舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋彥平，劉 南，戴君勇，李 元，鮮 鵬，李 俊，唐顯力，周 宏，羅 宏

(重慶市腫瘤研究所泌尿外科，重慶 400030)

·臨床研究·

舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋彥平，劉 南，戴君勇，李 元，鮮 鵬，李 俊，唐顯力，周 宏，羅 宏

(重慶市腫瘤研究所泌尿外科，重慶 400030)

目的 探討舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的臨床診治。方法 回顧性分析2例舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論。結(jié)果 2例患者為男性，年齡分別為58、50歲，均為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，行口服舒尼替尼靶向治療。發(fā)病時(shí)間為口服舒尼替尼1年半及第2周期，均表現(xiàn)為突發(fā)右上腹疼痛感。查體：墨菲氏征陽性。B超均提示膽囊增大，壁增厚。臨床診斷：急性膽囊炎，應(yīng)用國(guó)際通用的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)表評(píng)分提示2例病例與口服舒尼替尼相關(guān)性分別為很可能相關(guān)及可能相關(guān)。1例經(jīng)停服舒尼替尼，禁食、廣譜抗生素抗炎、支持治療1周后治愈，另1例經(jīng)保守治療失敗后行膽囊切除術(shù)。結(jié)論 舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎發(fā)病急，對(duì)患者危害大，應(yīng)引起臨床重視。

舒尼替尼;腎透明細(xì)胞癌;急性膽囊炎;診斷;治療

分子靶向治療藥物舒尼替尼是目前轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療用藥，其疾病控制率高，安全性好。舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎發(fā)病急，對(duì)患者危害大，至今國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道6例，國(guó)內(nèi)未見文獻(xiàn)報(bào)道。2011年12月及2012年9月我院收治2例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

1.1 例1 男性，58歲。主訴“右上腹疼痛15 h”入院?；颊?年前因右腎癌外院行腎癌根治術(shù)，術(shù)后病理：右腎透明細(xì)胞癌，高分化。入院前18個(gè)月CT檢查發(fā)現(xiàn)胸水、肺轉(zhuǎn)移，患者開始口服舒尼替尼治療(50 mg/d，服用4周，休息2周)，患者療效評(píng)價(jià)為部分緩解。入院前15 h患者無明顯誘因突發(fā)右上腹疼痛，絞痛性質(zhì)，放射至背部，體溫正常，無惡心、嘔吐，無腹瀉。查體：右上腹壓痛，墨菲氏征陽性。影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查:丙氨酶轉(zhuǎn)移酶286.1 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶207.2 U/L、總膽紅素108.5 μmol/L、直接膽紅素75.0 μmol/L；白細(xì)胞7.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值6.5×109/L。B超示：空腹膽囊增大，內(nèi)未見結(jié)石，肝外膽管稍擴(kuò)張?；颊呷朐涸\斷：急性膽囊炎，應(yīng)用國(guó)際通用的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)表評(píng)分為6分，與口服舒尼替尼相關(guān)性為“很可能相關(guān)”?？紤]舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎。給予停服舒尼替尼、禁食、廣譜抗生素抗炎、支持治療1周?；颊咛弁聪?，實(shí)驗(yàn)室檢查正常，保守治療成功，未行手術(shù)治療?；颊?5個(gè)月后因心肌缺血停服舒尼替尼，再1個(gè)月后因心肌梗塞死亡。

1.2 例2 男性，50歲。主訴“右上腹疼痛2 h”入院。入院前3個(gè)月患者因左腎癌行左腎癌根治術(shù)，術(shù)后病理：左腎透明細(xì)胞癌，中分化。入院前2個(gè)半月CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，大者位于右肺下葉背段1.2 cm×1.3 cm，開始口服舒尼替尼治療(50 mg/d，服用4周，休息2周)。入院前2 h患者高脂飲食后突發(fā)右上腹疼痛，體溫正常，無惡心、嘔吐及腹瀉。查體：右上腹壓痛，墨菲氏征陽性。影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查示丙氨酶轉(zhuǎn)移酶33.0 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶37.0 U/L、總膽紅素7.4 μmol/L、直接膽紅素1.7 μmol/L、間接膽紅素5.7 μmol/L；甘油三酯19.1 mmol/L、膽固醇7.1 mmol/L；白細(xì)胞4.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值3.3×109/L。B超示膽囊增大，壁毛糙、增厚，未見膽管擴(kuò)張及結(jié)石?；颊呷朐涸\斷：急性膽囊炎，應(yīng)用國(guó)際通用的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)表評(píng)分為4分，與口服舒尼替尼相關(guān)性為“可能相關(guān)”?？紤]舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎。給予停服舒尼替尼、禁食、廣譜抗生素抗炎、支持治療1周?；颊咛弁淳徑夂笤俅渭又?，并進(jìn)一步出現(xiàn)體溫升高，血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，保守治療失敗；最后急診全麻下行膽囊切除術(shù)，術(shù)中見患者膽囊明顯腫脹，膽囊周圍組織粘連重，膽囊底部可見壞疽，無穿孔。術(shù)后病理檢查：膽囊明顯腫大，水腫，膽囊壁肥厚，局灶見缺血、壞死及小膿腫形成；病理診斷：化膿性膽囊炎?；颊咝g(shù)后1個(gè)月再次開始口服舒尼替尼并定期隨訪，18個(gè)月后腎癌進(jìn)展死亡。

2 討 論

舒尼替尼常見不良反應(yīng)包括血小板較少、甲狀腺功能異常、手足皮膚反應(yīng)等[1]，大多數(shù)不良反應(yīng)于治療后1～2周期內(nèi)發(fā)生，并于治療停止后1個(gè)月左右減輕[2]。舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎目前罕見，至今國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道6例，國(guó)內(nèi)未見文獻(xiàn)報(bào)道。目前報(bào)道的6例病例中男、女各3例，其中胃腸道間質(zhì)瘤1例[3]，轉(zhuǎn)移性腎癌5例。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的6例患者發(fā)病時(shí)間第一周期第四周4例，第二周2例，平均3.33周；本文報(bào)道2例患者中例2發(fā)生時(shí)間為2個(gè)半月，例1為一年半，較國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病時(shí)間晚。已有報(bào)道病例首發(fā)癥狀中右上腹痛5例，發(fā)熱2例，惡心、嘔吐3例，輕度黃染1例[3]；我科2例患者均表現(xiàn)為右上腹疼痛，均無發(fā)熱、惡心、嘔吐、黃染癥狀；文獻(xiàn)報(bào)道的6例患者中查體墨菲氏征陽性4例，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)白細(xì)胞升高2例，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高4例；我科2例患者墨菲氏征均為陽性，確診時(shí)血常規(guī)白細(xì)胞均正常，例1轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高，例2只表現(xiàn)為血脂異常升高。6例患者CT或B超檢查均提示膽囊腫大、膽囊壁增厚[4]；不合并膽囊或膽管結(jié)石[5-6]。舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的診斷需結(jié)合患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及CT或B超檢查等綜合判斷。尤其是對(duì)于只有主訴右上腹痛，而查體墨菲氏征陰性的患者，若有口服舒尼替尼病史，CT或B超檢查提示膽囊腫大、膽囊壁增厚，要高度懷疑舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的可能。

膽囊結(jié)石是誘發(fā)急性膽囊炎的高危因素。但目前文獻(xiàn)報(bào)道的舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的患者中均無膽結(jié)石病史，目前對(duì)于此類無結(jié)石性膽囊炎的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。舒尼替尼的抗血管生成作用[7]及其對(duì)血脂代謝的影響在其中可能發(fā)揮重要作用。眾所周知，舒尼替尼是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3型、血小板源生長(zhǎng)因子受體(α、β)、干細(xì)胞因子受體、Fms樣酪氨酸激酶受體3和集落刺激因子受體1型等[8]。舒尼替尼對(duì)這些靶點(diǎn)有強(qiáng)大的抑制作用，尤其是抗血管生成的作用，可減少靶器官的微血管密度，這種靶器官既包括腫瘤細(xì)胞也包括正常器官的細(xì)胞。文獻(xiàn)報(bào)道膽道細(xì)胞高表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體[9]。舒尼替尼口服后吸收緩慢，其主要在肝臟的微粒體經(jīng)細(xì)胞色素同工酶P450(Cytochrome P450 proteins,CYP)的亞型CYP3A4代謝，生成代謝產(chǎn)物N-脫乙基舒尼替尼(SU012662),SU012662和舒尼替尼具有相似的生物學(xué)活性。舒尼替尼的半衰期為40～60 h,SU012662的半衰期達(dá)80～110 h，而61%的舒尼替尼是經(jīng)過肝臟代謝排泄的。舒尼替尼和SU012662半衰期的差異造成患者膽囊內(nèi)蓄積高濃度的SU012662，其強(qiáng)大的抗血管生成作用，可能引起膽囊壁的微血管密度減少，可造成膽囊局部缺血、壞死，損害膽囊的蠕動(dòng)功能。另外舒尼替尼可引起患者發(fā)生血脂代謝異常，文獻(xiàn)報(bào)道74例晚期腎癌患者口服舒尼替尼期間出現(xiàn)高甘油三酯血癥30例，高膽固醇血癥23例[10]，血脂代謝異常造成肝臟分泌的膽汁中膽固醇及膽鹽比例失調(diào)，膽囊中的膽汁濃縮后易使膽固醇沉淀析出，其排泄可能引起暫時(shí)性膽道梗阻，膽道梗阻又加重膽囊壁的缺血，最終發(fā)展為膽囊炎。

舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎患者的治療首先應(yīng)暫?？诜婺崽婺幔佥o以禁食，應(yīng)用廣譜抗生素抗炎、支持、對(duì)癥處理，部分病例經(jīng)保守治療可避免手術(shù)切除膽囊。文獻(xiàn)報(bào)道的6例患者及我科2例患者中共有3例保守治療成功，膽囊造口1例，手術(shù)切除膽囊4例。4例未切除膽囊的患者膽囊炎治愈后1例改服阿西替尼，其余3例后續(xù)繼續(xù)口服舒尼替尼，未再發(fā)作膽囊炎?？诜婺崽婺崞陂g予低脂飲食，注意血脂的監(jiān)測(cè)，對(duì)舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎的防治有重要意義。

口服舒尼替尼引起急性膽囊炎目前缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但其他靶向治療藥物對(duì)膽囊的毒性作用[11]已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果支持。我們?cè)诖藞?bào)道的2例無結(jié)石性急性膽囊炎病例應(yīng)用國(guó)際通用的藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)表評(píng)分，病例1為6分，與口服舒尼替尼相關(guān)性為很可能相關(guān)；病例2為4分，系可能相關(guān)。舒尼替尼相關(guān)性急性膽囊炎目前國(guó)內(nèi)未見報(bào)道，但發(fā)生時(shí)診斷不及時(shí)或處理不當(dāng)，對(duì)患者可能是致命的。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注此類罕見病例的診治。

[1] 蔡林,張崔建,李學(xué)松,等.舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效和不良反應(yīng)及其相關(guān)性分析[J].中華泌尿外科雜志,2014,35(6):425-428.

[2] 袁建林,王亮,陳立軍,等.高危腎細(xì)胞癌術(shù)后舒尼替尼輔助治療的效果觀察[J].中華泌尿外科雜志,2012,33(12):951-954.

[3] DE LIMA LOPES G JR,ROCHA LIMA CM. Emphysematous cholecystitis in a patient with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib[J].Pharmacotherapy,2007,27(5):775-777.

[4] TIRUMANI SH,KRAJEWSKI KM,SHINAGARE AB,et al.Gallbladder complications associated with molecular targeted therapies: clinical and imagingfeatures[J].Clin Imaging,2014,38(1):50-55.

[5] NAKANO K,SUZUKI K,MORITA T.Life-threatening acute acalculous cholecystitis in a patient with renal cell carcinoma treated by sunitinib:acase report[J].J Med Case Reports,2012,6:69-72.

[6] FURUBAYASHI N,NEGISHI T,HIRATA Y,et al.Acute acalculous cholecystitis in patients with clear cell renal cell carcinoma treated with sunitinib:report of two cases[J].J Clin Med Res,2014,6(4):302-304.

[7] DA FONSECA LG,BARROSO-SOUSA R,SABBAGA J,et al.Acute acalculous cho Lecystitis in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib[J].Clin Pract,2014,4(1):635-637.

[8] 何志嵩.腎細(xì)胞癌的靶向治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2011,16(5):391-394.

[9] ZHANG J,HAN C,ZHU H,et al.miR-101 inhibits cholangiocarcinoma angiogenesis through targeting vascular endothelial growth factor(VEGF)[J].Am J Pathol,2013,182(5):1629-1639.

[10] 郭剛,付振紅,歐陽金芝,等.舒尼替尼對(duì)晚期腎癌患者血脂和尿酸代謝的影響及相關(guān)因素分析[J].臨床泌尿外科雜志,2013,28(5):325-331.

[11] ROSEN LS,LIPTON L,PRICE TJ,et al.The effect of different dosing regimens of motesanib on the gallbladder: a randomized phase 1b study in patients with advanced solid tumors[J].BMC Cancer,2013,13:242-252.

(編輯 王 瑋)

Sunitinib-related acute cholecystitis (a report of 2 cases and literature review)

SONG Yan-ping, LIU Nan, DAI Jun-yong, LI Yuan, XIAN Peng, LI Jun, TANG Xian-li, ZHOU Hong, LUO Hong

(Department of Urology,Chongqing Cancer Research Institute, Chongqing 400030, China)

Objective To explore the diagnosis and management of Sunitinib-related acute cholecystitis. Methods Clinical data of 2 cases of Sunitinib-related acute cholecystitis were retrospectively analyzed and relevant literature was reviewed. Results Both patients were male, aged 58 years and 50 years respectively. Both suffered metastatic clear cell renal cell carcinoma and were treated with oral Sunitinib. The onset time of acute cholecystitis was 1.5 years after and 2 cycles of treatment. Both cases were characterized with sudden right epigastric pain with positive murphy’s. The cholecysts were bigger and the walls thickened as revealed by B ultrasound. Both cases were diagnosed as acute cholecystitis. One case was cured 1 week after Sunitinib was stopped, broad-spectrum antibiotics were used, and fasting. Another cases

cholecystectomy after failure of conservative treatment. Conclusions Attention must be paid to Sunitinib-related acute cholecystitis.

Sunitinib; clear cell renal cell carcinoma; acute acalculous cholecytitis; diagnosis; therapy

2015-03-01

2015-04-11

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012-2-495)

劉南,主任醫(yī)師.E-mail:liunancq@sina.com

宋彥平(1983-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，碩士.研究方向：泌尿系腫瘤.E-mail:songyp01@163.com.

時(shí)間：2015-05-04

R657.4

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.014

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150504.1508.002.html