降鈣素原對(duì)成人骨關(guān)節(jié)感染診斷價(jià)值的Meta分析

姚 莉，郎 毅，鄧迎杰，趙生俊

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·醫(yī)學(xué)循證·

降鈣素原對(duì)成人骨關(guān)節(jié)感染診斷價(jià)值的Meta分析

姚 莉，郎 毅，鄧迎杰，趙生俊

目的 探討降鈣素原(PCT)對(duì)成人骨關(guān)節(jié)感染的診斷價(jià)值。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1990年—2014年2月)、EMBase(1990年—2014年2月)、The Cochrane Library(2014年第2期)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1990年—2014年2月)。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取信息并進(jìn)行交叉核對(duì)。參照診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn))對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件繪制納入文獻(xiàn)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖。使用Meta-Disc軟件(version 1.4)進(jìn)行Meta分析，對(duì)提取出四格表資料的文獻(xiàn)合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。繪制綜合受試者工作特征(SROC)曲線，并計(jì)算曲線下面積(AUC)和Q指數(shù)(即Q*值)。結(jié)果 初檢出132篇文獻(xiàn)，最終納入9篇文獻(xiàn)(英文8篇、中文1篇)，包含605例患者。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，參考標(biāo)準(zhǔn)偏倚、多種參照偏倚、不同證實(shí)偏倚、合并偏倚、評(píng)價(jià)偏倚及退出發(fā)生偏倚的可能性較??；而疾病進(jìn)展偏倚的可能性為中等。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)間靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比均存在異質(zhì)性(靈敏度和特異度的Chi-square值分別為43.2、60.7，陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比的Cochran-Q值分別為34.6、35.7、24.3，I2分別為81.5%、86.8%、76.9%、77.6%、67.1%，P<0.001)。合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.75(0.69，0.80)、0.86(0.82，0.90)、6.56(3.34，12.88)、0.30(0.18，0.50)、31.19(11.30，86.09)。SROC AUC為0.907 2，Q*值為0.839 0。0.25～0.30 μg/L組的診斷比值比最高〔33.71(13.25，85.73)，P=0.648〕，SROC AUC(0.919 0)和Q*值(0.852 2)最大。結(jié)論 PCT對(duì)成人骨關(guān)節(jié)感染診斷效能較高，臨床上需要注意聯(lián)合PCT和其他診斷指標(biāo)，以進(jìn)一步提高成人骨關(guān)節(jié)感染診斷的靈敏度和特異度。

骨關(guān)節(jié)炎；骨髓炎；關(guān)節(jié)炎，感染性；降鈣素原；診斷；靈敏度；特異度；Meta分析

姚莉，郎毅，鄧迎杰，等.降鈣素原對(duì)成人骨關(guān)節(jié)感染診斷價(jià)值的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(5)：544-550.[www.chinagp.net]

Yao L,Lang Y,Deng YJ,et al.Meta-analysis of diagnostic value of procalcitonin in bone and joint infection of adult[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：544-550.

骨與關(guān)節(jié)感染可發(fā)生于任何年齡和骨骼，由于骨特有的解剖生理特性，該疾病治療成功率目前仍不理想。治療成功的關(guān)鍵在于早期診斷，正確判斷骨關(guān)節(jié)感染的程度和預(yù)后是目前外科診治方面所面臨的一個(gè)重要課題。傳統(tǒng)的感染生物學(xué)標(biāo)志物如白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等對(duì)于感染診斷的靈敏度和特異度均不高。從骨組織或滑膜液中分離培養(yǎng)出病原體是感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然陽(yáng)性培養(yǎng)方法有很高的特異度，但由于其靈敏度低(40%～60%)、周期長(zhǎng)而具有一定的滯后性[1]。尋求一個(gè)靈敏度和特異度均較高且能夠指導(dǎo)初始抗菌藥物治療的生物學(xué)標(biāo)志物非常必要。血清降鈣素原(proprocalcitonin，PCT)是降鈣素的前肽物質(zhì)，由細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，在全身炎性反應(yīng)早期(2～3 h后)即可升高，6～12 h明顯超過(guò)參考范圍(0.1～0.5 μg/L)，24 h達(dá)高峰，感染控制72 h后開(kāi)始下降，其升高程度可反映感染嚴(yán)重程度及預(yù)后[2]。目前PCT已被認(rèn)為是診斷膿毒癥的特異性標(biāo)志物[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)PCT對(duì)骨關(guān)節(jié)等局部感染診斷價(jià)值的研究日漸增多，但納入樣本量較小，研究報(bào)道的靈敏度和特異度差異大。本研究對(duì)已經(jīng)發(fā)表的PCT對(duì)骨關(guān)節(jié)感染診斷價(jià)值的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，綜合定量評(píng)價(jià)PCT對(duì)骨關(guān)節(jié)感染的診斷價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究目的為評(píng)價(jià)PCT對(duì)于骨關(guān)節(jié)感染的診斷價(jià)值；(2)研究對(duì)象為成人；(3)研究類型為前瞻性或回顧性研究；(4)能直接或間接獲得PCT診斷骨關(guān)節(jié)感染的真陽(yáng)性值(true positive，TP)、假陽(yáng)性值(false positive，F(xiàn)P)、真陰性值(true negative，TN)和假陰性值(false negative，F(xiàn)N)；(5)以“分離培養(yǎng)出病原體”為骨關(guān)節(jié)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究未設(shè)對(duì)照組；(2)結(jié)果中沒(méi)有報(bào)告且通過(guò)計(jì)算不能得到四格表原始數(shù)據(jù)；(3)樣本中含有骨關(guān)節(jié)以外部位感染患者；(4)綜述類文獻(xiàn)、文摘、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1990年—2014年2月)、EMBase(1990年—2014年2月)、The Cochrane Library(2014年第2期)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，1990年—2014年2月)。所有檢索采用主題詞[Medline(MeSH)，EMBase(EMTREE)]與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。若試驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)不完整，通過(guò)電子郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系，EMBase及CBM具體檢索策略見(jiàn)表1～2 。

表1 EMBase檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取信息并進(jìn)行交叉核對(duì)。提取的信息主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、性別、年齡、樣本量、感染診斷、PCT陽(yáng)性臨界值、直接或間接通過(guò)文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)查到或計(jì)算出PCT和C反應(yīng)蛋白(CRP)的TP、FP、TN、FN，并計(jì)算出相應(yīng)的靈敏度和特異度，如遇分歧通過(guò)協(xié)商或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn))[4]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括變異性(條目1～2)、偏倚(條目3～7、10～12、14)、報(bào)告質(zhì)量(條目8～9、13)。考慮到PCT由自動(dòng)化儀器檢測(cè)，無(wú)主觀性，不存在盲法(條目10)和結(jié)果判讀應(yīng)用臨床資料(條目12)的情況。所以采用12個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，每一條標(biāo)準(zhǔn)以“是”“否”“不清楚”評(píng)價(jià)?！笆恰睘闈M足此條標(biāo)準(zhǔn)，“否”為不滿足或部分滿足，“不清楚”為從文獻(xiàn)中無(wú)法得到足夠的評(píng)價(jià)信息。

表2 CBM檢索策略

1.6 異質(zhì)性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 在診斷試驗(yàn)中，引起異質(zhì)性的主要原因有閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)。當(dāng)存在閾值效應(yīng)時(shí)，靈敏度和特異度呈負(fù)相關(guān)(或靈敏度與1-特異度呈正相關(guān))，且在ROC平面圖上呈“肩臂狀”點(diǎn)分布，反之則無(wú)。若一篇文獻(xiàn)有多個(gè)臨界值，選擇約登指數(shù)最大的臨界值的四格表數(shù)據(jù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件繪制納入文獻(xiàn)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖[5]。使用Meta-Disc軟件(version 1.4)對(duì)提取出四格表資料的文獻(xiàn)合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比。繪制綜合受試者工作特征(SROC)曲線，并計(jì)算曲線下面積(AUC)和Q指數(shù)(即Q*值)。由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性采用Spearman相關(guān)分析。靈敏度、特異度的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Chi-square檢驗(yàn)；陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比的異質(zhì)性采用Cochran-Q檢驗(yàn)。采用I2和P值檢驗(yàn)異質(zhì)性，I2≤50%且P≥0.1表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%且P<0.1表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若仍無(wú)法消除異質(zhì)性可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 初檢出132篇文獻(xiàn)，最終納入9篇文獻(xiàn)[6-14]，包含605例患者。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。其中英文文獻(xiàn)8篇[6-13]，均為前瞻性研究，試劑盒廠家為BRAHMS；中文文獻(xiàn)1篇[14]，為回顧性研究，僅報(bào)告采用免疫比濁法(見(jiàn)表3)。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià) 條目3參考標(biāo)準(zhǔn)偏倚、條目7合并偏倚及條目11評(píng)價(jià)偏倚為“是”的符合率為100%(9/9)，條目5多種參照偏倚、條目6不同證實(shí)偏倚及條目14退出發(fā)生偏倚為“是”的符合率為88.9%(8/9)，條目4疾病進(jìn)展偏倚為“是”的符合率僅為55.6%(5/9，見(jiàn)圖2)。

2.2.2 文獻(xiàn)變異的來(lái)源 條目1病例譜偏倚和條目2納入標(biāo)準(zhǔn)為“是”的符合率為88.9%(8/9，見(jiàn)圖2)。

2.2.3 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量 條目8待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施報(bào)告為“是”的符合率為88.9%(8/9)，條目9金標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的報(bào)告為“不清楚”的符合率為66.7%(6/9)，其實(shí)施內(nèi)容包括對(duì)儀器、試劑、檢測(cè)方法、參考值范圍及陽(yáng)性界值的檢測(cè)系統(tǒng)的全面報(bào)告。納入的9篇文獻(xiàn)[6-14]均報(bào)告了檢測(cè)方法和陽(yáng)性界值，

表3 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：PCT=血清降鈣素原，SJR=關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染，ALTHR=全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)，BRAHMS PCT Kryptor=配套儀器廠家BRAHMS，熒光時(shí)間分辨法，SA=膿毒性關(guān)節(jié)炎，RA=反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，GA=痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，BRAHMS PCT LUMITEST=配套儀器廠家BRAHMS，化學(xué)發(fā)光法，BRAHMS PCT Elecsys=配套儀器廠家羅氏，化學(xué)發(fā)光法，CIA=尿酸結(jié)晶型關(guān)節(jié)炎，BRAHMS PCT LIA=BRAHMS PCT LUMITEST變更后的名稱，OM=急性骨髓炎，TS=滑膜炎，F(xiàn)RA=風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，SLE=系統(tǒng)性紅斑狼瘡，BRAHMS PCT LIAISON=配套儀器廠家LIAISON，自動(dòng)化定量檢測(cè)

8篇文獻(xiàn)[6-13]報(bào)告了試劑和儀器，5篇文獻(xiàn)[7-11]報(bào)告了檢測(cè)限，僅2篇文獻(xiàn)[6,8]簡(jiǎn)單描述了金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施。條目13難以解釋的中間結(jié)果的報(bào)告為“是”的符合率為77.8%(7/9，見(jiàn)圖2)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入的9篇文獻(xiàn)[6-14]的靈敏度的對(duì)數(shù)值與(1-特異度)的對(duì)數(shù)值無(wú)線性相關(guān)關(guān)系(r=0.385，P=0.306)，且ROC平面圖不呈“肩臂狀”點(diǎn)分布(見(jiàn)圖3)，表明不存在閾值效應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：各文獻(xiàn)間靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比均存在異質(zhì)性(I2分別為81.5%、86.8%、76.9%、77.6%、67.1%，P<0.01)。

2.3.2 合并統(tǒng)計(jì)量 隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比和診斷比值比及其95%CI分別為0.75(0.69，0.80)、0.86(0.82，0.90)、6.56(3.34，12.88)、0.30(0.18，0.50)、31.19(11.30，86.09)。SROC AUC為0.907 2，Q*值為0.839 0(見(jiàn)圖4～9)。

2.3.3 亞組分析 將PCT陽(yáng)性臨界值分為0.50 μg/L、0.25～0.30 μg/L、0.05～0.10 μg/L 3組，分別進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨著PCT臨界值的降低，靈敏度逐漸下降而特異度逐漸升高，其中0.25～0.30 μg/L組的診斷比值比最高(P=0.648)，SROC AUC和Q*值最大。CRP的合并靈敏度為0.90(P=0.396)，但特異度較低(P<0.001，見(jiàn)表4)。匯合PCT臨界值為0.50 μg/L的5篇文獻(xiàn)的四格表數(shù)據(jù)，靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比的I2和P值分別降至0、0.700；74.8%、0.003；51.6%、0.080；0、0.910；0、0.440。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染的ROC平面圖

Figure 3 ROC plane of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

圖4 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染靈敏度的森林圖

Figure 4 Forest plot of sensitivity of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

表4 亞組分析結(jié)果

圖5 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染特異度的森林圖

Figure 5 Forest plot of specificity of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

圖6 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染陽(yáng)性似然比的森林圖

Figure 6 Forest plot of positive LR of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

圖7 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染陰性似然比的森林圖

Figure 7 Forest plot of negative LR of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

圖8 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染診斷比值比的森林圖

Figure 8 Forest plot of diagnostic odds ratio of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

圖9 PCT診斷成人骨關(guān)節(jié)感染的SROC 曲線

Figure 9 SROC curve of the PCT test for diagnosing bone and joint infection in adult

3 討論

3.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果分析 本Meta分析納入的9篇文獻(xiàn)[6-14]的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，參考標(biāo)準(zhǔn)偏倚、多種參照偏倚、不同證實(shí)偏倚、合并偏倚、評(píng)價(jià)偏倚及退出發(fā)生偏倚的可能性較??；而疾病進(jìn)展偏倚的可能性為中等；病例譜及納入標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告清晰明確；對(duì)待評(píng)價(jià)試驗(yàn)實(shí)施的報(bào)告較詳細(xì)，但金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施報(bào)告不完善，本Meta分析證據(jù)的論證強(qiáng)度偏中等。

3.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分析 診斷試驗(yàn)的研究者常采用不同的診斷界值進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的判斷，因此閾值效應(yīng)是引起異質(zhì)性的重要原因之一。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的ROC平面圖及相關(guān)系數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析表明各文獻(xiàn)間不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，但是靈敏度和特異度的Chi-square檢驗(yàn)，診斷比值比的Cochran-Q檢驗(yàn)分析表明存在其他原因引起的異質(zhì)性，包括人群(如疾病嚴(yán)重程度和伴發(fā)疾病)、試驗(yàn)條件(如不同的技術(shù)、化驗(yàn)、操作者)、標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)等[15]。

3.3 Meta分析及亞組分析 目前，有關(guān)PCT的研究已經(jīng)建立了長(zhǎng)達(dá)10年的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)已近2 000篇[16]，尤其是在膿毒癥的診斷和全身炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)中被廣泛使用，一項(xiàng)納入30個(gè)研究的薈萃分析表明PCT診斷全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)/膿毒癥的靈敏度為77%，特異度為79%[17]。近年來(lái)PCT已不再局限于作為膿毒癥的診斷指標(biāo)，在骨關(guān)節(jié)等局部感染的早期鑒別診斷中也有較多的報(bào)道。SROC AUC是衡量某一診斷方法準(zhǔn)確性的指標(biāo)，AUC越接近1，說(shuō)明診斷效果越好。AUC在0.5～<0.7時(shí)有較低的診斷性，在0.7～0.9時(shí)有一定的診斷性，>0.9時(shí)有較高的診斷性；常以SROC曲線上盡量靠近左上方約登指數(shù)(約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1)最大的切點(diǎn)為閾值[18]。本研究結(jié)果顯示，PCT診斷骨關(guān)節(jié)感染的合并靈敏度和合并特異度分別為0.75和0.86，SROC AUC為0.907 2，提示PCT對(duì)于骨關(guān)節(jié)感染具有較高的診斷價(jià)值，且PCT對(duì)于局部感染的診斷準(zhǔn)確率不劣于全身感染如SIRS/膿毒癥。對(duì)于PCT不同臨界值的亞組分析顯示，PCT以0.05～0.10 μg/L為陽(yáng)性臨界值時(shí)靈敏度高，但是特異度明顯低于0.50 μg/L組，進(jìn)行亞組分析后I2值明顯下降，其中血清最佳陽(yáng)性臨界值為0.25～0.30 μg/L。雖然納入的8篇文獻(xiàn)均使用了BRAHMS公司的試劑，但采用的檢測(cè)系統(tǒng)和功能檢測(cè)的靈敏度不全相同。BRAHMS PCT LUMITEST和BRAHMS PCT LIA是手動(dòng)定量檢測(cè)；BRAHMS PCT Kryptor是高度敏感、全自動(dòng)定量檢測(cè)[19]；BRAHMS PCT LIAISON是自動(dòng)化定量檢測(cè)，需要LIAISION系統(tǒng)[20]；BRAHMS PCT Elecsys是一種定量檢測(cè)試劑盒[21]。對(duì)這8篇文獻(xiàn)[6-13]進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度存在較大差異，說(shuō)明異質(zhì)性的產(chǎn)生可能與研究對(duì)象的選擇、檢測(cè)系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室操作等有較大關(guān)系，各實(shí)驗(yàn)室間應(yīng)對(duì)血清PCT檢測(cè)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

近年來(lái)研究者們對(duì)PCT與CRP、白介素(IL)、腫瘤壞死因子等各種生物標(biāo)志物進(jìn)行了大量比較。CRP的誘導(dǎo)和清除動(dòng)力明顯比PCT慢[22]，與PCT比較其特異度較低，6篇文獻(xiàn)[7-9,11-13]的匯總特異度僅為58%，而自身免疫性疾病或很小的外科手術(shù)均可引起CRP的升高[23]，因此無(wú)法區(qū)別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否合并感染。由于病毒感染、自身免疫性疾病及創(chuàng)傷均可誘導(dǎo)白介素6(IL-6)水平升高，導(dǎo)致IL-6的特異度比PCT低，但I(xiàn)L-6水平與疾病的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性[24]。由于本研究納入的文獻(xiàn)有限，并未提取足夠的數(shù)據(jù)合并IL-6的靈敏度和特異度。

骨關(guān)節(jié)感染后細(xì)菌可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞比如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量的PCT在滑膜液中聚集，在進(jìn)行文獻(xiàn)分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)一些研究者嘗試檢驗(yàn)組織液中的PCT水平。Martinot等[11]和Streit等[25]均報(bào)道膿毒性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中PCT水平顯著高于對(duì)照組，但Abdellatif等[26]報(bào)道PCT與纖維蛋白緊密結(jié)合后附著在滑膜表面從而很難在關(guān)節(jié)滑膜液中檢測(cè)到。由于組織液的前處理對(duì)檢測(cè)影響較大，試驗(yàn)結(jié)果有較大差異，有待今后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)后再探討。

3.4 本研究的不足之處及對(duì)未來(lái)的啟示 (1)本Meta分析納入的文獻(xiàn)均通過(guò)電子檢索，且只檢索了英文和中文期刊文獻(xiàn)，應(yīng)該擴(kuò)大檢索范圍包括圖書(shū)章節(jié)、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，以這些形式發(fā)表的陰性研究可能對(duì)本研究PCT診斷骨關(guān)節(jié)感染的價(jià)值會(huì)有影響。(2)納入文獻(xiàn)的人群基線問(wèn)題：PCT水平的升高在許多非感染性疾病中也可以檢測(cè)到，包括外傷、手術(shù)、燒傷、熱療和腫瘤，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注PCT在免疫功能正?；颊咧械膽?yīng)用。本研究納入一些外科手術(shù)后的文獻(xiàn)，PCT檢測(cè)距離手術(shù)已間隔一段時(shí)間，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響。(3)當(dāng)納入Meta分析的研究數(shù)目小于10項(xiàng)時(shí)，漏斗圖的檢驗(yàn)效能低，由于本研究只納入了9篇文獻(xiàn)[6-14]，沒(méi)有使用Begg′s和Egger′s進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)，因此不排除潛在發(fā)表偏倚的可能。

筆者在進(jìn)行Meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)已發(fā)表的關(guān)于PCT診斷骨關(guān)節(jié)感染的部分研究存在一定的設(shè)計(jì)缺陷，部分研究者在撰寫(xiě)論文的時(shí)候沒(méi)有嚴(yán)格遵循診斷試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(STARD聲明)[27]。這些設(shè)計(jì)缺陷主要表現(xiàn)在：理想的研究應(yīng)該選擇臨床癥狀與體征均與骨關(guān)節(jié)感染患者十分接近的人群作為對(duì)照組，這樣才能較好地體現(xiàn)PCT的鑒別診斷價(jià)值。而一些文獻(xiàn)采用回顧性研究方式，對(duì)照組采用健康人群，這一設(shè)計(jì)缺陷使對(duì)照組與試驗(yàn)組之間在臨床特征上可能不具備可比性，部分研究未對(duì)納入研究對(duì)象的特征、試驗(yàn)方法、質(zhì)量控制、測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)描述和說(shuō)明，在很大程度上影響了研究結(jié)論的可靠性。鑒于上述不足，建議今后的研究報(bào)告盡量遵循STARD聲明以提高診斷性試驗(yàn)的報(bào)告質(zhì)量，更有利于臨床決策。

總之，本研究對(duì)已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于PCT診斷骨關(guān)節(jié)感染的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其具有較高的檢驗(yàn)效能，有助于骨關(guān)節(jié)感染的早期診斷。雖然金標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間較長(zhǎng)，但是陽(yáng)性結(jié)果能夠提示細(xì)菌類型和藥敏結(jié)果，其對(duì)于指導(dǎo)抗感染治療是十分重要的。因此PCT的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)同時(shí)結(jié)合患者病史、體格檢查、微生物檢查結(jié)果和其他診斷指標(biāo)以進(jìn)一步提高對(duì)骨關(guān)節(jié)感染診斷的靈敏度、特異度，從而決定診療策略。

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(本文編輯：崔麗紅)

Meta-analysis of Diagnostic Value of Procalcitonin in Bone and Joint Infection of Adult

YAOLi,LANGYi,DENGYing-jie,etal.

DepartmentofClinicalPharmacy,TraditionalChineseMedicalHospitalofXinJiang,Urumqi830000,China

Objective To evaluate the value of procalcitonin(PCT) test for diagnosing bone and joint infection in adult.Methods PubMed(1990-February，2014),EMBase(1990-February，2014),the Cochrance Library(the second issue,2014) and Chinese Bio-medicine Database(CBM,1990-February,2014) were searched electronically.Two investigators independently screened the relevant articles about PCT in diagnosis of bone and joint infection according to the pre-made inclusive and exclusive criteria and then extracted the information and did cross-checking.The quality of the included studies was evaluated by QUADAS-2 and the risk assessment maps were drawn by RevMan 5.2 statistical software.Meta-Disc software was used for Meta analysis and sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio of the literatures with 2×2 tables information were combined for heterogeneity test.Summary receiver operating characteristic curve(SROC) was drawn and the area under the curve(AUC) and Q index were calculated.Results 132 literatures were searched out at the beginning.A total of 9 literatures were finally involved(8 in English,1 in Chinese),including 605 patients.Quality evaluation showed that the reference standard bias,various reference bias,different confirmation bias,combination bias,evaluation bias,exit bias were little;disease progress bias was middle.Heterogeneity test showed heterogeneity was existed between literatures in sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio(Chi-square value of sensitivity and specificity were 43.2 and 60.7;Cochran-Qvalue of positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio were 34.6,35.7,24.3,respectively;I2of the five were 81.5%,86.8%,76.9%,77.6%,67.1%,respectively，P<0.001).The combined sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio and 95%CIwere 0.75(0.69,0.80),0.86(0.82,0.90),6.56(3.34,12.88),0.30(0.18,0.50),31.19(11.30,86.09),respectively.SROC AUC was 0.907 2，Q*value was 0.839 0.The diagnostic odds ratio〔33.71(13.25,85.73),P=0.648〕 was the highest and SROC AUC(0.919 0) and Q*(0.852 2) were the largest in 0.25-0.30 μg/L group.Conclusion The PCT test shows good accurate in diagnosing bone and joint infection.PCT should be combined with other diagnostic markers to further improve sensitivity and specificity.

Osteoarthritis;Osteomyelitis;Arthritis,infectious;Procalcitonin;Diagnosis;Sensitivity;Specificity;Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360549)

830000新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)(姚莉，趙生俊)，關(guān)節(jié)外科(郎毅，鄧迎杰)

趙生俊，830000新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)；E-mail：zyyzsj0707@126.com

R 681.21

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.014

2014-05-01；

2014-11-28)