青年缺血性腦卒中病因?qū)W篩查研究現(xiàn)狀

黃 維，畢 齊

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·專題研究·

青年缺血性腦卒中病因?qū)W篩查研究現(xiàn)狀

黃 維，畢 齊

青年缺血性腦卒中指18～45歲者發(fā)生的缺血性腦卒中，其病因依據(jù)TOAST分型通常可分為5大類，除傳統(tǒng)的大動(dòng)脈粥樣硬化型、小血管病型等病因外，心源性及病因未明約占1/2。規(guī)范化診斷流程有助于明確診斷，降低隱源性腦卒中的比例，有益于針對(duì)性治療。要明確診斷，需明確心源性腦卒中/隱源性腦卒中/原因不明的栓塞性腦卒中(ESUS)/青年缺血性腦卒中等的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及相互關(guān)系。同時(shí)，本文對(duì)青年缺血性腦卒中的流行病學(xué)、病因分型、篩查的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

卒中；青年人；多相篩查

黃維，畢齊.青年缺血性腦卒中病因?qū)W篩查研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(12)：1355-1360.[www.chinagp.net]

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腦卒中是當(dāng)今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一，腦卒中發(fā)病的平均年齡正逐年下降，但目前為止針對(duì)青年缺血性腦卒中病因篩查方法的研究仍相對(duì)較少，早期診斷及對(duì)因治療仍是臨床的一大難題，系統(tǒng)、有針對(duì)性的檢查有助于明確診斷，降低隱源性腦卒中(CS)的比例，有益于針對(duì)性治療[1-2]。本文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索策略，根據(jù)檢索結(jié)果對(duì)青年缺血性腦卒中病因篩查的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 檢索策略

檢索2009年1月—2014年5月發(fā)表的文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),將“青年”與“卒中”“腦血管病”“腦血栓”“腦梗死”之一作為關(guān)鍵詞，“青年”與“隱源性”“心源性”“原因不明栓塞性卒中”之一作為關(guān)鍵詞；英文數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed，將“young”與“stroke”“cryptogenic” 之一作為關(guān)鍵詞，“young”與“cardioembolism”“embolism stroke of unknown source”之一作為關(guān)鍵詞，檢索有關(guān)青年缺血性腦卒中病因?qū)W篩查研究的文獻(xiàn)，共檢索出中文文獻(xiàn)146篇(包括Meta分析1篇)，英文文獻(xiàn)85篇(包括指南3篇、Meta分析8篇)。以指南、專家共識(shí)、隨機(jī)對(duì)照研究及病例數(shù)>100例的觀察性研究為入選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)52篇。

2 青年缺血性腦卒中、心源性腦卒中(CES)及CS的定義及相互關(guān)系

2.1 青年缺血性腦卒中 青年缺血性腦卒中是以年齡界定的腦卒中。目前，對(duì)于青年缺血性腦卒中尚無(wú)確切定義，雖然有研究將青年缺血性腦卒中定義為15～49歲[3-5]，但大多數(shù)研究將年齡限制在18～45歲[6-8]。需注意，這一限定是人為的，青年缺血性腦卒中和傳統(tǒng)的老年缺血性腦卒中并無(wú)明確界限。有研究表明，年齡越大，青年缺血性腦卒中的病因構(gòu)成就越逐漸接近于老年缺血性腦卒中，早發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化和與之相關(guān)的傳統(tǒng)因素作用也越明顯[4，9]。因此，對(duì)青年缺血性腦卒中的診治及預(yù)防須注意個(gè)體化原則，切不可僅根據(jù)年齡做一簡(jiǎn)單區(qū)分。

2.2 CES CES是來(lái)源于心臟的血栓栓子通過(guò)循環(huán)導(dǎo)致腦動(dòng)脈栓塞引起相應(yīng)腦動(dòng)脈功能障礙的臨床綜合征，占全部腦卒中患者的20%左右[6-7,10-14]。

CES目前尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1993年發(fā)表的TOAST中診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]為：臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與大動(dòng)脈粥樣硬化型相似；既往有多次及多個(gè)腦血管供應(yīng)區(qū)的短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或腦卒中，或有全身性栓塞證據(jù)；心電監(jiān)測(cè)、心臟超聲或冠狀動(dòng)脈造影等證實(shí)至少有1種心源性栓子或至少存在1種心源性疾病。2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)的推薦意見[16]可能對(duì)診斷有所幫助：(1)突然發(fā)作的腦卒中癥狀，尤其是無(wú)TIA病史、本次為嚴(yán)重的首發(fā)腦卒中；(2)年長(zhǎng)患者發(fā)生嚴(yán)重腦卒中〔美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)≥10分；年齡≥10歲〕；(3)不同動(dòng)脈分布區(qū)栓塞：空間多發(fā)(前后循環(huán)同時(shí)梗死、雙側(cè)梗死)、時(shí)間多發(fā)(不同年齡的梗死灶)；(4)其他系統(tǒng)性血栓栓塞的征象(腎臟和脾臟的楔形梗死、Osler splits、Blue toe-syndrome)；(5)梗死血管分布主要是皮質(zhì)，或者皮質(zhì)下大灶豆紋動(dòng)脈區(qū)梗死；(6)急診第1次CT示大腦中動(dòng)脈高密度影(且無(wú)同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄)；(7)閉塞大血管快速再通。另外STAF(score for the targeting of atrial fibrillation)評(píng)分[17]有助于鑒別CES與動(dòng)脈源性腦卒中，其具體內(nèi)容為：(1)年齡>62歲=2分；(2)基礎(chǔ)NIHSS評(píng)分≥8分=1分；(3)左心房擴(kuò)大超過(guò)35 mm=2分；(4)血管原因：找不到血管狹窄=3分?？偡譃?分，≥5分者90%為CES。

2.3 CS 經(jīng)典的TOAST分型[15]認(rèn)為，CS包括3方面含義：未接受完整評(píng)價(jià)者；經(jīng)評(píng)估未能發(fā)現(xiàn)病因者；發(fā)現(xiàn)2種或多種可能病因，但不能確定哪種為實(shí)際病因者(TMC)。2009 年Timsit等[18]明確將CS定義為經(jīng)過(guò)積極排查，仍缺乏可以解釋其發(fā)生原因的腦卒中，而將CS、TMC及未經(jīng)完整評(píng)估者總稱為原因未明的腦卒中。依據(jù)這一定義，CS占全部腦梗死的15.0%～42.5%[19-22]。

原因不明的栓塞性腦卒中(ESUS)作為一種特殊的CS，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為影像檢查示非腔隙性腦梗死，梗死近端血管狹窄<50%，無(wú)大的心源性栓塞的病變[23]。ESUS患者栓塞有可能來(lái)自心臟，有可能需要抗栓治療或新型抗凝劑。

需要注意的是，CS是一個(gè)不穩(wěn)定的定義，是隨著影像學(xué)技術(shù)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)等檢測(cè)手段的不斷發(fā)展而逐漸變化的。自CS的概念被提出以來(lái)，許多學(xué)者致力于對(duì)CS 的病因、發(fā)病機(jī)制等研究，在此基礎(chǔ)上獲得二級(jí)預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以利于改善此類患者的生活質(zhì)量[24-25]。

2.4 三者關(guān)系 青年缺血性腦卒中、CES、CS三者間有著密切的關(guān)聯(lián)，理論上講青年缺血性腦卒中應(yīng)該包括CES及CS，由于目前尚無(wú)公認(rèn)的青年缺血性腦卒中篩查程序，不同研究經(jīng)過(guò)不同的篩查程序得到CS的比例在25%左右[3,6-7,11-14]，而大部分CS經(jīng)過(guò)進(jìn)一步評(píng)估可能診斷為CES[26-27]。

病因診斷的準(zhǔn)確與否取決于診斷程序是否完整，理論上講程序越是完整合理，CS在病因?qū)W診斷中所占比例就會(huì)下降；反之如果CS在診斷中占的比例過(guò)大,說(shuō)明其診斷程序有一定問(wèn)題，存在漏診情況。因此，一個(gè)完整合理的腦卒中診斷程序是正確評(píng)估腦卒中病因?qū)W的重要前提。

3 青年缺血性腦卒中的流行病學(xué)

腦卒中發(fā)病的平均年齡正逐年下降[1]。最新的流行病學(xué)研究顯示，20～64歲中青年缺血性腦卒中患者占全部腦卒中患者的43%，這一比例在低收入國(guó)家為51%，在高收入國(guó)家只有34%，可能與低收入國(guó)家心血管危險(xiǎn)因素增加有關(guān)[2]。青年缺血性腦卒中發(fā)病率為每年(8.7～11.3)/10萬(wàn)[3,6,22,28-29]，由于各研究對(duì)象入選年齡、人種不同數(shù)據(jù)差異較大，但多數(shù)結(jié)果表明，其中主要為缺血性腦卒中，并且青年缺血性腦卒中隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率明顯升高，這可能與吸煙、飲酒、肥胖、高血壓等危險(xiǎn)因素的暴露率較高有關(guān)。

我國(guó)是全世界腦血管疾病發(fā)病率最高的國(guó)家之一，2003年一項(xiàng)研究收集了64 558例18～45歲青年缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，我國(guó)青年缺血性腦卒中占腦卒中住院患者總數(shù)的9.77%，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)顯著升高，40～45歲者占青年缺血性腦卒中總數(shù)的一半以上[9]。2010年Bi等[30]研究了中國(guó)35～45歲青年缺血性腦卒中的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，得出中國(guó)35～45歲腦卒中患者中94.3%為缺血性腦卒中，73.0%為男性；危險(xiǎn)因素依據(jù)暴露率高低依次為高血壓、吸煙、飲酒史、既往腦卒中病史、心臟疾病、糖尿病及高脂血癥。

4 青年缺血性腦卒中的病因分型

缺血性腦卒中診斷取決于采用的病因分類系統(tǒng)，目前國(guó)際公認(rèn)的分類系統(tǒng)主要有3種[31]：TOAST分型、CCS(Causative Classification System)分型和ASCO(Atherothrosclerosis,Small vessel disease,Cardiac causes,and Other)分型。其中TOAST分型目前在臨床上最為常用，該分型將缺血性腦卒中病因分為5類[6]：(1)大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)，指顱內(nèi)/顱外大動(dòng)脈粥樣硬化型；(2)心源性栓塞型(CE)，包括主動(dòng)脈弓源性腦栓塞(ABE)；(3)小血管閉塞型(SVO)；(4)其他病因型(ODE)；(5)病因不確定型(UE)或CS。2012年國(guó)內(nèi)學(xué)者提出CISS(Chinese ischemic stroke subclassification)[32-33]，將ABE明確歸類在LAA中，但這一分型方法尚未廣泛應(yīng)用于國(guó)外。青年缺血性腦卒中的病因分布國(guó)內(nèi)外研究有所不同，2012年張鵬等[34]和郭旭[35]分別發(fā)表論文，收集18～44歲青年缺血性腦卒中患者相關(guān)資料，其TOAST分型：LAA 100例(44.25%)，SVO 66例(29.20%),CE 33例(14.6%)，ODE 17例(7.5%)，UE 10例(4.4%)；而國(guó)外研究中LAA多數(shù)在20%左右，另外50%～80%病因主要為CE或CS[6-7,11-14]。

5 臨床青年缺血性腦卒中篩查的現(xiàn)狀

目前為止，針對(duì)青年缺血性腦卒中病因篩查方法的研究仍相對(duì)較少[22]，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)的青年缺血性腦卒中病因篩查程序。如能制定規(guī)范的病因篩查流程，可有效節(jié)約臨床成本，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，方便醫(yī)生臨床操作。

2012年郭旭[35]在研究中提出，青年缺血性腦卒中病因篩查流程(見圖1)：首先考慮是否為動(dòng)脈疾病，其篩查項(xiàng)目包括：血糖、24 h血壓監(jiān)測(cè)、血脂、同型半胱氨酸、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)、超聲心動(dòng)圖、顱內(nèi)外血管超聲(包括頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、四肢動(dòng)脈)、顱腦CT/MRI，顱腦CT血管造影(CTA)/磁共振血管造影(MRA)等；非動(dòng)脈粥樣硬化主要見于栓塞性病因，篩查項(xiàng)目包括：動(dòng)態(tài)心電圖、經(jīng)胸超聲(TTE)、血管內(nèi)超聲心動(dòng)圖等。

圖1 青年缺血性腦卒中病因篩查流程圖

5.1 長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)與陣發(fā)性心房纖顫(PAF) CS患者中10%～20%有PAF，其中14%～27%發(fā)作持續(xù)時(shí)間很短，需長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)才能發(fā)現(xiàn)[36-39]。來(lái)自劍橋大學(xué)的Cotter等[40]利用植入性循環(huán)心電檢測(cè)儀(ILR)研究CS患者PAF發(fā)生情況,該研究對(duì)所有入選患者入院時(shí)行影像及至少24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，隨后植入ILR監(jiān)測(cè)設(shè)備。ILR檢測(cè)到PAF的平均時(shí)間為48 d(0～154 d)，PAF檢出率達(dá)到25.5%，明顯高于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)程序檢出得到的檢出率。

由于大部分研究缺少同樣年齡的非腦卒中組作為對(duì)照，目前對(duì)于PAF持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間會(huì)大幅增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍無(wú)明確規(guī)定，腦卒中后持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間的心電監(jiān)測(cè)陰性才能排除PAF也一直未能達(dá)成共識(shí)[41-43]。2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)二級(jí)預(yù)防指南[44]認(rèn)為，對(duì)于發(fā)病6個(gè)月內(nèi)CS患者進(jìn)行長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)(≈30 d)是合理的(Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù))。

5.2 卵圓孔未閉(PFO)篩查 PFO是目前最受關(guān)注的CS病因，流行病學(xué)研究表明,正常人群有高達(dá)27%的PFO發(fā)病率,在CS患者中，這一概率達(dá)到44%～66%，提示PFO引起的反常栓塞和CS有關(guān)[17]，但設(shè)法找出那些與腦卒中相關(guān)的PFO患者仍很困難[45-48]。

診斷PFO的不同技術(shù)間存在差異。經(jīng)食管超聲(TEE)是目前診斷PFO的首選方法，其診斷PFO的靈敏度和特異度可達(dá)到100%。TTE檢查快捷、痛苦小，但較TEE靈敏度低，特異度可達(dá)到100%。因此，TTE陰性而臨床上強(qiáng)烈懷疑PFO時(shí)應(yīng)行TEE。

美國(guó)2014年國(guó)際卒中大會(huì)上報(bào)道的最新研究結(jié)果顯示，在診斷CS患者的PFO時(shí)，TCD優(yōu)于TEE[49]。TCD可在腦血液循環(huán)中探測(cè)到來(lái)自PFO的造影劑微泡，從而推測(cè)在心臟水平存在右向左分流。TCD檢測(cè)PFO的靈敏度高(>90%)，然而特異度則較低(65%～90%)[22]，此外TCD還可用于檢測(cè)經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)后的殘余反流[50-51]。

5.3 房間隔瘤(ASA) ASA是指房間隔局部或整體呈現(xiàn)一種瘤狀凸向任何一側(cè)心房的心臟結(jié)構(gòu)異常?？衫奂罢麄€(gè)房間隔，也可僅局限于卵圓窩。ASA的形成與房間隔結(jié)締組織先天性缺陷或左、右心房存在的房?jī)?nèi)壓差有關(guān)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的ASA檢出率明顯高于正常對(duì)照組，ASA引起的反常栓塞是CS的主要原因[52]。

ASA的診斷主要依靠影像學(xué)檢查[53]，包括超聲心動(dòng)圖、MRI、心血管造影術(shù)等，其中超聲心動(dòng)圖在ASA的診斷當(dāng)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。ASA缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前仍廣泛采用Hanley等[54]提出的標(biāo)準(zhǔn)：(1)瘤體膨出超過(guò)房間隔平面≥15 mm；(2)心動(dòng)周期中房間隔擺動(dòng)≥15 mm；(3)ASA基底部≥15 mm。滿足其中1條即可診斷。

5.4 主動(dòng)脈粥樣硬化 30%的腦卒中患者存在主動(dòng)脈弓粥樣斑塊[55-56]，提示主動(dòng)脈弓粥樣斑塊與腦卒中存在明確的因果關(guān)系。雖然TCD、彩超、MRA、CTA等這些無(wú)創(chuàng)性的檢查手段已作為動(dòng)脈源性腦栓塞的常規(guī)方法在臨床應(yīng)用，但主動(dòng)脈弓位于胸腔內(nèi)，用常規(guī)TTE很難清楚地觀察血管壁及其斑塊。對(duì)于經(jīng)過(guò)常規(guī)檢查仍不明原因的CS患者，主動(dòng)脈弓是一個(gè)需要關(guān)注的部位，特別是患者存在經(jīng)典的、多發(fā)的、以皮質(zhì)梗死為主即栓塞性卒中時(shí)[18]。檢查主動(dòng)脈粥樣硬化最簡(jiǎn)單的方法是利用TEE，可以直接看到一些血栓的脫落；也可以用多排螺旋CT看到斑塊及斑塊鈣化。但由于沒有明確的證據(jù)支持，主動(dòng)脈弓超聲、CTA或MRI等影像學(xué)檢查并不作為腦卒中患者的常規(guī)檢查。

綜上所述，青年缺血性腦卒中的發(fā)病率正逐年升高，其中CS占很大比例，而這部分患者中大部分為CES。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PFO、PAF、主動(dòng)脈弓粥樣斑塊與腦卒中的關(guān)系逐漸明確，可以通過(guò)TEE、TCD等檢查明確病因。規(guī)范的病因篩查流程，可有效節(jié)約臨床成本，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，方便醫(yī)生臨床操作。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Status of Etiology and Screening of Young Ischemic Stroke

HUANGWei,BIQi.

DepartmentofNeurology,BeijingAnzhenHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

Ischemic stroke in people aged between 18 and 45 is defined as young ischemic stroke.The etiology of young ischemic stroke can be divided into 5 categories according to the TOAST classification.The large artery atherosclerosis and small vessel disease are the traditional etiology subtypes,in addition,cardiogenic stroke and ischemic stroke of unknown cause account for about 1/2 of the etiology.Standardized diagnosis process may contribute to proper diagnosis,and can reduce the proportion of cryptogenic stroke,thus may be beneficial to the targeted therapy.To confirm the diagnosis,it is essential to distinguish the definition,diagnostic criteria of cardiogenic stroke/ cryptogenic stroke/ unexplained thromboembolic stroke(ESUS) / young ischemic stroke and their mutual relationship.The epidemiology,etiology subtypes and screening of young ischemic stroke are reviewed in the paper.

Stroke；Young adult；Multiphasic screening

100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

畢齊，100029北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail:biqidoctor@163.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.002

2014-08-24；

2015-02-15)

【編者按】 缺血性腦卒中發(fā)病率為(109.7～217.0)/10萬(wàn)，患病率為(719.0～745.6)/10萬(wàn)，死亡率為(116.0～141.8)/10萬(wàn)。缺血性腦卒中發(fā)病率、患病率和死亡率隨年齡增加，45歲后均呈明顯增加，65歲以上人群增加最明顯，75歲以上者發(fā)病率是45～54歲的5～8倍，存活者中50%～70%患者遺留癱瘓失語(yǔ)等嚴(yán)重殘疾，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。本期“專題研究”欄目組織多中心探討青年缺血性腦卒中病因?qū)W篩查研究現(xiàn)狀，缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的影響因素，燈盞生脈膠囊對(duì)缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響，靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展，為缺血性腦卒中的預(yù)防、治療、預(yù)后提供指導(dǎo)。