2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險評估：基于血清1，5-脫水葡萄糖醇的研究

彭友帆，張 瓊，曹 玲，劉 洋，張朝霞

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·專題研究·

2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險評估：基于血清1，5-脫水葡萄糖醇的研究

彭友帆，張 瓊，曹 玲，劉 洋，張朝霞

目的 基于1，5-脫水葡萄糖醇(1，5-AG)的檢測，應(yīng)用Logistic回歸方程分析新疆地區(qū)糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的危險因素，并建立風(fēng)險概率方程。方法 選取2012—2014年在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的新疆地區(qū)T2DM患者556例，通過眼底檢查將T2DM患者分為T2DM并發(fā)DR組252例和T2DM非DR組304例，抽取患者靜脈血，檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(α)〔Lp(α)〕、總膽固醇(TC)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、黃素單核苷酸(FMN)和1，5-AG。采用Logistic回歸逐步向前法，分析T2DM患者發(fā)生DR的影響因素，擬合出Logistic回歸概率方程，并以Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗和回代檢驗法考察方程的擬合效果。結(jié)果 兩組患者性別、年齡、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp(α)、TC、Urea、Cr、UA和漢族比例、T2DM家族史、心腦血管病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者T2DM病程、Cys-C、FBG、HbA1c、FMN、1，5-AG和高血壓患病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、T2DM病程、HbA1c、1，5-AG為DR發(fā)生的影響因素(P<0.05)?；贚ogistic回歸分析結(jié)果，建立擬合的風(fēng)險概率方程Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(高血壓)+1.006(T2DM病程)-0.019(1，5-AG)?；貧w方程檢驗χ2=7.732，P=0.005；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=8.961，P=0.346；同時，回代檢驗符合率為78.0%，方程評價效能較好。風(fēng)險概率方程診斷DR的ROC曲線下面積為0.86，最佳診斷點為0.42，靈敏度為83.9%，特異度為77.1%。結(jié)論 T2DM病程、高血壓、HbA1c以及1，5-AG為新疆地區(qū)DR發(fā)生的危險因素，概率方程的建立有利于對T2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險進行評估，對于減少新疆地區(qū)T2DM人群DR的發(fā)病具有一定臨床意義。

1，5-脫水葡萄糖醇；糖尿病視網(wǎng)膜病變；危險因素；概率方程；新疆

彭友帆，張瓊，曹玲，等.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險評估：基于血清1，5-脫水葡萄糖醇的研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(5)：498-501.[www.chinagp.net]

Peng YF，Zhang Q，Cao L， et al.Risk assessment of diabetic retinopathy in Xinjiang：based on 1，5-AG[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：498-501.

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素以及精神因素等各種致病因子作用于機體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征[1]。T2DM患者血糖一旦控制不好易引發(fā)腎、眼、足并發(fā)癥，降低患者生存質(zhì)量，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)最為常見[1]。目前發(fā)病率也逐年增多。顯然，在T2DM人群中，有效地預(yù)防和控制DR的發(fā)生顯得尤為重要。因此，本研究基于血清1，5-脫水葡萄糖醇(1，5-AG)的檢測，應(yīng)用Logistic回歸擬合出DR發(fā)生的概率方程，評估T2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012—2014年在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的新疆地區(qū)T2DM患者556例，通過眼底檢查將T2DM患者分為T2DM并發(fā)DR組和T2DM非DR組，其中T2DM并發(fā)DR組252例，男120例、女132例；年齡(59.8±11.4)歲；T2DM非DR組304例，男136例、女168例；年齡(57.9±12.4)歲。T2DM診斷符合美國2010年美國糖尿病協(xié)會(Ameican Diabetic Association，ADA)標(biāo)準(zhǔn)[2]，DR的診斷符合2002年悉尼國際眼科學(xué)會議制訂的DR國際標(biāo)準(zhǔn)[3]。T2DM排除標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病并發(fā)足病、1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病、患有其他內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫疾病(如甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、急慢性感染、惡性腫瘤等)以及癲癇或精神性疾病；DR排除標(biāo)準(zhǔn)：視盤周圍大血管不清晰、超過1/3的眼底視野圖像無法分級、眼底檢查圖像模糊而不能確診、白內(nèi)障以及青光眼等其他眼科疾病[4]。入選患者均不同程度地使用過降糖類藥物，患者均為新確診病例。

1.2 儀器與試劑 KDC-1044低速離心機，-80 ℃冷凍冰箱(中科美菱)，日立7600全自動生化分析儀及1，5-AG檢測試劑盒(浙江夸克生物科技有限公司)，HLC-732 G7全自動HbA1c分析儀及HbA1c試劑(TOSOH公司)，羅氏2000全自動析儀及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒、尿酸(UA)試劑盒、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)試劑盒、總膽固醇(TC)試劑盒、黃素單核苷酸(FMN)試劑盒、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 試劑盒、尿素(Urea)試劑盒、肌酐(Cr)試劑盒均購自德國羅氏診斷試劑公司。血清胱抑素C(Cys-C)試劑盒和脂蛋白(α)〔Lp(α)〕試劑盒購自浙江夸克生物科技有限公司。

1.3 標(biāo)本采集和處理 患者分別抽取靜脈血3～5 ml置于生化血清管(無抗凝劑)和EDTA-Na抗凝管，EDTA-Na抗凝全血顛倒混勻后立即行糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測，生化血清管于離心機中以3 000×g離心10 min，分離血清后于-80 ℃分裝保存?zhèn)溆茫褂脮r一并在室溫下解凍，并確保樣品均勻地充分解凍。

1.4 生化指標(biāo)檢測方法 采用葡萄糖-吡喃糖氧化酶偶聯(lián)兩點法檢測血清1，5-AG，高效液相色譜法(HPLC)檢測HbA1c，己糖激酶法檢測G-6P，比色法檢測Urea和UA，免疫比濁法檢測ApoA和ApoB，酶比色法檢測HDL-C和LDL-C，免疫透射比濁法檢測Lp(α)，氧化酶法檢測TC，苦味酸法檢測Cr，膠體金顆粒免疫比濁法檢測Cys-C，氯化硝基四氨唑藍法檢測FMN。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.461，P=0.497)。兩組患者年齡、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp(α)、TC、Urea、Cr、UA和漢族、T2DM家族史、心腦血管病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者T2DM病程、Cys-C、FBG、HbA1c、FMN、1，5-AG和高血壓患病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1、2)。

表2 兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

2.2 Logistic回歸分析及擬合概率方程的建立 以T2DM患者是否發(fā)生DR為因變量，以T2DM病程、高血壓、HbA1c、FMN、Cys-C、FBG以及1，5-AG為自變量，采用逐步法，分析DR發(fā)生的相關(guān)危險因素。結(jié)果顯示，高血壓、T2DM病程、HbA1c、1，5-AG為DR發(fā)生的影響因素(P<0.05，見表3)?；几哐獕旱腡2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險是未患高血壓T2DM患者的4.137倍(P=0.008)；HbA1c每增加1%，發(fā)生DR的風(fēng)險增加1.582倍(P=0.004)；T2DM病程每增加1年，發(fā)生DR的風(fēng)險增加2.736倍(P=0.001)；血清1，5-AG水平每減少1 μmol/L，發(fā)生DR的風(fēng)險增加0.981倍(P=0.009)。

基于Logistic回歸分析結(jié)果，建立擬合的風(fēng)險概率方程Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(高血壓)+1.006(T2DM病程)-0.019(1，5-AG)?；貧w方程檢驗χ2=7.732，P=0.005；根據(jù)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=8.961，P=0.346，方程有較好的擬合效果，同時，回代檢驗符合率為78.0%，方程評價效能較好。

2.3 概率方程的診斷性能評價 根據(jù)Logistic回歸擬合出的風(fēng)險概率方程診斷DR，對該方程的診斷價值進行評估，ROC曲線下面積為0.86，最佳診斷點為0.42，靈敏度為83.9%，特異度為77.1%(見圖1)。

表3 T2DM患者發(fā)生DR的影響因素的Logistic回歸分析

Table 3 Logistic regression analysis on influencing factors for DR of T2DM patients

影響因素βSEWaldχ2值P值OR值95%CI截距-47231596875800030009-高血壓14200535703700084137(1449，11810)T2DM病程100602811196800012736(1545，4838)HbA1c04590161817000041582(1155，2167)1，5-AG-00190006913300030981(0969，0993)

注：-為無此數(shù)據(jù)

圖1 風(fēng)險概率方程的ROC曲線

組別例數(shù)年齡(歲)T2DM病程(年)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)ApoA(g/L)ApoB(g/L)Lp(α)(mg/L)TC(mmol/L)T2DM并發(fā)DR組252598±11427±10114±040293±086118±026100±02619665±19686542±112T2DM非DR組304579±12421±09104±029266±075117±024095±02417765±11630551±145t值0413-41821491-15210089-108401420302P值0680<0010013801280929027808870467組別Urea(mmol/L)Cr(μmol/L)UA(μmol/L)Cys-C(mg/L)FBG(mmol/L)HbA1c(%)FMN(mmol/L)1，5-AG(μmol/L)T2DM并發(fā)DR組629±2687391±284928557±91091131±074494±4678±153118±0801 71929±32685 T2DM非DR組646±7586716±247428894±91590984±038969±4170±142671±0629107044±52298t值-164-1621-0217-2069-44923208-3939-4605P值0101010508380039<00100002<0010<0010

注：T2DM=2型糖尿病，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoA=載脂蛋白A，ApoB=載脂蛋白B，Lp(α)=脂蛋白(α)，TC=總膽固醇，Urea=尿素，Cr=肌酐，UA=尿酸，Cys-C=半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，F(xiàn)BG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)MN=黃素單核苷酸，1，5-AG=1，5-脫水葡萄糖醇

3 討論

DR的發(fā)病機制復(fù)雜，最主要是由T2DM患者持續(xù)高血糖所致的微小血管損傷導(dǎo)致，其次是受高血壓和血壓波動的影響，雖然DR經(jīng)過有效地治療后，其致盲率可以減少90%[5]，但流行病學(xué)調(diào)查顯示，DR是全世界范圍內(nèi)青壯年人群的首要致盲原因[6]，據(jù)研究表明，眾多因素與DR的發(fā)病存在相關(guān)性，在T2DM人群中，糖尿病病程、血糖控制水平、高血壓、HbA1c水平為DR發(fā)病的危險因素[7]。同時，Kim等[8]研究表明，1，5-AG與DR發(fā)生存在聯(lián)系，DR患者血清1，5-AG水平顯著降低。但以往研究多注重于單因素分析，并沒有考慮諸多因素的綜合影響，沒有對T2DM人群中的DR發(fā)病風(fēng)險做出量化的評估，因此，本研究基于新疆地區(qū)T2DM人群的調(diào)查研究，采用逐步Logistic回歸(前進法)，結(jié)果顯示高血壓、HbA1c、T2DM病程以及1，5-AG與DR的發(fā)病存在密切聯(lián)系。

Jee等[9]一項對于T2DM人群的研究表明，T2DM病程、HbA1c以及高血壓為DR發(fā)生的獨立危險因素，本研究結(jié)果與之相符。視網(wǎng)膜毛細血管對于持續(xù)的高血壓變化異常敏感，長期的高血壓或者血壓波動會損傷微小血管，尤其對于視網(wǎng)膜毛細血管[10]。同時，持續(xù)的高血糖水平促使產(chǎn)生異常活躍的不成對電子自由基，增加脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并且消耗機體的抗氧化劑，從而增加機體的氧化反應(yīng)水平，損傷血管內(nèi)皮[11]，進一步導(dǎo)致血清-視網(wǎng)膜屏障的破壞，繼而引起毛細血管管腔狹窄和血流改變，從而通過蛋白質(zhì)的非酶促糖基化、多元醇通路、蛋白激酶c活化、氨基己糖通路過度活化、氧化應(yīng)激以及自由基形成等機制促進DR進展[12-13]，進一步提示長期的血糖異常會加重損傷。在此基礎(chǔ)上，本研究結(jié)果顯示，血清1，5-AG水平在DR患者中明顯降低，為DR發(fā)生的危險因素，無論對于正常人群還是T2DM人群，血糖波動將損傷血管內(nèi)皮細胞并且影響氧化應(yīng)激效應(yīng)，與微小血管損傷存在聯(lián)系，而1，5-AG作為反映血糖波動的良好指標(biāo)，其在血糖控制惡劣時顯著下降，可見，血清1，5-AG水平與T2DM微小血管損傷存在密切聯(lián)系，可能作為T2DM人群微小血管損傷的良好標(biāo)志。

作為一項以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查研究，難以避免其局限性，此外，有研究還表明胰島素抵抗、城市化、醫(yī)療條件差異、遺傳易患性和表觀遺傳學(xué)等也是DR發(fā)生的危險因素[14]，而本研究因受條件限制并沒有把上述因素納入單因素分析，因此，運用該方程評估DR的發(fā)生風(fēng)險，可能導(dǎo)致存在上述因素的T2DM患者患DR的風(fēng)險被低估，有待進一步研究。

[1]Singh R，Ramasamy K，Abraham C，et al.Diabetic retinopathy：an update[J].India J Ophthalmol，2008，56(3)：178-188.

[2]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2012[J].Diabetes Care，2012，35 Suppl 1：S11-63.

[3]Wilkinson CP，F(xiàn)erris FL 3rd，Klein RE，et al.Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales[J].Ophthalmology，2003，110(9)：1677-1682.

[4]Collins AJ，Kasiske B，Herzog C，et al.Excerpts from the United States Renal Data System 2004 annual data report：atlas of end-stage renal disease in the United States[J].Am J Kidney Dis，2005，45(1 Suppl 1)：A5-7，S1-280.

[5]Dworacka M，Winiarska H，Kuczynski S.The association between glycoxidation and chronic or acute hyperglycemia in type 2 diabetic patients with retinopathy[J].Int J Diabetes Metab，2006(14)：27-31.

[6]Yau JW，Rogers SL，Kawasaki R，et al.Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care，2012(35)：556-564.

[7]陳家堅，葉余輝，溫卓蓮.1，5-脫水葡萄糖醇測定在糖耐量減低及2型糖尿病患者中的應(yīng)用價值[J].臨床檢驗雜志，2009，27(6)：471-472.

[8]Kim WJ，Park CY，Park SE.Serum 1，5-anhydroglucitol is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes[J].Diabetic Med，2012，29(9)：1185-1190.

[9]Jee D，Lee WK，Kang S.Prevalence and risk factors for diabetic retinopathy：the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2008—2011[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54(10)：6827-6833.

[10]Ashton N，Peltier S，Garner A.Experimental hypertensive retinopathy in the monkey[J].Trans Ophthalmol Soc U K，1969(88)：167-186.

[11]Bertelsen M，Angg?rd EE，Carrier MJ.Oxidative stress impairs insulin internalization in endothelial cells in vitro[J].Diabetologia，2001，44(5)：605-613.

[12]Kaji Y，Usui T，Ishida S，et al.Inhibition of diabetic leukostasis and blood-retinal barrier breakdown with a soluble form of a receptor for advanced glycation end products[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2007,48(2)：858-865.

[13]Dagher Z，Park YS，Asnaghi V，et al.Studies of rat and human retinas predict a role for the polyol pathway in human diabetic retinopathy[J].Diabetes，2004(53)：2404-2411.

[14]Svaprasad S，Gupta B，Crosby-Nwaobi R，et al.Prevalence of diabetic retinopathy in various ethnic groups：a worldwide perspective[J].Surv Ophthalmol，2012,57(4)：347-370.

(本文編輯：賈萌萌)

Risk Assessment of Diabetic Retinopathy in Xinjiang：Based on 1，5-AG

PENGYou-fan，ZHANGQiong，CAOLing，etal.

MedicalExaminationCenter，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

Objective This study used Logistic regression analysis，based on 1，5-anhydroglucitol(1，5-AG)，to analyze the risk factors of diabetic retinopathy(DR)in Xinjiang，to establish risk probability equation.Methods From 2012 to 2014，in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，556 T2DM patients were divided，by fundus examination，into groups A(T2DM complicated by DR，n=252)， B(T2DM without DR，n=304).Venous blood was drawn to detect the levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)，low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，apolipoprotein A(ApoA)，apolipoprotein B(ApoB)，lipoprotein(a)〔Lp(α)〕，total cholesterol(TC)，urea，creatinine(Cr)，uric acid(UA)，cystatin C(Cys-C)，fasting blood glucose(FBG)，glycosylated hemoglobin(HbA1c)，F(xiàn)lavin mononucleotide(FMN)，1，5-AG.This study used Logistic stepwise forward method to analyze the factors influencing DR development in T2DM patients，to fit Logistic regression probability equation and used Hosmer-Lemeshow test of goodness of fit and back substitution method to explore the fitting effect of the equation.Results There was no significant difference in gender，age，HDL-C，LDL-C，ApoA，ApoB，Lp(α)，TC，Urea，Cr，UA，Han nationality， T2DM family history，cardiovascular disease history between 2 groups(P>0.05)，and there was in T2DM duration， Cys-C，F(xiàn)BG，HbA1c，F(xiàn)MN，1，5-AG and hypertension prevalence(P<0.05).Logistic regression analysis showed that hypertension，T2DM duration，HbA1c，1，5-AG were factors influencing DR development(P<0.05).The risk probability fitting equation based on Logistic regression analysis Logit(P)=-4.723+0.459(HbA1c)+1.420(hypertension)+1.006(T2DM duration)-0.019(1，5-AG).Regression test χ2=7.732，P=0.005；Hosmer-Lemeshow test of goodness of fit χ2=8.961，P=0.346；back substitution coincidence rate was 78.0%，the assessment efficacy was good.The ROC curve under the area of risk probability equation diagnosing DR was 0.86，the best diagnosis point was 0.42，the sensitivity was 83.9%，specificity was 77.1%.Conclusion T2DM duration，hypertension，HbA1c，1，5-AG are the risk factors of DR development in Xinjiang.The establishment of probability equation is in favor of DR risk assessment，which is of some significance in reducing the DR development of T2DM patients in Xinjiang.

1，5-anhydroglucitol；Diabetic retinopathy；Risk factors；Probability equation；Xinjiang

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)(2011AA02A111)

830011新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心

張朝霞，830011新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心；E-mail：aliyun@163.com

R 587.26

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.004

2014-09-08；

2014-12-09)