釋放，發(fā)現(xiàn)其體外釋放為藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕相結(jié)合，體內(nèi)釋放則受凝膠骨架材料的影響，且黃芩苷在體內(nèi)維持較高血藥質(zhì)量濃度的時間延長［16］。

3.3 多孔雜化改性 有學(xué)者研制了魔芋葡甘聚糖多孔雜化水凝膠（KGM－SPHH），是通過泡沫聚合法在KGM凝膠中引入多孔結(jié)構(gòu)制備而成［17］。多孔結(jié)構(gòu)的引入能夠加快KGM凝膠的溶脹速率，提高溶脹比，凝膠吸水后迅速膨脹并延長了在胃腸道的滯留時間［18］。

劉艷華等［19］采用熔融法將藥物和輔料包載于KGMSPHH中，制備了載苦參堿的KGM－SPHH緩釋膠囊。藥物的釋藥機(jī)制以擴(kuò)散為主，符合Higuchi釋藥模型，可以在12h內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物。KGM－SPHH有望作為一種胃滯留制劑的載體材料用于胃部疾病的治療。

3.4 互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)改性 Wen X等［20］以KGM和丙烯酸為原料，以N，N－亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，制備了KGM－丙烯酸聚合物的IPN水凝膠。水凝膠的溶脹度能夠根據(jù)環(huán)境pH值變化做出敏感應(yīng)答，其降解實(shí)驗(yàn)表明KGM具有酶解性能。以維生素B12為模型藥物，將其放入含纖維素酶E0240的磷酸鹽緩沖液中，37℃恒溫振搖5d。結(jié)果表明，24h后KGM的累積釋放率達(dá)到85.6%，且藥物的釋放由水凝膠的溶脹和降解共同控制。

Qi Xu等［21］通過甲基丙烯酸（MAA）單體聚合得到聚甲基丙烯酸（PMAA），以N，N－亞甲基雙丙烯酰胺（MBAAm）為交聯(lián)劑，加入預(yù)先制備好的KGM水凝膠中得到了可生物降解的pH－敏感IPN水凝膠。加入模型藥物5－氟尿嘧啶（5－FU），研究發(fā)現(xiàn)，5－FU的釋放是溶脹和降解協(xié)同作用的結(jié)果。

3.5 接枝共聚改性 KGM分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羥基，通過與丙烯腈、丙烯酸等單體進(jìn)行接枝共聚反應(yīng)，可以形成各種性能獨(dú)特的接枝共聚KGM。改性后的KGM分子中羥基數(shù)目減少，疏水性能得到極大改善［22］。

吳昊等［23］以羧甲基魔芋葡甘聚糖（CMKGM）為原料，將親脂性的膽固醇（CH）接枝到親水性的羧甲基魔芋葡甘聚糖（CMKGM）鏈上進(jìn)行改性，制備了一種兩親性聚合物。電鏡掃描分析表明，改性后的羧甲基魔芋葡甘聚糖能夠在水溶液中自組裝形成球形膠束，采用熒光探針技術(shù)測得羧甲基魔芋葡甘聚糖聚合物（CHCKGM）的臨界膠束質(zhì)量濃度為2.59× 10－3mg·mL－1。Ha W等［24］通過超聲處理法將藥物依托泊苷包埋于CHCKGM納米粒中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依托泊苷顯示出持續(xù)的釋藥性能。

4 展望

魔芋作為一種天然高分子多糖，其富含的KGM生物相容性好，安全無毒，可降解，并具有多種獨(dú)特的理化性質(zhì)和生物活性，改性后的KGM更進(jìn)一步拓寬了其應(yīng)用范圍。因此，應(yīng)該充分利用我國特產(chǎn)資源的優(yōu)勢，對KGM進(jìn)行深入開發(fā)研究。相信隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展以及多學(xué)科領(lǐng)域的融合交匯，KGM作為藥物的載體材料將取得突破性的進(jìn)展。

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Research progress of konjac glucomannan as drug carrier

XU Lian1，2，F(xiàn)U Xudong1＊，LUO Mengying1，2，XIONG Rui1，2（1.Department of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command，Wuhan 430070，China；2.School of Pharmacy，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Objective To summarize the progress in the study of konjac glucomannan（KGM）as drug carrier.Method The latest domestic and foreign literatures of the application of konjac glucomannan（KGM）and modified KGM as drug carrier were reviewed.Result KGM has become a research hot－spot because of the characteristics of rich source，excellent biocompatibility and degradation.The modified KGM expanded its application scope further.Conclusion KGM used for drug carrier has a promising prospect.

konjac glucomannan；drug carrier；modification

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.038

R282

A

1004－2407（2015）04－0440－03

2014－12－23）

徐蓮，女，碩士研究生

＊通信作者：符旭東，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師

中國標(biāo)準(zhǔn)刊號：ISSN 1004－2407 CN 61－1108／R 郵發(fā)代號：國內(nèi)52－106 國外BM6523 定價：6.00元