嚴(yán)重膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療

申 貴，肖貞良

?

·急診急救·

嚴(yán)重膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療

申 貴，肖貞良

嚴(yán)重膿毒癥是感染導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，早期的經(jīng)驗性抗感染治療是否合理對患者預(yù)后有重要影響。合理的經(jīng)驗性抗感染治療除了考慮宿主情況、感染部位和當(dāng)?shù)丶毦腥玖餍胁W(xué)情況外，還要考慮藥物的藥動學(xué)因素。本文就嚴(yán)重膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療進行綜述。

嚴(yán)重膿毒癥；抗感染；治療

申貴，肖貞良.嚴(yán)重膿毒癥的經(jīng)驗性抗感染治療[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(11)：1297-1300.[www.chinagp.net]

Shen G,Xiao ZL.Empiric anti-infective therapy against severe sepsis[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1297-1300.

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克嚴(yán)重威脅著人類生命健康，是導(dǎo)致住院患者死亡的重要原因，病死率為20%～54%[1]。根據(jù)嚴(yán)重膿毒癥指南推薦，對于診斷為嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的患者應(yīng)該盡早(1 h內(nèi))經(jīng)驗性選用抗生素治療[2]。而臨床上能否早期、經(jīng)驗性合理選用抗生素，對嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后有重要影響。本文就如何經(jīng)驗性選擇抗生素治療嚴(yán)重膿毒癥做一綜述。

1 經(jīng)驗性抗感染治療的合理性與不足

嚴(yán)重感染會導(dǎo)致諸多不良預(yù)后，臨床上對于疑似嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的患者均應(yīng)進行經(jīng)驗性抗感染治療。該措施的合理性在于，延遲使用有效的抗生素治療與患者病死率升高呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，診斷嚴(yán)重膿毒癥后1 h內(nèi)應(yīng)用廣譜抗生素的患者較6 h內(nèi)未應(yīng)用抗生素患者的病死率低，且每延遲1 h使用抗生素治療，患者存活率平均降低7.6%[3-4]。雖然在抗生素應(yīng)用前取得微生物培養(yǎng)標(biāo)本可能與生存率提高相關(guān)[5]，但不能為了等待標(biāo)本檢查結(jié)果而延誤抗生素治療時機。有研究顯示，在診斷嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克后1 h內(nèi)合理使用抗生素與生存率存在相關(guān)性[5]。然而，經(jīng)驗性抗感染治療是醫(yī)師在沒有明確病原學(xué)依據(jù)的情況下選擇抗生素進行治療，因而不合理的經(jīng)驗性用藥有可能導(dǎo)致治療失敗或抗生素濫用。事實上，臨床上這一情況也確實廣泛存在。有研究顯示，目前針對膿毒性休克患者的初始抗生素治療中約20%是不恰當(dāng)?shù)模Y(jié)果導(dǎo)致這些患者有較高的30 d病死率[6]。臨床上為了避免經(jīng)驗性治療失敗，通常采用聯(lián)合使用廣譜抗生素策略，以便盡可能多地覆蓋病原菌。與依據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果指導(dǎo)抗生素治療相比，這一策略明顯增加了抗生素使用強度、多重耐藥菌產(chǎn)生的風(fēng)險和患者費用[7]。因此，嚴(yán)重膿毒癥患者早期如何合理進行經(jīng)驗性抗感染治療仍然需要不斷探討和研究。

2 如何合理進行經(jīng)驗性抗感染治療

2.1 結(jié)合宿主情況 抗生素的臨床應(yīng)用歷史不足百年。早期的抗感染治療常依據(jù)既往治療史選擇合適的抗生素，較少有因耐藥菌導(dǎo)致治療失敗的情況，但隨著廣譜抗生素在臨床的廣泛應(yīng)用，因宿主感染耐藥菌而治療失敗的情況越來越多見。目前常見的耐藥菌株主要有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的細菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、多耐或泛耐藥的鮑曼不動桿菌和多耐或泛耐藥的銅綠假單胞菌。研究顯示，宿主感染多重耐藥菌的風(fēng)險主要為3個月內(nèi)住院接受過抗生素治療或住院時間大于2 d、長期在醫(yī)療或護理機構(gòu)住院、接受家庭注射治療(包括抗生素治療)或家庭傷口護理、30 d內(nèi)接受長期透析治療、家庭成員攜帶有多重耐藥菌及應(yīng)用免疫抑制劑治療[8]。在無細菌培養(yǎng)及藥敏試驗的情況下，對宿主進行多重耐藥菌感染危險評估后再行抗感染治療，將會減少不恰當(dāng)?shù)目股剡x擇和治療失敗。

2.2 結(jié)合感染部位 感染部位對合理選擇抗生素非常重要，明確感染部位后可以根據(jù)其細菌譜預(yù)測引起膿毒癥的可能病原菌，選擇建議治療方案[9](見表1)。ICU中常見的感染按照部位依次劃分為呼吸道感染(63%)、腹腔內(nèi)感染(20%)、血源感染(15%)及尿路感染(14%)[10]。呼吸道感染，特別是肺炎，是最常見的感染，且病死率較高[11]。肺炎可分為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)；呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)是ICU中最常見的一種HAP。早期VAP常見病原微生物有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、軍團桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和病毒；而晚期VAP有多重耐藥菌感染的風(fēng)險，主要的耐藥菌有銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和MRSA。腹腔內(nèi)感染多為混合性感染，病原菌包括需氧菌和厭氧菌。常見的需氧菌為大腸埃希菌、糞腸球菌和克雷伯桿菌，常見的厭氧菌為脆弱擬桿菌、消化鏈球菌屬等。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染也是臨床常見類型，常由經(jīng)皮穿刺或置管引起，病原菌主要為凝固酶陰性的葡萄菌屬、金黃色葡萄球菌、假絲酵母菌屬和革蘭陰性桿菌。大腸埃希菌是尿路感染最常見的病原菌。

2.3 結(jié)合本地細菌譜及耐藥菌流行情況 了解當(dāng)?shù)夭≡悍植己湍退幥闆r對抗感染治療方案的制定具有重要的指導(dǎo)意義。美國國家醫(yī)療保健安全網(wǎng)一項來自美國疾控中心的數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)院獲得耐碳青酶烯類的肺炎克雷伯桿菌感染者病死率從2001年的2%上升到2011年的10%[12]。其原因可能與未能遵從當(dāng)?shù)丶毦餍星闆r及耐藥情況制定合理抗生素治療方案有關(guān)[13]。歐洲流行病學(xué)研究報告顯示，重癥患者病原菌中革蘭陰性菌占62.2%，革蘭陽性菌占46.8%[9]。其中主要的革蘭陰性菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，而主要革蘭陽性菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌；所有病原菌感染率由高到低依次是金黃色葡萄球菌(20.5%)、假單胞菌屬(19.9%)、腸桿菌屬(主要為大腸埃希菌，16.0%)、真菌(19.0%)及不動桿菌屬(9.0%)[14]。不同地區(qū)感染不動桿菌屬的感染率有顯著差異，北美地區(qū)僅為3.7%，而亞洲地區(qū)為19.2%。隨著ICU中長期、大量、頻繁地使用廣譜抗生素，細菌耐藥率也隨之攀升，再加上缺乏新型抗生素，臨床抗感染治療的有效性和安全性受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，不僅延長了患者住院時間和機械通氣時間，更增加了患者病死率[15]。耐藥的革蘭陰性菌治療尤其棘手，主要的耐藥病原菌(屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬)已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因。

2.4 結(jié)合藥動學(xué)/藥效學(xué) 不合理的初始經(jīng)驗性抗生素治療與患者高病死率密切相關(guān)。重癥患者抗感染治療失敗，不僅與抗生素種類選擇不合理有關(guān)，還可能與抗生素劑量和用法不恰當(dāng)有關(guān)。因為即使抗生素種類選擇正確，不恰當(dāng)?shù)膭┝亢陀梅ㄒ部赡苁垢腥驹钪锌股責(zé)o法達到有效濃度[16]。藥動學(xué)研究早已明確，不同個體的用藥劑量是有差異的。如果不考慮個體差異，患者過度肥胖可能成為治療失敗的原因，這就是目前“one size fits all”劑量策略導(dǎo)致的后果[17]。所以嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的年齡、體表面積和病理生理狀況，對根據(jù)藥動學(xué)選擇抗生素劑量有更重要意義[18]。根據(jù)藥動學(xué)理論，抗生素可分為以下兩類：(1)濃度依賴性抗生素，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類。這類抗生素通常大劑量、短療程使用，每日一次給藥方案可快速殺菌和預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生，對腎功能損害也較輕。一項納入54例隨機接受妥布霉素每日一次給藥與每日多次給藥治療革蘭陰性菌感染病例的研究發(fā)現(xiàn)，盡管給藥劑量較大，前者對腎功能損害仍較后者小[19]。大劑量、短療程、每日一次給藥可以快速減輕嚴(yán)重感染患者的癥狀。一項比較左氧氟沙星治療CAP效果的研究顯示，750 mg靜脈滴注、1次/d、連續(xù)使用5 d與500 mg靜脈滴注、1次/d、連續(xù)使用10 d方案比較，治療效果無明顯差異，但前者能更快地減輕患者癥狀(如咳痰、發(fā)熱)[20]。(2)時間依賴性抗生素，如β內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類。由于其獨特的藥動學(xué)特點，用同樣的劑量治療重癥患者，每日多次給藥、縮短給藥間隔較增加單次高劑量給藥療效更好，而延長藥物注射時間能確保更高的血藥濃度[21]。有研究顯示，延長或持續(xù)靜脈使用碳青酶烯類、β內(nèi)酰胺類治療與較低的病死率相關(guān)[22]。

表1 根據(jù)感染部位預(yù)測可能的病原菌及建議治療方案

Table 1 Pathogenic bacteria and possible treatment options according to the site of infection

部位可能的病原菌建議治療方案肺炎(無多重耐藥風(fēng)險)金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌其他革蘭陰性桿菌厭氧菌第三代頭孢菌素(敏感菌不含銅綠假單胞菌)±大環(huán)內(nèi)酯類(懷疑有胞內(nèi)菌)醫(yī)院獲得性肺炎腸桿菌屬銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌β內(nèi)酰胺類(敏感菌含銅綠假單胞菌)±氨基糖苷類±糖肽類或利奈唑胺(懷疑有MRSA)腹腔內(nèi)感染大腸埃希菌銅綠假單胞菌腸球菌屬真菌厄他培南(未感染銅綠假單胞菌)哌拉西林他唑巴坦第三代或第四代頭孢菌素(敏感菌含銅綠假單胞菌),擬桿菌屬+甲硝唑亞胺培南或多利培南(高?；颊?±氟康唑±氨基糖苷類(膿毒性休克)導(dǎo)管相關(guān)性血流感染葡萄球菌屬腸桿菌屬銅綠假單胞菌糖肽類或利奈唑胺+β內(nèi)酰胺類(敏感菌含銅綠假單胞菌)泌尿道感染大腸埃希菌銅綠假單胞菌腸球菌屬葡萄球菌屬頭孢曲松靜脈滴注或頭孢他啶(如懷疑存在銅綠假單胞菌)±氨基糖苷類皮膚感染鏈球菌屬葡萄球菌屬厭氧菌革蘭陰性桿菌β內(nèi)酰胺類+ESBLs抑制劑哌拉西林他唑巴坦頭霉素(如頭孢西丁)碳青霉烯類院內(nèi)獲得性腦膜炎不動桿菌屬葡萄球菌屬鏈球菌屬腦膜炎奈瑟球菌美羅培南+糖肽類或利奈唑胺

注：MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；ESBLs=超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

2.5 單藥治療和聯(lián)合治療 嚴(yán)重膿毒癥經(jīng)驗性抗生素治療時，可以選擇單藥治療或聯(lián)合治療，何種選擇更好目前仍存在爭議。單藥治療可以有效減少抗生素的使用強度和不良反應(yīng)，而聯(lián)合治療可以有效解決單藥不能完全覆蓋可能病原菌的問題，更有效治療多重耐藥菌感染。對于醫(yī)院獲得性感染如假單胞菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬或產(chǎn)碳青酶烯酶的腸桿菌感染，可能需要不止一種抗生素治療。一項包含200例銅綠假單胞菌感染患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療比單藥治療的病死率低(27%比47%，P<0.02)[23]。其他多項研究也證實，早期聯(lián)合使用不同作用機制的抗生素治療嚴(yán)重感染，較單藥治療更能降低患者住院病死率[24-25]。理論上聯(lián)合治療較單藥治療有明顯優(yōu)勢，并被體外試驗、動物實驗和一些臨床觀察證實，但也有一些臨床結(jié)果不支持此結(jié)論[23，26]。一項Meta分析比較了β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或氨基糖苷類，與β內(nèi)酰胺類單藥治療銅綠假單胞菌感染的效果，并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者病死率有明顯降低[27]。

對于嚴(yán)重膿毒癥的抗感染治療，總結(jié)以往研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可以使某些特殊患者獲益更多。這些特殊患者包括嚴(yán)重的中性粒細胞減少癥伴感染患者、多重耐藥菌引起的膿毒癥患者、ICU患者、VAP患者以及嚴(yán)重感染引起呼吸衰竭或休克患者[26，28]。值得注意的是，聯(lián)合治療通常是以β內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類。聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類治療革蘭陰性菌引起的感染、中性粒細胞減少癥伴感染、感染性休克和明確的銅綠假單胞菌感染都有肯定的療效。氟喹諾酮類的優(yōu)點在于有較好的肺、腦膜和骨組織滲透性，且毒性較氨基糖苷類小[26]。β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類同β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療嚴(yán)重CAP患者30 d病死率無明顯差別[29]。以上結(jié)論仍需要更多的研究進一步證實。

3 結(jié)語

嚴(yán)重膿毒癥是感染引起的復(fù)雜臨床綜合征，抗生素治療是救治策略的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。早期合理經(jīng)驗性抗感染治療對患者預(yù)后有重要影響。但經(jīng)驗性治療永遠不能替代目標(biāo)治療，因此對嚴(yán)重膿毒癥患者的抗感染治療，更應(yīng)該強調(diào)盡早明確病原菌和盡早轉(zhuǎn)入針對病原菌的目標(biāo)治療。

[1]Esteban A,Frutos-Vivar F,Ferguson ND,et al.Sepsis incidence and outcome:contrasting the intensive care unit with the hospital ward[J].Crit Care Med,2007,35(5):1284-1289.

[2]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[3]Ferrer R,Artigas A,Suarez D,et al.Effectiveness of treatments for severe sepsis:a prospective,multicenter,observational study[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180(9):861-866.

[4]Kumar A,Roberts D,Wood KE,et al.Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock[J].Crit Care Med,2006,34(6):1589-1596.

[5]Levy MM,Dellinger RP,Townsend SR,et al.The surviving sepsis campaign:results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis[J].Crit Care Med,2010,38(2):367-374.

[6]Kumar A,Ellis P,Arabi Y,et al.Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock[J].Chest,2009,136(5):1237-1248.

[7]Leone M,Garcin F,Bouvenot J,et al.Ventilator-associated pneumonia:breaking the vicious circle of antibiotic overuse[J].Crit Care Med,2007,35(2)：379-385.

[8]Aliberti S,Di Pasquale M,Zanaboni AM,et al.Stratifying risk factors for multidrug-resistant pathogens in hospitalized patients coming from the community with pneumonia[J].Clin Infect Dis,2012,54(4):470-478.

[9]Vincent J,Rello J,Marshall J,et al.International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units[J].JAMA,2009,302(21)：2323-2329.

[10]Esper AM,Moss M,Lewis CA,et al.The role of infection and comorbidity:factors that influence disparities in sepsis[J].Crit Care Med,2006,34(10):2576-2582.

[11]Textoris J,Wiramus S,Martin C,et al.Overview of antimicrobial therapy in intensive care units[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2011,9(1):97-109.

[12]Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Vital signs:carbapenem-resistant Enterobacteriaceae[J].Morb Mortal Wkly Rep,2013，62(9):165-170.

[13]Garcin F,Leone M,Antonini F,et al.Non-adherence to guidelines:an avoidable cause of failure of empirical antimicrobial therapy in the presence of difficult-to-treat bacteria[J].Intensive Care Med,2010,36(1):75-82.

[14]Angus DC,van der Poll T.Severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2013,369(9):840-851.

[15]Mayr FB,Yende S,Angus DC.Epidemiology of severe sepsis[J].Virulence,2014,5(1):4-11.

[16]Pea F,Viale P.The antimicrobial therapy puzzle:could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients?[J].Clin Infect Dis,2006,42(12):1764-1771.

[17]Longo C,Bartlett G,Macgibbon B,et al.The effect of obesity on antibiotic treatment failure:a historical cohort study[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2013,22(9):970-976.

[18]Pea F,Viale P,Furlanut M.Antimicrobial therapy in critically ill patients:a review of pathophysiological conditions responsible or altered disposition and pharmacokinetic variability[J].Clin Pharmacokinet,2005,44(10):1009-1034.

[19]Olsen KM,Rudis MI,Rebuck JA,et al.Effect of once-daily dosing vs.multiple daily dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity[J].Crit Care Med,2004,32(8):1678-1682.

[20]Shorr AF,Khashab MM,Xiang JX,et al.Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized Fine Risk Class III/IV community-acquired pneumonia patients[J].Respir Med,2006,100(12):2129-2136.

[21]Dulhunty JM,Roberts JA,Davis JS,et al.Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis:a multicenter double-blind,randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis,2013,56(2):236-244.

[22]Falagas ME,Tansarli GS,Ikawa K,et al.Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems andpiperacillin/tazobactam:a systematic review and meta-analysis[J].Clin Infect Dis,2013,56(2):272-282.

[23]Nguyen HB,Rivers EP,Abrahamian FM,et al.Severe sepsis and septic shock:review of the literature and emergency department management guidelines[J].Ann Emerg Med,2006,48(1):28-54.

[24]Díaz-Martín A,Martínez-González ML,Ferrer R,et al.Antibiotic prescription patterns in the empiric therapy of severe sepsis:combination of antimicrobials with different mechanisms of action reduces mortality[J].Crit Care,2012,16(6):R223.

[25]Adrie C,Schwebel C,Garrouste-Orgeas M,et al.Initial use of one or two antibiotics for critically ill patients with community-acquired pneumonia:impact on survival and bacterial resistance[J].Crit Care,2013,17(6):R265.

[26]Tamma PD,Cosgrove SE,Maragakis LL.Combination therapy for treatment of infections with gram-negative bacteria[J].Clin Microbiol Rev,2012,25(3):450-470.

[27]Vardakas KZ,Tansarli GS,Bliziotis IA,et al.β-Lactam plusaminoglycoside or fluoroquinolone combination versus β-lactam monotherapy for Pseudomonas aeruginosa infections:a meta-analysis[J].Int J Antimicrob Agents,2013,41(4):301-310.

[28]Safdar N,Handelsman J,Maki DG.Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis[J].Lancet Infect Dis,2004,4(8):519-527.

[29]Karhu J,Ala-Kokko TI,Ohtonen P,et al.Severe community-acquired pneumonia treated with β-lactam-respiratory quinolone vs lactam-macrolide combination[J].Acta Anaesthesiol Scand,2013,57(5):587-593.

(本文編輯：趙躍翠)

Empiric Anti-infective Therapy Against Severe Sepsis

SHENGui,XIAOZhen-liang.

DepartmentofRespiratoryDiseases，LuzhouMedicalCollege,Luzhou646000，China

Severe sepsis is a complicated clinical syndrome caused by severe infection,so a proper early empiric anti-infection treatment has great influence on the prognosis of patient.The appropriate empiric anti-infection therapy must consider not only the host situation,the infection site,the local bacterial epidemiology,but also the pharmacological dynamics of drug.This paper briefly reviews the researches on the empiric antimicrobial therapies against severe sepsis.

Severe sepsis；Anti-infection；Therapy

成都軍區(qū)“十二五”課題(C12034)；成都軍區(qū)2011年院管課題(2012YG-B23)

646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科(申貴)；成都軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科(肖貞良)

肖貞良，610083四川省成都市，成都軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科；E-mail：xiaozhenliang2001@aliyun.com

R 451

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.016

2014-11-10；

2015-01-10)