貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療晚期宮頸腺癌的療效研究

歐鵬舉，安煜致

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貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療晚期宮頸腺癌的療效研究

歐鵬舉，安煜致

目的 觀察貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療晚期宮頸腺癌的療效及毒副作用。方法 選擇2010年11月—2013年7月就診于遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的宮頸癌患者9例，均為多線含鉑方案化療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期宮頸腺癌?；颊呔?jīng)多線化療進(jìn)展后再用吉西他濱單藥化療2個(gè)周期，之后采用貝伐珠單抗(7.5 mg/kg，1次/3周)聯(lián)合原化療方案繼續(xù)治療?；颊哓惙ブ閱慰孤?lián)合化療治療3～6個(gè)周期，平均4個(gè)周期，每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)。觀察患者近期療效、生活質(zhì)量〔卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)〕、CA12-5水平、遠(yuǎn)期療效及毒副作用。結(jié)果 9例患者客觀緩解率(ORR)為7/9，其中部分緩解(PR)7例，疾病穩(wěn)定(SD)2例。中位總生存時(shí)間(OS)為11.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為6.2個(gè)月。聯(lián)合化療后KPS評(píng)分平均提高30分。9例患者CA12-5水平聯(lián)合治療前平均為312 U/ml，聯(lián)合治療2個(gè)周期后平均為138 U/ml，聯(lián)合治療4個(gè)周期后平均為46 U/ml，治療4～9個(gè)月后CA12-5水平又逐漸增高。9例患者治療中無(wú)明顯毒副作用發(fā)生。結(jié)論 靶向藥物貝伐珠單抗在晚期宮頸腺癌治療中顯示了一定的療效，用藥安全，值得臨床進(jìn)一步研究。

貝伐珠單抗；宮頸腺癌；化療

歐鵬舉，安煜致.貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療晚期宮頸腺癌的療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(11)：1343-1345.[www.chinagp.net]

Ou PJ,An YZ.Effect of bevacizumab combined with chemotherapy for advanced cervical adenocarcinoma[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1343-1345.

宮頸癌是威脅全世界女性健康的主要問(wèn)題，全球每年近五百萬(wàn)人被診斷為宮頸癌，是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤[1-2]。鱗癌占所有宮頸癌的80%[3]，腺癌的發(fā)生率占宮頸癌的15%～18%，但近年來(lái)報(bào)告宮頸腺癌的發(fā)生率有上升趨勢(shì)。宮頸腺癌多數(shù)向?qū)m頸管內(nèi)生長(zhǎng)，早期不易發(fā)現(xiàn)，多發(fā)生盆腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，較鱗癌預(yù)后差。手術(shù)聯(lián)合放化療是宮頸腺癌的常規(guī)治療手段，對(duì)于晚期宮頸腺癌，尤其是經(jīng)過(guò)放療及多線以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療后持續(xù)進(jìn)展的患者，常選擇單藥再次化療，但療效有限。越來(lái)越多的研究集中于靶向治療，靶向治療已成為未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)[4]。本研究通過(guò)使用靶向藥物貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療治療多線化療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期宮頸腺癌患者，以期觀察聯(lián)合用藥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年11月—2013年7月就診于遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的宮頸癌患者9例，均為多線含鉑方案化療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期宮頸腺癌。年齡48～62歲，平均54.0歲；其中手術(shù)后復(fù)發(fā)6例，持續(xù)晚期未手術(shù)3例；經(jīng)過(guò)放療7例，未經(jīng)放療2例；肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移4例，盆腔腫塊伴腹腔轉(zhuǎn)移3例；均有可測(cè)量病灶；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS評(píng)分)為40～60分，平均50分。

1.2 治療方法 9例患者均為自身對(duì)照。患者經(jīng)多線治療進(jìn)展后再用吉西他濱單藥化療2個(gè)周期(用藥起3周為1個(gè)周期)，用法為第1、8天分別用藥1 000 mg/m2。其中2例肝轉(zhuǎn)移患者同時(shí)行肝動(dòng)脈介入栓塞治療2個(gè)周期。9例患者治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：疾病穩(wěn)定(SD)6例，疾病進(jìn)展(PD)3例。之后貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱單藥繼續(xù)治療，貝伐珠單抗用法為7.5 mg/kg，1次/3周，化療前1 d靜脈注射。每例患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療3～6個(gè)周期，平均4個(gè)周期，每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效判定和觀察指標(biāo) 療效判定采用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD 和PD，客觀緩解率(ORR)為CR率和PR率之和。觀察總生存時(shí)間(OS)，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，生活質(zhì)量評(píng)估，腫瘤標(biāo)志物CA12-5的變化和安全性。生活質(zhì)量評(píng)估采用對(duì)患者治療前后進(jìn)行KPS評(píng)分，治療后KPS評(píng)分增加10分以上為生活質(zhì)量改善，減少10分以上為生活質(zhì)量下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 ORR 9例患者ORR為7/9，其中PR 7例，SD 2例。其中吉西他濱單藥化療時(shí)6例SD患者中5例PR，1例SD；3例PD患者中2例PR，1例SD。3例腹腔積液患者貝伐珠單抗用藥1個(gè)周期后腹腔積液減少，顏色變淡，其中2例貝伐珠單抗用藥至4個(gè)周期后腹腔積液完全消失。5例肝、腹腔轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗用藥2個(gè)周期后，其中4例肝、腹腔腫塊明顯減小，1例腫塊無(wú)明顯減小，但腹腔積液減少，4例腹脹減輕；肺內(nèi)彌漫多發(fā)轉(zhuǎn)移患者用藥4個(gè)周期后3例病灶明顯減小，1例無(wú)明顯減小，但咳嗽等癥狀明顯減輕。

2.2 OS 9例患者OS為7～19個(gè)月，中位OS為 11.0個(gè)月。

2.3 PFS 9例患者PFS為4～9個(gè)月，中位PFS為6.2個(gè)月。

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估 9例患者在聯(lián)合治療后生活質(zhì)量明顯提高，KPS評(píng)分由聯(lián)合治療前的平均50分提高至80分，平均提高了30分。治療后咳嗽氣促、腹脹腹痛等癥狀減輕，飲食睡眠改善。4例患者聯(lián)合用藥1個(gè)周期后即開(kāi)始好轉(zhuǎn)，5例2個(gè)周期后開(kāi)始明顯好轉(zhuǎn)。2例無(wú)效的SD患者生活質(zhì)量亦有改善。

2.5 腫瘤標(biāo)志物CA12-5 9例患者聯(lián)合治療前CA12-5水平平均為312 U/ml，聯(lián)合治療2個(gè)周期后平均為138 U/ml，聯(lián)合治療4個(gè)周期后平均為46 U/ml。3例降至參考值(35 U/ml)以下。9例患者在聯(lián)合治療4～9個(gè)月后CA12-5 水平又逐漸增高(見(jiàn)圖1)。

圖1 貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療后CA12-5的變化

Figure 1 Changes in CA12-5 levels after bevacizumab combined with chemotherapy

2.6 安全性 9例患者聯(lián)合用藥中2例出現(xiàn)短暫高血壓、1例輕度蛋白尿，無(wú)胃腸穿孔、出血等毒副作用發(fā)生。2例深紅色腹腔積液患者治療2個(gè)周期后腹腔積液顏色明顯變淡?；熕幬锒靖狈磻?yīng)無(wú)明顯增加，骨髓抑制、胃腸反應(yīng)與單純化療時(shí)類似。

3 討論

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及血管生成是宮頸癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，直接參與腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制VEGF生物活性抑制腫瘤血管生成。貝伐珠單抗用藥或與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用均可減少腫瘤血管生成[6-7]。

美國(guó)加州大學(xué)Monk等[8]研究表明，貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌有效，患者耐受性較好；該研究納入46例可評(píng)估復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌患者，均經(jīng)過(guò)1～2個(gè)周期先期細(xì)胞毒藥物治療(其中38例接受先期放療)，患者每3周應(yīng)用貝伐珠單抗(15 mg/kg)治療1次,直至疾病進(jìn)展或患者難以耐受毒副作用，結(jié)果顯示，5例(10.9%)PR，11例(23.9%)無(wú)進(jìn)展，中位有效持續(xù)時(shí)間為 6.2個(gè)月，中位PFS和中位OS分別為3.4個(gè)月和7.3個(gè)月；貝伐珠單抗相關(guān)3/4級(jí)毒副作用包括高血壓(7例)、血栓栓塞(5例)、胃腸道疾病(4例)、貧血(2例)、其他心血管疾病(2例)、陰道出血(1例)和中性粒細(xì)胞減少癥(1例)。Tewari等[9]研究共納入452例宮頸癌擴(kuò)散或復(fù)發(fā)患者，227例患者接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，225例患者接受單純化療。結(jié)果在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗的患者中位生存期為17.0個(gè)月。而單純接受化療的患者中位生存期為13.3個(gè)月(P=0.003 5)?；熉?lián)合貝伐珠單抗組和單純化療組ORR分別為48%和36%(P=0.007 8)。

本研究9例宮頸腺癌患者在經(jīng)過(guò)多線化療病情進(jìn)展后再用吉西他濱單藥治療2個(gè)周期無(wú)明顯改善情況下，在原化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗7.5 mg/kg，1次/3周，9例患者均取得較好近期療效，ORR為7/9，其中PR 7例，SD 2例。本組9例患者均為自身對(duì)照，在聯(lián)合治療后KPS評(píng)分由治療前的平均50分提高至80分，平均提高了30分；治療后咳嗽氣促、腹脹腹痛等癥狀減輕，飲食睡眠改善；4例患者聯(lián)合用藥1個(gè)周期后即開(kāi)始好轉(zhuǎn)，5例2個(gè)周期后開(kāi)始明顯好轉(zhuǎn)；2例無(wú)效的SD患者生活質(zhì)量亦有改善。提示聯(lián)合貝伐珠單抗后顯示出很好療效，對(duì)于多線治療后進(jìn)展的宮頸腺癌患者聯(lián)合貝伐珠單抗治療是有效的治療選擇。本研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在提高了ORR的同時(shí)，中位PFS、OS也明顯延長(zhǎng)，9例患者OS為7～19個(gè)月，中位OS為11.0個(gè)月；PFS為4～9個(gè)月，中位PFS 為6.2個(gè)月，與Monk等[8]和Tewari等[9]研究結(jié)果相似。9例患者用藥安全，無(wú)明顯毒副作用；只有2/9出現(xiàn)高血壓，1/9出現(xiàn)輕度蛋白尿毒副作用，無(wú)胃腸穿孔、出血等毒副作用發(fā)生，因此貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療后在延長(zhǎng)OS、PFS，提高ORR的同時(shí)，安全性較好。9例患者CA12-5水平聯(lián)合治療前平均為312 U/ml，治療2個(gè)周期后平均為138 U/ml，治療4個(gè)周期后平均為46 U/ml，但在用藥4～9個(gè)月后CA12-5 水平又逐漸增高，說(shuō)明病情有所進(jìn)展。治療有效持續(xù)時(shí)間不理想可能與本研究患者均為多線治療、病期較晚有關(guān)。早在2009年美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)已推薦貝伐珠單抗作為二線方案用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療，最新2013年第3版NCCN指南將貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇納入復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療方案。

綜上所述，化療聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期宮頸腺癌治療中顯示了一定的療效，用藥安全，雖取得了較好的療效，但受經(jīng)濟(jì)條件的限制，樣本較少，還有待于大樣本的進(jìn)一步研究。宮頸癌尤其是宮頸腺癌的發(fā)生和發(fā)展是極其復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，通過(guò)化療聯(lián)合理想的靶向藥物實(shí)施個(gè)體化治療是未來(lái)宮頸癌治療的方向。

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修回日期：2014-12-11)

(本文編輯：李婷婷)

Effect of Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Advanced Cervical Adenocarcinoma

OUPeng-ju,ANYu-zhi.

LiaoningMedicalUniversity,Jinzhou121000,China

Objective To observe the effects and adverse reactions of bevacizumab combined with chemotherapy in treatment of advanced cervical adenocarcinoma(ACA).Methods From November 2010 to July 2013,9 ACA patients admitted to this hospital,who had recurrence after having had multiline platinum-based chemotherapy,were given monotherapy with gemcitabine for 2 cycles,and then given bevacizumab combined with the primary chemotherapy,3-6 cycles,averagely 4 cycles.Effect evaluation was performed every 2 cycles.The short-term effects,quality of life(KPS score),CA12-5 level,long-term effects and adverse reactions were observed.Results In 9 ACA patients,the objective remission rate(ORR)was 7/9,including 7 cases of partial remission(PR),2 of stable disease(SD).The mean objective survival(OS)was 11.0 months,mean progression-free survival(PFS)was 6.2 months.The KPS scores increased averagely by 30 points after combined chemotherapy.The mean CA12-5 level was 312 U/ml before combined chemotherapy,138 U/ml after 2 cycles of combined chemotherapy,46 U/ml after 4 cycles,and increased gradually after 4-9 month treatment.No obvious adverse reactions were noted during the treatment.Conclusion Bevacizumab has some effects on ACA and is safe,which is worthy of further studies.

Bevacizumab；Cervical adenocarcinoma；Chemotherapy

121000遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學(xué)院(歐鵬舉)；遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科(安煜致)

安煜致，121000遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科；

E-mail:ayz621014@163.com

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.029

2014-10-21；