妊娠相關(guān)性急性腎損傷的研究進(jìn)展

寧耀貴，徐 顥，羅維遠(yuǎn)，陳金龍，余劍華，張民偉

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·新進(jìn)展·

妊娠相關(guān)性急性腎損傷的研究進(jìn)展

寧耀貴，徐 顥，羅維遠(yuǎn)，陳金龍，余劍華，張民偉

妊娠相關(guān)性急性腎損傷(PR-AKI)的發(fā)病率在逐年下降，但其仍是導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。深入理解妊娠期間腎臟的生理性改變有助于對(duì)PR-AKI進(jìn)行正確的評(píng)估、診斷和治療。本文總結(jié)了妊娠期間腎臟的適應(yīng)性生理變化，腎功能評(píng)估，PR-AKI的誘因、病因、診斷和治療措施，以期臨床上能早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療PR-AKI，改善孕產(chǎn)婦和胎兒預(yù)后。

妊娠；急性腎損傷；診斷；治療

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種較為常見的臨床綜合征，是孕產(chǎn)婦嚴(yán)重的合并癥之一。雖然妊娠相關(guān)性急性腎損傷(pregnancy-related acute kidney injury，PR-AKI)的發(fā)病率在逐年下降，但是孕產(chǎn)婦發(fā)生PR-AKI仍有非常高的病殘率和病死率，據(jù)報(bào)道發(fā)生PR-AKI的產(chǎn)婦死亡率為7%～30%[1-3]。本文對(duì)PR-AKI的評(píng)估、診斷、治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 妊娠期腎臟生理性變化

妊娠期間腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、腎大小和內(nèi)分泌等都發(fā)生一些生理性變化。妊娠后，腎血管和間質(zhì)擴(kuò)張導(dǎo)致腎臟體積增大30%，重量增加20%；胎盤子宮循環(huán)和外周血管舒張，導(dǎo)致血管阻力降低，血壓降低10～15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，腎血流量增加50%～80%，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)升高40%～60%；由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和鈉潴留，常伴水潴留，致孕婦出現(xiàn)水腫。除了腎臟血管擴(kuò)張外，黃體分泌松弛素，引起腎入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈阻力降低，促進(jìn)腎血流增大和GFR升高以及溶質(zhì)清除增加，并導(dǎo)致循環(huán)中肌酐、尿素氮和尿酸生理性下降。由于球管失衡，腎小管重吸收相對(duì)降低，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)尿酸尿、糖尿和氨基酸尿。妊娠晚期，濾過負(fù)荷增加和腎小管重吸收減少以及腎小球毛細(xì)血管對(duì)清蛋白通透性增加，蛋白的排泄量從正常的60～90 mg/24 h增加到180～250 mg/24 h[4]。通常尿蛋白排泄<260 mg/24 h、尿液試紙檢查尿蛋白呈現(xiàn)1+就為異常。鏡下血尿常提示腎臟存在病變。急性腎皮質(zhì)壞死時(shí)可出現(xiàn)肉眼血尿。

腎臟生理性改變會(huì)影響孕婦體內(nèi)電解質(zhì)的平衡。GFR和鈉濾過分?jǐn)?shù)增加，腎排鈉增多，但在近曲小管和腎單位遠(yuǎn)端重吸收增加以維持鈉平衡；雖然醛固酮水平增高，但由于孕酮與腎單位遠(yuǎn)端鹽皮質(zhì)激素受體存在競(jìng)爭(zhēng)作用，因此并不出現(xiàn)排鉀增多；血氯濃度往往無顯著變化；1,25-二羥維生素D3水平升高，促進(jìn)胃腸道對(duì)鈣的吸收增加，常導(dǎo)致高鈣血癥[5]。80%的孕婦出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)擴(kuò)張和腎積水。雖然平時(shí)無臨床癥狀，但這種擴(kuò)張使孕婦易患泌尿系感染，常常導(dǎo)致孕婦和胎兒并發(fā)癥。孕激素增高刺激腦呼吸中樞導(dǎo)致分鐘通氣量增加，二氧化碳分壓(PCO2)下降和輕度慢性呼吸性堿中毒，并代償性的腎排泄碳酸氫鹽增加。胎盤分泌血管加壓素酶，使抗利尿激素去活性可引起腎性尿崩癥，導(dǎo)致多尿、口渴和高鈉血癥[6]。但由此導(dǎo)致的容量損耗很少引起腎前性容量不足和AKI。妊娠期腎臟的生理性適應(yīng)機(jī)制在理解評(píng)估腎功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、液體平衡狀態(tài)、電解質(zhì)和酸堿平衡時(shí)具有重要的臨床意義，在孕產(chǎn)婦的救治時(shí)均需予以考慮。

2 PR-AKI的高危因素

發(fā)生PR-AKI的危險(xiǎn)因素有妊娠年齡、高血壓、子癇前期、妊娠高血壓、蛋白尿、糖尿病、血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)等[7-8]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡特別是Ⅲ型和Ⅳ型以及抗磷脂抗體綜合征也都是PR-AKI的危險(xiǎn)因素。

3 PR-AKI的病因

PR-AKI發(fā)生呈雙峰分布：一個(gè)高峰在妊娠早期(12～18周)，主要病因是妊娠劇烈嘔吐或感染(包括膿毒癥性流產(chǎn))；另一個(gè)高峰是妊娠晚期(35周以后和產(chǎn)褥期)，多由產(chǎn)科各種妊娠相關(guān)性綜合征引起。妊娠晚期，PR-AKI發(fā)生更頻繁，通常與子癇前期、妊娠期急性脂肪肝、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)和膿毒血癥有關(guān)[1,9]。

PR-AKI的病因也分為腎前性、腎性和腎后性(見表1)。PR-AKI的腎前性原因多見于妊娠早期出現(xiàn)妊娠劇烈嘔吐或大出血等導(dǎo)致血容量減少或休克。若未及時(shí)處理這些病因，會(huì)導(dǎo)致急性腎小管壞死。PR-AKI的腎性原因主要是各種原因?qū)е碌哪摱景Y性流產(chǎn)、急性腎盂腎炎、微血管血栓性病變等。膿毒癥是PR-AKI的重要病因，尤其是在發(fā)展中國家常見。由于妊娠期間激素和解剖性改變導(dǎo)致孕婦易出現(xiàn)無癥狀性菌尿，可見于2%～7%的孕婦，如果不給予處理，比非妊娠婦女更易于進(jìn)展到腎盂腎炎(高達(dá)40%)[10]。妊娠期間發(fā)生腎盂腎炎可引起腎微小膿腫和AKI。胎盤早剝引起的大出血或其他嚴(yán)重病理產(chǎn)科(如前置胎盤、長期宮內(nèi)死胎、羊水栓塞)等可導(dǎo)致急性腎皮質(zhì)壞死(acute cortical necrosis，ACN)，2%～7%的PR-AKI是ACN。PR-AKI的腎后性原因主要為尿路梗阻，如妊娠子宮壓迫輸尿管。醫(yī)源性損傷輸尿管和膀胱是PR-AKI的極其少見的原因，發(fā)生率為0.006%～0.94%[11]。常見的原因是意外損傷膀胱和輸尿管或直接切斷輸尿管。

表1 妊娠相關(guān)性急性腎損傷的病因

4 PR-AKI的腎功能評(píng)估

臨床上，多應(yīng)用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作為AKI時(shí)GFR的標(biāo)志物。AKI早期，由于GFR下降可由雙腎殘存的代償功能及近曲小管上皮細(xì)胞排泌肌酐增強(qiáng)所代償，因此，應(yīng)用Scr來判斷AKI時(shí)會(huì)低估實(shí)際GFR損傷程度。當(dāng)GFR大約下降50%之后，Scr水平才開始超過參考范圍，此后Scr的變化才較好地反映了GFR的損害。另一方面，Scr值由產(chǎn)生、分布及腎臟排泄三個(gè)因素決定。AKI時(shí)，肌酐不僅通過腎臟排泄受到損害，而且其產(chǎn)生和分布狀態(tài)也不穩(wěn)定，從而直接影響最終的Scr值。而且妊娠期間腎血流增大和GFR升高以及溶質(zhì)清除增加，循環(huán)中肌酐出現(xiàn)生理性下降，因此在孕產(chǎn)婦需要謹(jǐn)慎地評(píng)估Scr實(shí)際值。

妊娠期間，應(yīng)用GFR作為孕婦腎功能的標(biāo)志物具有其優(yōu)點(diǎn)，即在血肌酐正常的情況時(shí)，可助于鑒別是否有腎功能不全。在英國，通常是通過腎臟病膳食方程(MDRD)計(jì)算GFR。一項(xiàng)研究比較了改良的MDRD與菊粉清除率計(jì)算的GFR[12]；另外一項(xiàng)研究比較MDRD方程、Cockcroft-Gault方程計(jì)算的GFR[13]。兩者都得出結(jié)論，MDRD和Cockcroft-Gault方程在評(píng)估特定人群GFR值時(shí)不準(zhǔn)確，前者會(huì)高估GFR、后者則低估GFR，都不適合于孕產(chǎn)婦。而且國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)MDRD可能不適合中國人[14]。

評(píng)估腎功能的另一個(gè)方法是計(jì)算肌酐清除率。收集24 h尿液計(jì)算肌酐清除率，該方法存在標(biāo)本收集不方便和不完整的可能性，往往會(huì)影響測(cè)定結(jié)果。菊粉清除率或放射性核素標(biāo)記物51Cr-EDTA 是測(cè)定GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，這種方法具有可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)，但勞動(dòng)強(qiáng)度大和價(jià)格昂貴，并且是一種侵入性方法。因此，目前多數(shù)情況下還是繼續(xù)應(yīng)用Scr來確定腎功能損害。

5 PR-AKI的診斷

關(guān)于PR-AKI的定義目前尚無定論，文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于妊娠患者腎臟疾病的診斷定義有很高的異質(zhì)性[15]，依據(jù)Scr增高水平或是否需透析來界定差異很大。一些學(xué)者應(yīng)用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，分為危險(xiǎn)、損傷、衰竭、功能喪失和終末階段，其關(guān)心的重點(diǎn)是Scr或GFR的變化和尿量的變化[16]。急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)和改善全球腎病預(yù)后組織(KDIGO)兩者關(guān)于AKI的定義都是基于尿量和Scr(≥26.2 mmol/L或0.3 mg/dl)的變化[17-18]。這三種AKI的定義是否適用于PR-AKI需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。妊娠期間由于溶質(zhì)清除率增加和血漿容量擴(kuò)張，GFR顯著下降或Scr絕對(duì)值較大的升高才能達(dá)到AKIN或KDIGO-AKI標(biāo)準(zhǔn)的Scr增加0.3 mg/dl，故普通人群診斷AKI的Scr值并不適合于診斷PR-AKI。孕產(chǎn)婦正常肌酐基線值約為0.5 mg/dl，因此有學(xué)者推薦在孕產(chǎn)婦當(dāng)48 h內(nèi)Scr升高到>1.0 mg/dl或Scr升高0.1 mg/dl都應(yīng)視為異常，考慮AKI[19-20]。PR-AKI的腎前性、腎性或腎后性病因判斷要根據(jù)既往史、體格檢查、尿液檢查和AKI的一般原則。

6 PR-AKI的治療

PR-AKI的治療需要多學(xué)科協(xié)作，包括婦產(chǎn)科、腎內(nèi)科、ICU等。健全產(chǎn)前保健和早識(shí)別“高?！碑a(chǎn)婦至關(guān)重要。目前PR-AKI治療方案多是基于專家意見和少數(shù)個(gè)案病例報(bào)道。孕產(chǎn)婦有特殊的病理生理機(jī)制，并且存在母親和胎兒風(fēng)險(xiǎn)，因此PR-AKI的治療需要根據(jù)病因針對(duì)性綜合治療。PR-AKI的治療原則包括：(1)病因治療；(2)腎功能支持治療；(3)腎替代治療。治療措施包括：識(shí)別和治療病因、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、支持治療、糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、防止腎臟進(jìn)一步損傷、在一些特殊情況下及時(shí)分娩、有指征時(shí)(液體負(fù)荷、高鉀、充血性心力衰竭、尿少等)腹膜透析或者透析治療、防止彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、TTP或HUS患者行血漿置換治療、補(bǔ)體旁路途徑過度激活導(dǎo)致的非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)應(yīng)用人抗C5單克隆抗體(eculizumab)等。

脫水導(dǎo)致容量不足和任何原因?qū)е碌某鲅?，均?huì)導(dǎo)致腎前性PR-AKI?？赏ㄟ^靜脈液體復(fù)蘇和輸血治療，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，恢復(fù)和維持腎臟及子宮胎盤血流灌注，減少腎臟低灌注性進(jìn)一步損害。危重癥患者可行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)液體管理。預(yù)防和治療感染極為重要。嚴(yán)重膿毒癥會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒高并發(fā)癥和死亡率，因此孕產(chǎn)婦發(fā)生膿毒癥時(shí)需要給予恰當(dāng)有效的抗感染治療。抗感染治療要根據(jù)抗生素使用原則并兼顧母親和胎兒的安全?？股氐膭┝扛鶕?jù)GFR適當(dāng)調(diào)整。同時(shí)治療病因、去除感染灶，宮腔感染時(shí)需考慮徹底清宮。積極治療并發(fā)癥，必要時(shí)行血液凈化治療。

PR-AKI的并發(fā)癥包括高鉀血癥、高血壓、代謝性酸中毒、貧血、容量過負(fù)荷等。高鉀血癥推薦用胰島素、高糖和陽離子樹脂處理。陽離子交換樹脂在消化道局部發(fā)揮作用，對(duì)胎兒無副作用。高血壓是PR-AKI常見的臨床表現(xiàn)之一，目前尚不清楚血壓多高時(shí)需要抗高血壓治療。一些抗高血壓藥物在孕產(chǎn)婦中為禁忌，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)；另外有些治療也不推薦(如利尿劑存在導(dǎo)致孕產(chǎn)婦容量不足風(fēng)險(xiǎn))。孕產(chǎn)婦高血壓的一線治療藥物有甲基多巴和拉貝洛爾[21]；鹽酸肼苯噠嗪多用于產(chǎn)婦伴有嚴(yán)重高血壓，但具有胎兒和產(chǎn)婦不良反應(yīng)；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可安全用于產(chǎn)婦。代謝性酸中毒可以用碳酸氫鈉治療，使動(dòng)脈血pH值接近7.2，在這種pH值水平酸中毒的不利影響最小[22-23]。嚴(yán)重貧血時(shí)需要輸血治療。合并充血性心力衰竭或圍生期心肌病的孕產(chǎn)婦，往往會(huì)引起液體過負(fù)荷和低氧血癥，會(huì)對(duì)產(chǎn)婦和胎兒造成不良影響。因此，在這些情況下，可酌情應(yīng)用袢利尿劑，必要時(shí)行血液凈化治療。

PR-AKI開始行腎替代治療(renal replacement treatment，RRT)的指征包括：酸中毒、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥和液體過多。報(bào)道的PR-AKI行RRT的范圍很大，取決于研究的人群。間歇性血液透析和腹膜透析都可有效地治療PR-AKI[24]。目前尚缺乏RRT開始治療的時(shí)機(jī)、模式和劑量方面的數(shù)據(jù)?？刂频|(zhì)血癥對(duì)胎兒和產(chǎn)婦有益，有報(bào)道建議PR-AKI患者早期RRT，如在尿素氮適度升高就考慮RRT并且維持其值小于30～50 mg/dl[25]。其目的在于降低尿毒癥對(duì)胎兒的不良影響，如羊水過多、早產(chǎn)、胎膜早破和發(fā)育遲緩[26- 27]。產(chǎn)后AKI治療方案同非妊娠患者。危重癥和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者，需考慮給予持續(xù)血液凈化治療。持續(xù)血液凈化治療理論上有增加透析強(qiáng)度和對(duì)血流動(dòng)力學(xué)以及容量影響小的優(yōu)點(diǎn)，但其治療PR-AKI的模式、劑量等需要進(jìn)一步研究。

7 PR-AKI的預(yù)防和展望

PR-AKI具有高發(fā)病率和導(dǎo)致產(chǎn)婦及胎兒高病死率。AKI高危婦女需在產(chǎn)前進(jìn)行產(chǎn)前保健。不適應(yīng)妊娠者建議采取適當(dāng)避孕措施或及早終止妊娠。妊娠期間合并嚴(yán)重綜合征者迅速終止妊娠，防止PR-AKI發(fā)生。預(yù)防和積極治療妊娠期間的各種感染。避免腎臟毒副作用藥物，必須使用時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度。加強(qiáng)對(duì)高危因素及腎功能的監(jiān)測(cè)、進(jìn)行早期診斷及治療，降低PR-AKI患者的病死率。

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修回日期：2014-10-23)

(本文編輯：崔沙沙)

Research Progress of Pregnancy-related Acute Kidney Injury

NINGYao-gui,XUHao,LUOWei-yuan,etal.

DepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361003,China

The incidence of PR-AKI decreases year by year.However,it is still associated with poor prognosis of pregnant women and fetals.A thorough understanding of the physiological changes in the kidney that occur during pregnancy is essential for proper evaluation,treatment and diagnosis of PR-AKI,so the article summarizes the renal physiologic adaptations in pregnancy,kidney function evaluation,inducements,causes,diagnosis,treatment of PR-AKI in hopes of early detection,diagnosis and treatment for improving maternal and fetal prognosis.

Pregnancy;Acute kidney injury;Diagnosis;Therapy

361003福建省廈門市，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

張民偉，361003福建省廈門市，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；

E-mail: icuzmw@sina.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.04.032

2014-07-13；

寧耀貴，徐顥，羅維遠(yuǎn)，等.妊娠相關(guān)性急性腎損傷的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(4)：479-482.[www.chinagp.net]

Ning YG,Xu H,Luo WY,et al.Research progress of pregnancy-related acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2015，18(4)：479-482.