拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的療效與安全性Meta分析

田懷平，宗云龍，張金蓮，高蕙敏，唐躍年＊（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 0009；.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 030）

拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的療效與安全性Meta分析

田懷平1，宗云龍2，張金蓮1，高蕙敏2，唐躍年1＊（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201302）

目的 評(píng)價(jià)拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的療效和安全性。方法 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)起至2014年10月，收集拉莫三嗪添加治療兒童癲癇的臨床試驗(yàn)。由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入5項(xiàng)研究，375例患兒。Meta分析結(jié)果顯示：拉莫三嗪添加治療兒童癲癇有效率高于丙戊酸單藥治療，與拉莫三嗪?jiǎn)嗡幱行氏喈?dāng)。添加治療不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)論 拉莫三嗪添加治療兒童癲癇療效確切，耐受性較好。對(duì)抗癲癇療效不佳或使用丙戊酸受限的患兒，拉莫三嗪添加治療是一種較好的選擇。

拉莫三嗪；丙戊酸；癲癇；兒童；Meta分析

兒童癲癇是由于大腦神經(jīng)元反復(fù)異常過(guò)度放電或同步化電活動(dòng)引起的臨床癥狀或體征［1］。流行病學(xué)資料顯示，兒童癲癇患病率為2.98‰～8.80‰，約60%起源于嬰幼兒時(shí)期，一般男性多于女性［2］，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸降低［3］。在2013年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇治療指南［4］和2012年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化機(jī)構(gòu)（NICE）癲癇診療指南［5］中，推薦首選抗癲癇藥物（anti－epileptic drug，AED）單藥治療。但部分患兒仍然需要聯(lián)合用藥才能控制癲癇發(fā)作［6］。

臨床常用的AED有丙戊酸（valproic acid，VPA）、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、奧卡西平、托吡酯等［5］。LTG是一種廣譜AED，常作為部分性發(fā)作、兒童失神性發(fā)作、全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作、青少年肌陣攣性癲癇以及Lennox－Gastaut綜合征的一線或首選藥物［7］。藥品說(shuō)明書推薦LTG用于12歲以上兒童和成人癲癇的單藥治療或添加治療及2～12歲兒童癲癇的添加治療。本研究對(duì)LTG添加治療兒童癲癇的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EM－base、Cochrane圖書館、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），收集LTG添加治療兒童癲癇的臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2014年10月。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯、手工檢索等。英文檢索詞：epilepsy，seizures，childhood epilepsy，pediatric patients，children，lamotrigine，lamictal，lamictin，lamogine，LTG和clinical trial。中文檢索詞：癲癇、兒童癲癇、兒童、拉莫三嗪、樂(lè)命達(dá)、安閑、利必通、倍德林和臨床研究等。同時(shí)，手工追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有已發(fā)表的LTG添加治療兒童癲癇的相關(guān)臨床試驗(yàn)，含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究和觀察性研究等，文種為中、英文。觀察對(duì)象年齡＜18歲，診斷為癲癇，男女不限，均須根據(jù)臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、腦電圖和頭部CT檢查確診為癲癇患者。排除以下情況患兒：先天性神經(jīng)功能發(fā)育不全；伴有重要臟器如心、肝、腎功能和血液系統(tǒng)等異常者。

1.3 干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo) 試驗(yàn)組（LTG添加治療組）即LTG添加其他AED聯(lián)合用藥治療；對(duì)照組為L(zhǎng)TG或其他AED單藥治療。各組均為口服給藥，且經(jīng)過(guò)劑量調(diào)整期，直到最佳有效劑量。2組均不使用其他抗癲癇藥物。主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效，以有效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)。藥物達(dá)到有效劑量后，患兒無(wú)癲癇臨床發(fā)作者為完全控制；癲癇發(fā)作減少50%以上為部分控制；其余為無(wú)效。次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)5.0版RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［8］，由兩位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)。若有分歧，由第三位研究者協(xié)商解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分組方法是否正確；②分配隱藏是否采用；③是否盲法；④評(píng)估結(jié)局指標(biāo)是否盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整報(bào)告；⑥是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚。以上各條目按“是”（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)）得1分、“不清楚”及“否”（高偏倚風(fēng)險(xiǎn)）不得分。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究評(píng)價(jià)療效為計(jì)數(shù)資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作為效應(yīng)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，用Z值和P值表示，區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果采用森林圖呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究特征和方法學(xué)評(píng)價(jià) 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)196篇。經(jīng)閱讀文題和摘要，篩選出9篇文獻(xiàn)。逐篇仔細(xì)閱讀全文，排除不同干預(yù)方式、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，最終納入5項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析［9－13］，共375例患兒。納入研究全部為中文文獻(xiàn)，發(fā)表于2009～2013年。納入的5項(xiàng)研究［9－13］均進(jìn)行基線情況報(bào)道，研究資料具有可比性。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LTG＋VPA與VPA單藥治療的有效率比較 納入的3項(xiàng)研究［9－11］進(jìn)行了LTG＋VPA與VPA的療效比較。Meta分析提示，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.84），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在癲癇控制有效率方面，添加治療組和VPA組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝3.27，95%CI（1.58，6.76），P＝0.001］，添加治療組有效率高于VPA單藥組。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 LTG＋VPA組與VPA單藥組有效率比較的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plots of LTG＋VPA versus VPA for effective rate in Meta－analysis

2.2.2 LTG＋AED與LTG單藥治療的有效率比較 納入的2項(xiàng)研究［12－13］進(jìn)行了LTG＋AED與LTG單藥的療效比較。納入的兩項(xiàng)研究中，LTG添加的AED包括VPA、苯巴比妥、卡馬西平等藥物。Meta分析提示，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0%，P＝ 0.58），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。添加治療組與LTG單藥組比較，2組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.76，95%CI（0.31，1.83），P＝0.54］。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 LTG＋AED組與LTG單藥組有效率比較的Meta分析Fig.2 Forest plots of LTG＋AED versus LTG for effective rate in Meta－analysis

2.2.3 藥物不良反應(yīng)比較 納入的3項(xiàng)研究［9，11，13］進(jìn)行了LTG添加治療與AED單藥治療的藥物不良反應(yīng)比較，AED單藥組包括LTG或VPA單藥治療。研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.60），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，添加治療組和AED單藥組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1.09，95%CI（0.51，2.33），P＝0.82］，提示LTG添加治療不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 LTG＋AED組與AED單藥組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig.3 Forest plots of LTG＋AED versus AED for ADR rate in Meta－analysis

3 討論

3.1 LTG添加治療兒童癲癇的療效 添加治療是控制兒童癲癇的常用治療手段［14］。本研究通過(guò)比較癲癇控制有效率，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。與VPA單藥相比，LTG添加VPA治療，能夠顯著提高有效率。與LTG單藥相比，LTG添加其他AED治療的療效差異不大。另外，癲癇的療效可以從發(fā)作頻率、腦電圖和過(guò)度換氣腦電圖等方面來(lái)評(píng)價(jià)［1］。但本文納入研究中，多以發(fā)作頻率作為臨床療效指標(biāo)，與腦電圖相關(guān)的報(bào)道較少。

3.2 LTG的藥物安全性 LTG的不良反應(yīng)多與劑量不當(dāng)或者加量過(guò)快有關(guān)，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮疹以及胃腸道反應(yīng)等方面，但相對(duì)比較溫和且后果相對(duì)輕微［7］。對(duì)于肝功能異常、肥胖或者VPA療效差或不能耐受的患者，LTG是一種較為理想的替代藥物。另有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道［15－16］，LTG長(zhǎng)期用藥不影響神經(jīng)細(xì)胞正常電活動(dòng)，對(duì)認(rèn)知影響較小，甚至能改善患兒的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)能力，提高生活質(zhì)量。

由于競(jìng)爭(zhēng)肝藥酶，抗癲癇藥物聯(lián)用會(huì)影響血藥質(zhì)量濃度［17－18］。VPA和LTG聯(lián)合用藥時(shí)，LTG的血藥質(zhì)量濃度升高，加大了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，LTG添加治療應(yīng)采用小劑量遞增方法［18］。

3.3 本研究的局限性 兒童患者臨床試驗(yàn)的開(kāi)展受到諸多局限。本文納入5篇研究［9－13］，觀察375例患兒，樣本數(shù)量有限，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍不高。提示兒童臨床試驗(yàn)應(yīng)開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以減少偏倚，為臨床治療提供高質(zhì)量證據(jù)。

綜上，LTG添加治療用于兒童癲癇時(shí)，療效優(yōu)于VPA單藥治療，安全性較好。對(duì)于療效不佳或不能耐受VPA的患兒來(lái)說(shuō)，LTG添加治療是一種較好的選擇。

［1］吳希如，林慶.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：491.

［2］Casetta I，Pugliatti M，F(xiàn)aggioli R，et al.Incidence of childhood and adolescence epilepsy：a community－based prospective study in the province of Ferrara and in Copparo，Italy，1996－2005［J］.Eur J Neurol，2012，19（2）：312－316.

［3］Gu L，Liang B，Chen Q，et al.Prevalence of epilepsy in the people′s republic of China：a systematic review［J］.Epilepsy Res，2013，105（1／2）：195－205.

［4］Glauser T，Ben－Menachem E，Bourgeois B，et al.Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsia，2013，54（3）：551－563.

［5］Nunes V D，Sawyer L，Neilson J，et al.Diagnosis and management of the epilepsies in adults and children：summary of updated NICE guidance［J］.BMJ，2012，344：e281.

［6］Duchowny M，Pellock J M，Graf W D，et al.A placebocontrolled trial of lamotrigine add－on therapy for partial seizures in children［J］.Neurology，1999，53（8）：1724－1731.

［7］Holmes G L，F(xiàn)rank L M，Sheth R D.et al.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children［J］.Epilepsy Res，2008，82（2／3）：124－152.

［8］Higgins J P T，Grenn S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0［M］.London：The Cochrane Collaboration，2011.

［9］王廣暉.拉莫三嗪治療兒童癲癇的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（9）：53－54.

［10］王宇.丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療兒童癲癇療效研究［J］.中外醫(yī)療，2012，（19）：88.

［11］陳雄，張?jiān)浦荆瑮顟c雄，等.拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的臨床效果觀察［J］.中國(guó)地方病防治雜志，2013，28（5）：389－391.

［12］陳澤敏.拉莫三嗪治療62例兒童癲癇的臨床療效與毒副反應(yīng)觀察［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2009，16（1）：100.

［13］袁應(yīng)雙.拉莫三嗪治療兒童癲癇77例療效觀察［J］.航空航天醫(yī)藥，2010，21（3）：355－356.

［14］成華，白平生.兒科臨床藥師參與抗癲癇藥物監(jiān)測(cè)的體會(huì)［J］.西北藥學(xué)雜志，2009，24（5）：410－411.

［15］Pressler R M，Binnie C D，Coleshill S G，et al.Effect of lamotrigine on cognition in children with epilepsy［J］.Neurology，2006，66（10）：1495.

［16］楊米鳳，肖農(nóng).拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?～12歲兒童癲癇及其對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展［J］.兒科藥學(xué)雜志，2014，20（7）：57.

［17］楊小英，魏喜芹，王星.2 554例癲癇患者血藥質(zhì)量濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果回顧性分析［J］.西北藥學(xué)雜志，2008，23（4）：106－107

［18］和凡，何艷玲，祁俊華，等.合并抗癲癇藥對(duì)癲癇患兒拉莫三嗪血藥濃度的影響［J］.兒科藥學(xué)雜志，2013，19（9）：33－36.

《西北藥學(xué)雜志》征稿通知

《西北藥學(xué)雜志》系由西安交通大學(xué)和陜西省藥學(xué)會(huì)主辦、國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行的綜合性藥學(xué)學(xué)術(shù)期刊。近年期刊的影響力提升，主要計(jì)量指標(biāo)上升顯著，2013年影響因子0.895，總被引頻次1 676。

《西北藥學(xué)雜志》為雙月刊，頁(yè)碼增加至110頁(yè)，自2010年起已入選中國(guó)科技核心期刊（中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊），特向藥學(xué)各學(xué)科專家、教授及學(xué)生征稿，論文質(zhì)量高的和基金項(xiàng)目的論文優(yōu)先刊登，歡迎惠稿。

征稿經(jīng)登記及時(shí)送專家評(píng)審，根據(jù)專家評(píng)審意見(jiàn)對(duì)不同稿件做出以下承諾：

（1）優(yōu)秀稿件 對(duì)專家評(píng)審優(yōu)秀的稿件實(shí)行限時(shí)處理，快速運(yùn)作每一環(huán)節(jié)，在15天內(nèi)審查完畢并決定是否錄用；文章經(jīng)編輯加工、作者修改后達(dá)到本刊出版要求，將隨最近一期優(yōu)先發(fā)表，無(wú)需常規(guī)的待排過(guò)程，并且實(shí)行稿費(fèi)從優(yōu)。

（2）普通稿件 將在1月內(nèi)審查完畢并決定是否錄用。

通信地址：710061西安市雁塔西路76號(hào)西安交大醫(yī)學(xué)校區(qū)西北藥學(xué)雜志編輯部收，電話029－82655134，網(wǎng)址：http：／／XBYZ.cbpt.cnki.net，電子郵件地址：xbyxzz＠xjtu.edu.cn。

西北藥學(xué)雜志唯一投稿方式是：用附件發(fā)送至xbyxzz＠xjtu.edu.cn，文章下方注明聯(lián)系電話和電子郵件地址，主題寫作者姓名和征稿，請(qǐng)按自動(dòng)回復(fù)辦相關(guān)手續(xù)。

Meta analysis of efficacy and safety of lamotrigine as additional therapy for sizures in children

TIAN Huaiping1，ZONG Yunlong2，ZHANG Jinlian1，GAO Huimin2，TANG Yuenian1＊（1.Department of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.School of Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201302，China）

Objective To assess the efficacy and safety of lamotrigine additional therapy for children with seizures.Methods Literatures were retrieved from PubMed，EMbase，the Cochrane Library，VIP，Wanfang database，CBM and CNKI，electronically，searched from the beginning to October 2014.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed methodological quality.Meta－analysis was performed using RevMan 5.2.Results Five trials were included involving a total of 375patients.The results of Meta－analysis showed that：the effective rate of lamotrigine additional therapy for seizure in children was better than valproic acid therapy alone，and no significant difference with lamotrigine therapy alone.Lamotrigine additional therapy didn′t increase the adverse reaction rates.Conclusions Lamotrigine additional therapy was effective for seizures in children，and was well tolerated.Lamotrigine was a good choice for children patients who showed poor effect or intolerable adverse related to valproic acid.

lamotrigine；valproic acid；seizures；children；Meta－analysis

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.035

R969.3

A

1004－2407（2015）04－0429－04

2015－03－10）