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    高通量血液透析在尿毒癥合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用研究

    2015-02-21 06:38:45
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2015年12期
    關(guān)鍵詞:磷酸酶血鈣高通量

    陳 彬

    ?

    ·短篇論著·

    高通量血液透析在尿毒癥合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用研究

    陳 彬

    目的 探討高通量血液透析對(duì)尿毒癥合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者的療效。方法 選取2012年7月—2013年3月在寧波市第七醫(yī)院行血液透析的尿毒癥合并SHPT患者40例為研究對(duì)象,通過(guò)擲硬幣的方法將患者隨機(jī)分為A組和B組,各20例。A組給予高通量血液透析,B組給予低通量血液透析。比較兩組患者透析前及透析后第3、6、9、12個(gè)月的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶(AKP)、骨型堿性磷酸酶水平、透析充分性指標(biāo)〔尿素氮清除分?jǐn)?shù)(KT/V)、尿素氮下降率(URR)〕,計(jì)算并比較其生存率,進(jìn)行相關(guān)性分析與Logistic回歸分析。結(jié)果 兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平與透析時(shí)間存在交互作用(P<0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組透析后第3、6、9、12個(gè)月血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平不同時(shí)間間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組KT/V、URR與透析時(shí)間不存在交互作用(P>0.05)。A組生存率為90.0%(18/20),B組生存率為75.0%(15/20),兩組生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.69,P=0.41)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示:血鈣與iPTH呈正相關(guān)(r=0.926,P=0.03),血磷、骨型堿性磷酸酶與iPTH均呈負(fù)相關(guān)(r=-1.802、-0.833,P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示:血鈣、血磷、骨型堿性磷酸酶是iPTH的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 高通量血液透析能夠降低尿毒癥合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代謝紊亂。

    尿毒癥;甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,繼發(fā)性;透析;堿性磷酸酶;骨型堿性磷酸酶

    陳彬.高通量血液透析在尿毒癥合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2015,18(12):1441-1445.[www.chinagp.net]

    Chen B.High flux hemodialysis in treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism[J].Chinese General Practice,2015,18(12):1441-1445.

    繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎臟病的重要并發(fā)癥,可致骨骼病變?cè)黾?,是心血管事件與死亡的重要預(yù)測(cè)因子[1]??刂蒲资侵委熢缙赟HPT患者的核心,也是治療終末期SHPT患者的重要措施[2]。美國(guó)全國(guó)腎臟病基金會(huì)的腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/ DOQI)指南[2]推薦慢性腎衰竭患者每天磷攝入量不超過(guò)800~1 000 mg,但透析患者常對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求較高,蛋白質(zhì)的攝入較高,從而導(dǎo)致磷的攝入過(guò)量,而磷的攝入常和進(jìn)食蛋白質(zhì)的多少呈正比,因此難以在營(yíng)養(yǎng)需求和磷的攝入之間達(dá)到合理的取舍。雖然磷結(jié)合劑及活性維生素D3已廣泛使用,研究也表明,沖擊治療SHPT取得了很好的療效,但仍有出現(xiàn)高鈣和/或高磷的風(fēng)險(xiǎn),這限制了其應(yīng)用范圍[3]。充分透析是促進(jìn)磷排泄的重要措施,而不同血液凈化方式對(duì)血磷清除效果也有所不同。高通量血液透析器能顯著增加磷的清除,從而降低甲狀旁腺激素(iPTH)水平,預(yù)防或改善腎性骨病,但其與普通透析相比是否有優(yōu)勢(shì),目前尚無(wú)定論[4]。盡管高通量血液透析有很多優(yōu)點(diǎn),但這種透析方式對(duì)于水質(zhì)的要求極高,因?yàn)楦咄垦和肝龃嬖诟腥竞头闯蕊L(fēng)險(xiǎn),若水質(zhì)不達(dá)標(biāo)反而會(huì)對(duì)患者造成傷害。本研究比較高通量血液透析和低通量血液透析在iPTH、鈣磷代謝等方面的差異,旨在探討高通量血液透析對(duì)尿毒癥合并SHPT患者的療效。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡>18歲;(2)確診為尿毒癥且透析時(shí)間超過(guò)3個(gè)月;(3)確診為SHPT,iPTH>300 ng/L。

    1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)最近3個(gè)月內(nèi)有出血或輸血史;(2)血液系統(tǒng)疾?。?3)各種感染;(4)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良;(5)各種惡性腫瘤;(6)嚴(yán)重心力衰竭;(7)活動(dòng)性系統(tǒng)性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎等;(8)高功能腺瘤或甲狀腺癌等原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

    1.3 研究對(duì)象 選取2012年7月—2013年3月在寧波市第七醫(yī)院行血液透析的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者40例為研究對(duì)象。其中男23例,女17例;透析時(shí)間0.5~4.7年,平均1.7年;原發(fā)?。郝阅I小球腎炎18例,糖尿病腎病10例,高血壓腎病7例,多囊腎5例。通過(guò)擲硬幣的方法將患者隨機(jī)分為A組和B組,各20例。A組給予高通量血液透析,B組給予低通量血液透析。兩組患者性別、年齡、透析時(shí)間、原發(fā)病、服用維生素D3及磷結(jié)合劑、血鈣、血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

    1.4 研究方法

    1.4.1 透析方法 患者透析的頻率均為3次/周,4 h/次;血流量為250~300 ml/min;透析液均為標(biāo)準(zhǔn)的碳酸氫鹽,鈣含量均為1.5 mmol/L,流量為500 ml/min。透析機(jī)均采用貝朗dialog+透析機(jī)(德國(guó)貝朗公司)。A組采用F60高通量透析器(德國(guó)費(fèi)森尤斯公司),透析膜的面積為1.3 m2,超濾系數(shù)為40 ml·h-1·mm Hg-1。透析器均為一次性,不重復(fù)使用。透析期間均采用低分子肝素鈣抗凝,研究過(guò)程中不調(diào)整維生素D3及磷結(jié)合劑的用量。B組采用F6低通量透析器(德國(guó)費(fèi)森尤斯公司),透析膜的面積為1.3 m2,超濾系數(shù)為5.5 ml·h-1·mm Hg-1。

    1.4.2 檢測(cè)方法及指標(biāo) 兩組患者的治療觀察時(shí)間均為12個(gè)月。于透析前及透析后第3、6、9、12個(gè)月分別抽取患者清晨空腹靜脈血3~5 ml(抽血時(shí)間均在下一次透析前2 d),檢測(cè)其血鈣、血磷、iPTH、堿性磷酸酶(AKP)、骨型堿性磷酸酶水平,測(cè)定腎功能,根據(jù)腎功能計(jì)算透析充分性指標(biāo):尿素氮清除分?jǐn)?shù)(KT/V)、尿素氮下降率(URR)。血鈣、血磷、AKP采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè),iPTH采用放射免疫法測(cè)定,試劑采用電化學(xué)發(fā)光試劑e601(豪夫邁·羅氏公司);骨型堿性磷酸酶采用免疫金標(biāo)法檢測(cè),試劑采用北京中生金域診斷科技有限公司生產(chǎn)的骨型磷酸酶試劑。

    本研究創(chuàng)新點(diǎn):

    (1)采用了治療前后的自身對(duì)照以及高通量血液透析和低通量血液透析的組間對(duì)照,對(duì)于高通量血液透析的效果更有說(shuō)服力。

    (2)研究中引入了骨型堿性磷酸酶這一指標(biāo),真實(shí)地反映骨代謝的情況。

    (3)觀察時(shí)間較長(zhǎng),能夠真實(shí)地反映高通量透析患者鈣磷代謝和甲狀旁腺激素水平的變化情況。

    計(jì)算公式:KT/V=-ln(R-0.03)+(4-3.5R)×Uf/W,R=透析后尿素氮水平/透析前尿素氮水平,Uf/W為透析超濾量與透析后體質(zhì)量之比。URR=100×(1-Ct/Co),Ct為透析后尿素水平,Co為透析前尿素水平。

    1.4.3 設(shè)置硬終點(diǎn)事件和計(jì)算生存率 患者死亡即是硬終點(diǎn)事件,退出研究。

    2 結(jié)果

    2.1 鈣磷代謝和SHPT各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平與透析時(shí)間存在交互作用(P<0.05);兩組血鈣、AKP水平與透析時(shí)間不存在交互作用(P>0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組血鈣、AKP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組透析前血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組透析后第3、6、9、12個(gè)月血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平不同時(shí)間間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平分別與透析前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。

    2.2 透析充分性比較 兩組KT/V、URR與透析時(shí)間不存在交互作用(P>0.05)。兩組KT/V、URR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。KT/V、URR不同時(shí)間間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表3)。

    2.3 生存率比較 A組死亡2例,死因均為腦出血,其生存率為90.0%(18/20)。B組死亡5例,其中2例為腦出血,2例為心肌梗死,1例為高鉀血癥,其生存率為75.0%(15/20)。兩組生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.69,P=0.41)。

    2.4 相關(guān)性分析 對(duì)iPTH和血鈣、血磷、AKP、骨型堿性磷酸酶進(jìn)行線性相關(guān)性分析,結(jié)果顯示:血鈣與iPTH呈正相關(guān)(r=0.926,P=0.03),血磷、骨型堿性磷酸酶與iPTH均呈負(fù)相關(guān)(r=-1.802、-0.833,P<0.05),AKP與iPTH無(wú)直線相關(guān)關(guān)系(r=-0.926,P>0.05)。

    2.5 Logistic回歸分析 以血鈣、血磷、AKP、骨型堿性磷酸酶、KT/V、URR為自變量、iPTH為因變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血鈣、血磷、骨型堿性磷酸酶是iPTH的影響因素(P<0.05,見(jiàn)表4)。

    表1 兩組患者一般資料比較

    注:*為χ2值;iPTH=甲狀旁腺激素

    表2 兩組鈣磷代謝和SHPT各項(xiàng)指標(biāo)比較

    注:與A組比較,△P<0.05;與透析前比較,*P<0.05;AKP=堿性磷酸酶

    表3 兩組透析充分性比較

    注:KT/V=尿素氮清除分?jǐn)?shù),URR=尿素氮下降率

    表4 iPTH影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

    Table 4 Results of Logistic regression analysis on influencing factors for iPTH

    指標(biāo)回歸系數(shù)自由度標(biāo)準(zhǔn)誤χ2值P值血鈣1.53620.5746.430.04血磷1.72820.6898.340.02AKP0.84420.3213.230.24骨型堿性磷酸酶1.62310.5436.760.03KT/V0.76510.1251.031.03URR0.85620.2011.560.86

    3 討論

    高通量血液透析器是根據(jù)透析膜的通透性大小即超濾系數(shù)來(lái)定義的,一般指超濾系數(shù)超過(guò)20 ml·h-1·mm Hg-1的濾器[5]。采用此種透析器進(jìn)行的常規(guī)血液透析,依靠彌散及對(duì)流原理清除溶質(zhì),即為高通量血液透析。高通量血液透析器結(jié)構(gòu)上有其獨(dú)特之處,通常由DIAPES膜材料構(gòu)成,這種膜由疏水性的聚醚砜(polyetheresulfone)基團(tuán)及親水性的聚二乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyorilidone,PVP)基團(tuán)按一定比例組成,使膜在親水性及疏水性上達(dá)到平衡,膜與血液之間相容性明顯改善[6]。低通量血液透析通常使用超濾系數(shù)低于20 ml·h-1·mm Hg-1的透析器,主要依靠彌散原理清除溶質(zhì)。本研究通過(guò)比較高通量血液透析和低通量血液透析,分析其在iPTH、鈣磷代謝等方面的差異。

    透析充分性指標(biāo)(KT/V、URR)是由肌酐和尿毒氮指標(biāo)來(lái)計(jì)算的。本研究結(jié)果顯示,兩組KT/V、URR無(wú)差異,表名透析充分性無(wú)差異,提示對(duì)于小分子物質(zhì)的清除能力高通量血液透析和低通量血液透析無(wú)差異。

    本研究結(jié)果顯示,兩組患者的血鈣均在參考范圍(2.14~2.40 mmol/L),無(wú)差異。因?yàn)殁}離子為小分子物質(zhì),鈣離子可以自由通過(guò)透析膜,透析過(guò)程中血鈣水平的變化主要與透析膜兩側(cè)鈣離子濃度梯度有關(guān),與透析膜的孔徑大小無(wú)關(guān)。

    本研究結(jié)果顯示,兩組血磷水平與透析時(shí)間存在交互作用,B組透析后第3、6、9、12個(gè)月的血磷水平高于A組,提示高通量血液透析對(duì)于磷的清除要優(yōu)于低通量血液透析,在相同的透析時(shí)間、透析頻率、膜面積以及相同的透析參數(shù)(血流量、透析液流量)情況下兩組患者對(duì)于磷清除的差異主要來(lái)自來(lái)于透析膜的特性。為何會(huì)是這樣的結(jié)果呢?磷在人體不同部位存在的形式不同,軟組織中的磷主要以有機(jī)磷、磷脂和核酸的形式存在;骨組織中所含的磷主要以無(wú)機(jī)磷的形式存在,即與鈣構(gòu)成骨鹽成分[6];血清中既含有有機(jī)磷,又含有無(wú)機(jī)磷,兩者的比例約為2∶1。通常所說(shuō)的血磷主要是無(wú)機(jī)磷,在pH值為7.4的血漿中,無(wú)機(jī)磷以HPO42-∶H2PO4=4∶1的形式存在[7];肌酐的相對(duì)分子質(zhì)量為113.1,磷酸氫根的相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為96,所以磷的清除模型曾被認(rèn)為是水溶性的小分子毒素;但是,由于磷的親水性特點(diǎn),磷表面被水分子覆蓋,從而增加了有效分子量;磷分布在細(xì)胞內(nèi)間隙,通過(guò)緩慢的細(xì)胞內(nèi)外溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),分布容積等同于總體重水;并且相對(duì)于尿素氮,磷并不能自由擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜,血液循環(huán)中的磷也大約有5%以鈉、鈣及鎂鹽的組分存在[7]。所有這些因素表明,對(duì)于血磷的清除不同于尿素和其他一些小分子毒素,而更接近于那些中分子毒素,因此在使用同一種透析膜時(shí)磷通過(guò)透析膜的速度要小于肌酐、尿毒氮等小分子物質(zhì),而超濾系數(shù)高的透析器的膜孔徑較大,因此對(duì)于分子量較大的磷的清除效果較好,這在透析器F6、F60的體外實(shí)驗(yàn)也得到了證實(shí),兩者對(duì)于尿素氮的清除率均為169 ml/min,而對(duì)磷的清除率卻不同,分別為117 ml/min、154 ml/min[8]。高磷是導(dǎo)致SHPT的重要原因,本研究結(jié)果顯示,血磷和iPTH呈負(fù)相關(guān),血磷是iPTH的影響因素。因?yàn)檠姿降纳呒瓤梢灾苯哟碳ぜ谞钕俜置诩谞钕偌に?,也可以通過(guò)抑制25羥化酶,減少1,25羥維生素D3。

    本研究結(jié)果顯示,兩組AKP水平無(wú)差異。AKP以肝臟為最多,其次為腎臟、骨骼、腸和胎盤(pán)等組織。這種酶能催化核酸分子脫掉5′磷酸基團(tuán),從而使DNA或RNA片段的5′-P末端轉(zhuǎn)換成5′-OH末端。但其不是單一的酶,而是一組同工酶。目前已發(fā)現(xiàn)有AKP1、AKP2、AKP3、AKP4、AKP5與AKP6 6種同工酶,其中AKP1、AKP2、AKP6均來(lái)自肝臟,AKP3來(lái)自骨細(xì)胞[9]。血清中的AKP主要來(lái)自肝臟和骨骼,AKP水平的升高可能是由成骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)引起,或是膽管系統(tǒng)的排泄障礙致血中的AKP水平升高,也可能是由肝臟損傷后肝細(xì)胞過(guò)度制造AKP引起[10],因此血中的AKP水平反映的是骨的病變或肝臟膽管的病變,血中檢測(cè)的AKP水平只是一個(gè)總水平。只有骨型堿性磷酸酶能真實(shí)地反映成骨細(xì)胞的活性,本研究發(fā)現(xiàn),患者骨型堿性磷酸酶水平較高(16歲以上參考范圍:≤100 U/L),結(jié)合入選患者的iPTH水平推測(cè)存在高動(dòng)力性骨病的患者比例較高,當(dāng)然最準(zhǔn)確的方法是通過(guò)骨活檢病理證實(shí)。隨著透析時(shí)間的推移和研究的進(jìn)展,A組骨型堿性磷酸酶水平下降,而B(niǎo)組反而升高,因?yàn)楦邉?dòng)力性骨病患者的成骨細(xì)胞水平增高通常也伴隨著破骨細(xì)胞水平增高,因此,這也是導(dǎo)致高磷血癥的重要原因。

    本研究尚有一些不足之處:首先,由于樣本量有限,本研究未對(duì)骨型堿性磷酸酶的不同水平做分層研究,因此對(duì)于低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病和混合型骨病患者高通量血液透析是否同樣有效不能做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。其次,本研究對(duì)象主要是成年人,對(duì)于兒童或青少年沒(méi)有涉及,因此研究結(jié)果有一定的局限性。另外,本研究時(shí)間為1年,時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)于研究結(jié)果是否有影響需要進(jìn)一步考證。

    綜上所述,高通量血液透析較低通量血液透析能夠更好地降低血磷水平、抑制骨型堿性磷酸酶水平,從而達(dá)到降低iPTH水平的作用。因此,高通量血液透析能夠降低尿毒癥合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代謝紊亂。

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    修回日期:2015-01-06)

    (本文編輯:崔麗紅)

    High Flux Hemodialysis in Treatment of Patients With Uremia Associated With Secondary Hyperparathyroidism

    CHENBin.

    DepartmentofNephrology,NingboNo.7Hospital,Ningbo315200,China

    Objective To investigate the clinical effect of high flux hemodialysis in the treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism(SHPT).Methods A total of 40 patients who were on dialysis in Ningbo No.7 Hospital from July 2012 to March,2013 and met inclusion and exclusion criteria were selected and randomly divided into group A(n=20) and group B(n=20).Group A was treated with high flux dialysis,and group B was treated with low flux dialysis.The blood calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(iPTH),alkline phosphatase(AKP),bone-type alkaline phosphatase,parameters for dialysis adequacy(KT/V,URR),and survival rate of the two groups were compared before dialysis,3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis.Correlation analysis and Logistic regression analysis were also performed.Results The dialysis time had interactive effect on blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups also showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase 3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis(P<0.05).The blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase at different time showed significant differences(P<0.05).The dialysis time had no interactive effect on KT/V and URR(P>0.05).The survival rate in group A and group B was 90.0%(18/20) and 75.0%(15/20),respectively,and the difference was not significant(χ2=0.69,P=0.41).Correlation analysis showed that blood calcium was positively correlated with iPTH(r=0.926,P=0.03),and blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were both negatively correlated with iPTH(r=-1.802,-0.833,P<0.05).Logistic regression analysis showed that blood calcium,blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were influencing factors for iPTH(P<0.05).Conclusion High flux hemodialysis can reduce iPTH level and improve metabolic disorders of calcium and phosphorus for patients with uremia associated with SHPT.

    Uremia;Hyperparathyroidism,secondary;Dialysis;Alkaline phosphatase;Bone-type alkaline phosphatase

    315200 浙江省寧波市第七醫(yī)院腎內(nèi)科

    R 582.1

    B

    10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.017

    2014-05-11;

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