Nature: 阿比特龍的代謝產物D4A在前列腺癌中抗癌作用更強

郭 鵬

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

Nature: 阿比特龍的代謝產物D4A在前列腺癌中抗癌作用更強

郭 鵬

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

前列腺癌；阿比特龍；代謝產物D4A

來自美國克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種獲得美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于治療轉移性前列腺癌的藥物——阿比特龍(abiraterone, Abi)的代謝產物D4A比它的前體具有更強的抗癌特性。這些研究成果發(fā)表在7月16日的《自然》雜志(LI Z, BISHOP AC, ALYAMANI M, et al.Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer.Nature,2015,523, 347-351)上。

前列腺癌去勢抵抗發(fā)生時腫瘤獲得將前體激素轉化為5α-雙氫睪酮(DHT)的代謝能力，增強雄激素受體的信號并進展為去勢抵抗型前列腺癌。DHT由腎上腺前體激素或由膽固醇重新合成過程中，3βHSD、SRD5A、17βHSD等合成酶發(fā)揮重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)阿比特龍通過阻斷CYP17A1(一種雄激素合成酶)使前列腺癌患者受益，那么它是否能抑制其他雄激素代謝相關酶?

克利夫蘭診所的NIMA SHARIFI博士研究小組發(fā)現(xiàn)，在服用阿比特龍的患者及前列腺癌動物模型體內，本身作為甾體的阿比特龍轉化為了更具生物活性的D4A(Δ4-阿比特龍)。D4A不僅能抑制CYP17A1，還能抑制3βHSD、SRD5A兩種合成酶的作用，并且還能與雄激素受體相互作用并抑制其功能。應用薄層色譜和高效液相色譜等技術發(fā)現(xiàn)，D4A對3βHSD的抑制作用比阿比特龍高10倍，而二者對CYP17A1的抑制作用相似；在表達內源SRD5A的LAPC4細胞中發(fā)現(xiàn)，D4A幾乎能完全抑制SRD5A的酶活性，而阿比特龍與MDV3100即使在高濃度下也對SRD5A沒有任何抑制作用。另一方面，阿比特龍與雄激素受體(AR)有一定的親和力，尤其是受體有配體結合域突變時。而阿比特龍轉化為D4A時，產生睪酮與DHT都具備的3-酮基結構，與雄激素受體親合力很高，D4A對突變型雄激素受體(IC50=5.3 nM)、野生型雄激素受體(IC50=7.9 nM)的親合力高遠于阿比特龍(其IC50分別為418 nM和>500 nM)，并且高于MDV3100(其IC50分別為23 nM和24 nM)。

作者還檢測了D4A對雄激素應答基因的作用。與阿比特龍相比，D4A能更好地抑制DHT、DHEA、R1881誘導的PSA、TMPRSS2、FKBP5等基因表達，并且D4A以劑量依賴方式抑制AR靶基因表達。與MDV3100相比，D4A對野生型與突變型雄激素受體激活內源PSA的抑制效果及對細胞生長的抑制作用相近，并且都強于阿比特龍。

為了進一步明確D4A在腫瘤中的作用，研究者還在小鼠移植瘤與患者樣本中進行研究。在VCaP與LNCaP前列腺癌小鼠腫瘤移植模型中，與阿比特龍相比，D4A能更有效抑制雄激素合成酶活性，抑制腫瘤生長，并延長動物生存時間。他們還發(fā)現(xiàn)12例接受阿比特龍治療并取得積極療效的患者血清中均可檢測到D4A。D4A的水平因患者而異，表明個體將阿比特龍代謝為D4A的能力存在差異。值得注意的是，藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)在外周血中D4A的水平可高達1 μM，暗示其在體內可能有重要作用。

SHARIFI博士表示：“還需要更多的研究來揭示確切的相關機制，但我們預測直接用D4A治療可以延長某些轉移性前列腺癌患者的生存期。深入研究還可能幫助我們開發(fā)出一種潛在的生物標志物圖譜來預測哪些患者將對D4A、阿比特龍產生反應?！?/p>

點評：D4A不僅能抑制多種雄激素代謝相關酶活性并阻斷具有活性雄激素的合成，而且能與雄激素受體相互作用并抑制其功能，由于在多個步驟發(fā)揮作用，抗癌效果強。在未來，D4A很有希望成為新的抗癌藥物而直接用于去勢抵抗型前列腺癌患者。該研究也進一步表明雄激素代謝途徑在前列腺癌發(fā)生過程中有重要作用，是腫瘤治療的重要靶點。

(編輯 何宏靈)

R737

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.017

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