Randall斑塊在草酸鈣腎結(jié)石形成中的作用

李 揚 綜述，張士青審校

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院，上海 201900；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽蚌埠 233000)

·綜 述·

Randall斑塊在草酸鈣腎結(jié)石形成中的作用

李 揚1，2綜述，張士青1審校

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院，上海 201900；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽蚌埠 233000)

尿路結(jié)石是泌尿外科最常見的疾病，由于其病因的復(fù)雜性及其高復(fù)發(fā)率，現(xiàn)在已成為泌尿外科所面臨的挑戰(zhàn)性難題。在泌尿系結(jié)石發(fā)病機制的認識過程中，產(chǎn)生了一系列學(xué)說，包括成核作用學(xué)說、結(jié)石基質(zhì)學(xué)說、晶體抑制物質(zhì)學(xué)說和Randall斑塊學(xué)說等。Randall斑塊在尿路結(jié)石的發(fā)病中占有重要地位。本文將從Randall斑塊的發(fā)現(xiàn)及其位置、與活性氧和氧化應(yīng)激、鈣化納米微粒之間的關(guān)系及其在草酸鈣結(jié)石中的作用和腎小管內(nèi)結(jié)晶被上皮細胞內(nèi)吞、遷移與蘭德爾斑塊的關(guān)系做一綜述。

Randall斑塊；活性氧和氧化應(yīng)激；鈣化納米微粒；草酸鈣結(jié)石；腎乳頭

泌尿系結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的常見病，為人體尿液中固體成分析出而形成，是一種病理性生物礦化。其復(fù)發(fā)率很高，大約25%～75%的患者在初次發(fā)病后的10～20年內(nèi)會再次發(fā)生結(jié)石，其中草酸鈣結(jié)石的發(fā)病率約占泌尿系結(jié)石總發(fā)病率的60%～80%，且治愈后有明顯的復(fù)發(fā)傾向[1]。尿石癥的發(fā)病機制尚未完全弄清，國內(nèi)外對其的研究有了新的進展,本文將介紹Randall斑塊在草酸鈣腎結(jié)石形成中的作用。

1 Randall斑塊的發(fā)現(xiàn)

上世紀(jì)30年代, Dr ALEXANDER RANDALL利用光學(xué)顯微鏡對1154對尸腎進行檢查時發(fā)現(xiàn)在尸腎的腎乳頭上皮組織下存在著一種鈣化斑塊, 并認為這些鈣化斑出現(xiàn)在腎乳頭上面本身對腎臟并無造成明顯的損害, 并稱之為Randall斑[2]。RANDALL是第一個提出在腎結(jié)石患者中腎小管腔的堵塞是很少發(fā)生的，他指出腎間質(zhì)磷酸鈣鹽的沉積是形成腎結(jié)石的原始病灶，這些磷酸鈣鹽將尿路結(jié)石固定在正常的腎乳頭尿路上皮細胞的下面，被腐蝕的被覆尿路上皮將結(jié)晶沉積物(也被稱作為斑塊)，暴露于過飽和的尿液中，然后誘發(fā)草酸鈣結(jié)石的形成[3]。他發(fā)現(xiàn)這些病灶是在腎間質(zhì)而不是管腔，磷酸鈣鹽沉積物主要存在于腎小管基底膜的下面和腎間質(zhì)膠原中。但是RANDALL研究的標(biāo)本是尸腎而不是腎結(jié)石患者的活體腎臟，這是其不足之處。

2 Randall斑塊的位置

髓袢降支細段的基底膜是Randall斑塊的起始位點；由膠原蛋白和粘多糖組成，主要吸收鈣和磷酸鹽離子。鈣和磷酸鹽離子一旦被吸附到此蛋白質(zhì)基質(zhì)中，結(jié)晶化過程就開始了。在彼此相互的作用下，磷酸鈣結(jié)晶在富含膠原蛋白和粘多糖的腎間質(zhì)周圍生長和繁殖，此復(fù)合體再通過尿路上皮移動，并作為草酸鈣沉積的病灶，最終導(dǎo)致草酸鈣腎結(jié)石的形成[3]。陳書尚等[4]發(fā)現(xiàn)在幾乎100%草酸鈣結(jié)石患者和43%非草酸鈣結(jié)石患者的腎乳頭尖部或其周圍間質(zhì)組織可見到Randall斑,其被認為是草酸鈣和磷酸鈣生長形成結(jié)石的理想位點。EVAN等[5]發(fā)現(xiàn),在伴高鈣尿癥草酸鈣結(jié)石患者中,鈣鹽結(jié)晶的起始部位是髓襻細支的上皮基底膜表面,漸延伸至直小管和終末集合小管周圍的間質(zhì)組織,最后出現(xiàn)在腎乳頭。

3 Randall斑塊與活性氧和氧化應(yīng)激的關(guān)系

人體中的Randall斑塊都是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)和氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)促發(fā)所致。正常情況下的ROS產(chǎn)生是受到嚴(yán)密控制的，只有在需要的時間和部位才增加其產(chǎn)量，進而調(diào)節(jié)結(jié)晶調(diào)控因子的產(chǎn)生。ROS的過量生成或抗氧化劑水平的降低，不但可導(dǎo)致OS、炎癥和損傷，而且還參與了許多結(jié)石合并癥如高血壓、糖尿病、代謝綜合癥、慢性腎臟疾病[6]。

動物模型和組織培養(yǎng)的研究表明，高草酸鹽、草酸鈣和磷酸鈣結(jié)晶可引發(fā)ROS介導(dǎo)的腎細胞炎癥反應(yīng)[7]。草酸鈣結(jié)晶誘發(fā)腎素轉(zhuǎn)錄上調(diào)并產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ。非吞噬細胞的NADPH氧化酶在其亞基p47phox被磷酸化以及p47phox和Rac1向胞膜移位后被激活，都將會導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，并受到磷脂肌醇信號途徑調(diào)控；在此過程中，p-8的MAPK/JNK轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑被打開，各種轉(zhuǎn)錄和生長因子包括NFκB、AP-1、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGFβ)參與其中；繼發(fā)性介質(zhì)如異前列素、胞質(zhì)磷脂酶A2和前列腺素也產(chǎn)生并參與其中。像單核細胞趨化因子-1(monocyte chemota-ctic protein-1,MCP-1)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)等趨化物產(chǎn)量的增加和巨噬細胞浸潤晶體周圍的腎間質(zhì)，除了造成局部炎癥、細胞外基質(zhì)生成和纖維變性外，巨噬細胞的NADPH氧化酶還可能被激活產(chǎn)生額外的ROS。OPN、THP、UPFT-1、BK、IαI家族成員、鈣顆粒素、HA、CD-44、HS、FN、α1M、MGP等晶體調(diào)節(jié)因子也都在炎癥和組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。Randall斑塊的生成類似于體內(nèi)許多部位的細胞外基質(zhì)的鈣化。腎間質(zhì)膠原的鈣化協(xié)助Randall斑塊生長，穿越間質(zhì)直到鈣化前緣，并抵達腎乳頭表面的上皮細胞。Randall斑塊暴露于腎盂尿也可能是Randall斑塊誘發(fā)的上皮細胞脫落的結(jié)果。

4 Randall斑塊和鈣化納米微粒之間的關(guān)系

納米鈣化微粒是直徑約0.1～0.5 μm，形狀類似于雪球，起源于腎組織的病態(tài)鈣化物[8]。納米鈣化微粒來自于哪呢？STOLLER[9]認為納米鈣化微粒可能是起源于血管的物質(zhì)，KAJANDER等[10]在血液中檢測到了CNP。GARCA CUERPO等[11]通過向大鼠腎內(nèi)注射納米鈣化微粒，發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟內(nèi)有結(jié)石形成。CIFT?IOLU 等[12]收集了17個經(jīng)過腹腔鏡腎切除術(shù)患者的腎乳頭和血清樣本，發(fā)現(xiàn)17個樣本中有11個可以肉眼見到 Randall斑塊。采用單克隆免疫組織學(xué)染色方法，在肉眼見到Randall斑塊的標(biāo)本中有8個樣本的鈣化納米微?？乖顷栃缘模跊]有見到Randall斑塊的標(biāo)本中只有一個是陽性的。掃描電子顯微鏡顯示在14個樣本中有球形磷灰石形成，這也被能量色散型X射線譜所確定了。在培養(yǎng)基中，所有的血清樣本和13個組織均長出了鈣化納米微粒。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，14個樣本的鈣化納米粒子的抗原是陽性的，11個樣本的鈣化納米微粒的抗體是陽性的。這些結(jié)果提示鈣化納米微粒與Randall斑塊之間是有聯(lián)系的，雖然它們之間的因果關(guān)系還不明確，但是通過進一步的研究去探索Randall斑塊形成的病因，這將使我們更好地了解結(jié)石形成的機理。

5 草酸鈣結(jié)石與Randall斑塊

特發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石源于沉積在腎乳頭上皮下的Randall斑塊，Randall斑塊是腎結(jié)石表面的一種獨特的沉積物，是結(jié)石的核心?？墒侨藗儗andall斑塊的形成和生長機制卻知之甚少。人們對Randall斑塊的形成提出了許多假設(shè)，如CARTENTIER等[13]提出了非結(jié)晶化的碳磷酸鈣(ancrystalline carbon calcium phosphate,ACCP)是形成Randall斑塊的前驅(qū)體，ACPP不僅沉積在腎乳頭表面還可能沉積于腎組織內(nèi)。近來，有學(xué)者利用細胞培養(yǎng)技術(shù)來研究草酸與腎結(jié)石之間的關(guān)系[14]，發(fā)現(xiàn)草酸不僅為結(jié)石的形成提供合適的環(huán)境，而且草酸離子本身可能影響腎上皮細胞上預(yù)先安排為結(jié)晶滯留的組織。特發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石患者被發(fā)現(xiàn)其腎臟酶的排泄是增加的，這提示著存在腎臟細胞的損傷，也提示這種損傷可能是由草酸電離造成的。另外，患有高草酸尿癥的大鼠的尿液中，其腎臟酶的水平也是增加的。有學(xué)者用人工培養(yǎng)的腎小管細胞進一步研究草酸可能存在的毒副作用，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)濃度為1 mm的草酸對犬腎傳代細胞(Madin-Darby canine kedney,MDCK)和豬近端腎小管上皮細胞(LLC-PK1)細胞具有破壞作用。但也有研究報告指出，草酸對LLC-PK1細胞的生存和生長的影響呈現(xiàn)出雙相的濃度相關(guān)性，濃度大約在1 mm的草酸將導(dǎo)致LLC-PK1細胞的增殖，濃度超過1 mm的草酸將導(dǎo)致LLC-PK1細胞的死亡。有證據(jù)表明，致癌基因c-myc的表達將導(dǎo)致草酸的促有絲分裂，被觀察到的草酸的毒性可能是由自由基的繁殖造成的。引起這些結(jié)果的原因是復(fù)雜的，在近端腎小管草酸的濃度只有6～15 μm,從遠端腎小管到收集小管中草酸的最終濃度大約增加了20～50 μm，其草酸的負載一般不會超過1 mm。將動物腎臟暴露于一水草酸鈣結(jié)晶之后，我們發(fā)現(xiàn)編碼轉(zhuǎn)運激活劑、細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)劑、生長因子等基因在腎小管細胞中的表達是增加的，因此我們推測在原發(fā)性或繼發(fā)性高草酸尿癥的患者的腎臟中能夠觀察到上述基因的蛋白產(chǎn)物促進了腎間質(zhì)纖維變性。一些研究者從細胞培養(yǎng)水平上報告了一水草酸鈣結(jié)晶對腎小管細胞產(chǎn)生的損傷作用，然而，也有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞能夠和數(shù)量相當(dāng)少的結(jié)晶之間產(chǎn)生相互作用，且沒有檢測到腎小管上皮細胞受到結(jié)晶的損傷。腎小管上皮細胞可能能夠處理一定數(shù)量的結(jié)晶或者相對小的沒有損傷作用的結(jié)晶。

特發(fā)性腎結(jié)石開始以生物磷灰石或Randall斑塊沉積在腎乳頭間質(zhì)、髓袢交界處、集合管和直小血管管腔內(nèi)[15-16]。局部可被利用的鈣、磷酸鹽、檸檬酸和pH等的變化可能在腎臟組織結(jié)晶的形成過程中起著至關(guān)重要的作用。一旦生物磷灰石結(jié)晶沉積在腎臟，其周圍的細胞會對外來物質(zhì)做出反應(yīng)：產(chǎn)生活性氧自由基；生成化學(xué)引誘物如MCP-1、OPN；單核細胞/巨噬細胞等浸潤腎間質(zhì)。結(jié)晶被吞噬、消除或者大分子物質(zhì)吸附到結(jié)晶表面圍成“圍墻”，使結(jié)晶無害化。但是，如果有利于結(jié)晶形成的條件依然存在，結(jié)晶還會繼續(xù)生成，隨之結(jié)晶周圍的膠原纖維變性，出現(xiàn)局部損傷和炎癥反應(yīng)，膠原沉積在結(jié)晶周圍，從而啟動了結(jié)石發(fā)病機理的第二個階段。隨著膠原的礦化，斑塊逐漸生長，最終到達腎乳頭上皮細胞，后者潰爛后，斑塊暴露于腎盞中的尿液，草酸鈣結(jié)晶隨之附著在斑塊上，發(fā)展成草酸鈣腎結(jié)石。KHAN 等[17]對15例特發(fā)性腎結(jié)石患者在經(jīng)皮腎鏡取石時做冰凍活檢，取出4 mm腎乳頭組織，立即固定處理，用各種光學(xué)和電子顯微鏡技術(shù)進行分析，結(jié)果顯示Randall斑塊和膠原纖維、囊泡膜是關(guān)聯(lián)的；膠原纖維呈鈣化狀，囊泡內(nèi)含有結(jié)晶。腎乳頭的結(jié)晶沉積可能始于囊膜誘導(dǎo)成核，隨著結(jié)晶進一步沉積于膠原蛋白框架的周圍而生長。劉建河等[18]也對12例草酸鈣腎結(jié)石患者于經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)中直視下獲取腎乳頭Randall斑塊活檢標(biāo)本，分別行HE染色和鋨酸固定，光鏡和透射電鏡下觀察其組織病理和超微結(jié)構(gòu)特點，對12例患者共檢查腎乳頭72處，其中腎乳頭表面有Randall斑形成63處(87.5%)，7例部分腎乳頭表面有小結(jié)石附著；12例Randall斑活檢標(biāo)本光鏡下見腎乳頭組織內(nèi)為鈣鹽樣沉積；2例電鏡下腎乳頭結(jié)締組織中散在分布大小不均簇狀草酸鹽團聚體，典型結(jié)晶體呈針狀，晶體輪廓周邊電子密度高，晶體中央呈電子透亮區(qū)。結(jié)果表明：草酸鈣結(jié)石患者腎乳頭Randall斑主要是草酸鹽結(jié)晶沉積，在Randall斑基礎(chǔ)上草酸鹽結(jié)晶進一步沉積可能促使草酸鈣結(jié)石的形成。草酸鈣結(jié)晶，是大部分尿路結(jié)石的主要組成成分。它對細胞是有害的，不僅能引起氧化應(yīng)激還能引起炎癥反應(yīng)。損傷和死亡的細胞釋放到尿液中能夠促進結(jié)晶在低過飽和度水平成核。損傷的細胞膜也為結(jié)晶附著提供了部位，最終使結(jié)晶滯留在腎臟中。腎上皮的損傷可能有利于結(jié)晶從腎小管移動到腎間隙，也可能有利于Randall斑塊的形成，炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致Randall斑塊潰爛到腎乳頭表面的原因[19-21]。

EVAN 等[22]通過從2例結(jié)石病患者中獲取活檢標(biāo)本，并用光學(xué)顯微鏡、透射電子顯微鏡和傅里葉變換紅外光譜研究結(jié)石附著點的超微結(jié)構(gòu)特征:附著點的上皮細胞被破壞。鄰近腎球囊的裸露斑塊從尿液中的離子和分子中吸取結(jié)晶和有機基體形成帶狀包層。非晶磷灰石結(jié)晶生長并融入到帶狀包層的基質(zhì)中，給通常的小的磷灰石結(jié)晶讓位使其嵌入到結(jié)石的基質(zhì)中，最終草酸鈣結(jié)晶和磷灰石混合，成為主要的固相。隨著時間的推移，尿鈣和草酸離子逐漸過度地生長在大結(jié)晶上并形成附著結(jié)石。

MILLER 等[23]從9例特發(fā)性草酸鈣結(jié)石者(12個腎單位)中收集了115顆結(jié)石，其中只有25顆結(jié)石被發(fā)現(xiàn)沒有粘附到腎乳頭上。用顯微CT分析這些結(jié)石，其顯示在這些未粘附的草酸鈣結(jié)石中至少有一個內(nèi)部含有磷酸鈣的區(qū)域。也就是說，未粘附的結(jié)石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和結(jié)石起始粘附到Randll斑塊上的情況是一致的，后來這些結(jié)石從腎組織上剝離了但仍保留在腎臟中，隨著草酸鈣層的累積最終覆蓋了起始附著位點。顯微CT分析所得數(shù)據(jù)支持了這種假設(shè)，即在特發(fā)性草酸鈣患者中，粘附結(jié)石和未粘附結(jié)石的發(fā)生都是一種常見的致病機制的結(jié)果。也就是說，在這種結(jié)石類型即草酸鈣結(jié)石中，即使那些沒有形態(tài)學(xué)證明其從粘附部位剝離的結(jié)石，所有這些都是源于粘附到腎乳頭的腎間質(zhì)斑塊。

6 腎小管內(nèi)結(jié)晶被上皮細胞內(nèi)吞、遷移與蘭德爾斑塊的關(guān)系

腎小管上皮細胞中含有多種磷脂，如磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰肌醇和磷脂酰膽堿等[24]。最新的研究表明，一水草酸鈣結(jié)晶能夠迅速地結(jié)合到腎小管上皮細胞表面并被腎小管上皮細胞內(nèi)吞。一水草酸鈣結(jié)晶表面表現(xiàn)為正電荷，腎小管上皮細胞表面頂端表現(xiàn)為負電荷，細胞表面的陰離子分子作為一水草酸鈣和羥基磷灰石結(jié)晶的受體及腎小管液中特定的陰離子通過結(jié)合到結(jié)晶表面去阻斷結(jié)晶粘附到細胞上，這些都成為結(jié)石形成的潛在的關(guān)鍵決定因素[25]。

一水草酸鈣結(jié)晶能夠促進腎臟上皮細胞的有絲分裂。在高濃度的時候，草酸鈣結(jié)晶對腎上皮細胞是有毒害的[26]。HACKETT和他的同事把MDCK細胞暴露于一水草酸鈣結(jié)晶，草酸在低濃度時(80～320 muM)能夠促進培養(yǎng)的腎細胞的生長，但是在高濃度時(400～1 600 muM)可能造成細胞的死亡。腎上皮細胞對一水草酸鈣結(jié)晶的反應(yīng)可增強特定基因的表達，這些特定基因可編碼轉(zhuǎn)錄激活因子，是細胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)器。在原發(fā)性或繼發(fā)性高草酸尿癥患者的腎臟中觀察到間質(zhì)性疤痕，能夠通過腎小管腔中形成的草酸鈣結(jié)晶和腎小管上皮細胞之間的相互作用而被調(diào)解。結(jié)晶被腎小管細胞內(nèi)吞后可以成為一個正反饋循環(huán)的一部分，其有助于其他結(jié)晶附著，因為通過電子顯微鏡顯示BSC-1細胞頂端粘附的結(jié)晶可以作為更多結(jié)晶聚集的位點[27]。

7 小 結(jié)

Randll斑塊常見于腎乳頭尖部或其周圍的間質(zhì)組織中，是泌尿系結(jié)石形成的一個病灶，是泌尿系結(jié)石形成過程中的一個初始過程。TAYLOR 等[28]用血管理論探討了Randll斑塊的形成，認為Randll斑塊始于血管鈣化，盡管Randll斑塊并不是形成結(jié)石現(xiàn)象的全部解釋[29]，但是相信通過對Randll斑塊不斷研究，深入了解其產(chǎn)生機制、病理生理特點以及來源，將會對我們更深層次的了解結(jié)石的發(fā)病機制及其結(jié)石的預(yù)防提供極大的幫助。

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(編輯 何宏靈)

2015-02-02

2015-03-23

張士青，主任醫(yī)師.E-mail：uclazsq@163.com.

李揚(1988-)，男(漢族)，在讀碩士研究生.研究方向：泌尿系結(jié)石.E-mail：15821477378@163.com.

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.020