激素和免疫調(diào)節(jié)劑在感染性疾病治療中的應(yīng)用

激素和免疫調(diào)節(jié)劑在感染性疾病治療中的應(yīng)用

Application of hormone and immune modulators in

the treatment of infectious disease

宋元林陳淑靖

973課題子題目(2015CB553404)；

教育部博士點(diǎn)課題(20130071110044)；

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(11411951102,12JC1402300)

作者單位： 200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科上海市呼吸病研究所

宋元林，上海市教委特聘教授(東方學(xué)者), 博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科副主任，上海市呼吸病研究所副所長，上海市呼吸病學(xué)會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員。Respirology雜志副主編，ClinicalRespiratoryJournal副主編?！吨腥A肺部疾病雜志(電子版)》，《上海醫(yī)學(xué)》，國際《呼吸病雜志》，ISRNPulmonology雜志等編委。主要從事肺損傷/急性窘迫綜合征，肺部感染診治，慢性阻塞性肺疾病診治等臨床工作, 在支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病診治及呼吸衰竭救治中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。科研方面從事銅綠假單胞菌致病機(jī)制與疫苗治療，急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制與治療，呼吸道腺體分泌，離子通道與呼吸系統(tǒng)液體轉(zhuǎn)運(yùn)，熒光標(biāo)記和雙熒光法測定等的研究工作。 先后承擔(dān)美國肺臟病學(xué)會(huì)，囊性纖維化基金會(huì)，加州大學(xué)學(xué)術(shù)議員基金，美國國立衛(wèi)生院P30分課題等研究項(xiàng)目。先后發(fā)表SCI收錄論文100余篇，被引用3 500余次。中國專利7項(xiàng)，美國專利1項(xiàng)，轉(zhuǎn)化專利2項(xiàng)。編寫著作5部。目前承擔(dān)國家自然基金課題面上項(xiàng)目，973項(xiàng)目子課題，市科委重點(diǎn)課題，教育部博士點(diǎn)課題，參與國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目，自然基金重大項(xiàng)目。獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)(第二完成人)。培養(yǎng)博士1名，協(xié)助培養(yǎng)8人。

【關(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素；免疫調(diào)節(jié)劑；感染性疾病

感染的本質(zhì)是病原微生物侵襲組織器官引起病理性的異常的炎癥反應(yīng)。感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)是肌體啟動(dòng)免疫防護(hù)和清除微生物的有效方式，但由于機(jī)體可能存在天然免疫缺陷或繼發(fā)免疫力不足，或致病微生物毒力差別，以及機(jī)體對(duì)外來感染的炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱的不同，導(dǎo)致肌體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)之間出現(xiàn)消長，表現(xiàn)為以下幾種形式：(1)肌體通過免疫和炎癥反應(yīng)，在一定時(shí)間內(nèi)清除了微生物，組織器官功能逐漸恢復(fù)自愈；(2)機(jī)體免疫反應(yīng)較弱，微生物生長，產(chǎn)生毒素，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)典型感染征象，包括發(fā)熱，炎癥因子釋放增加，重癥出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，膿毒癥(sepsis)等，但由于抗生素的使用，最終微生物清除，炎癥導(dǎo)致的器官功能損傷逐漸恢復(fù)；(3)出現(xiàn)劇烈的炎癥反應(yīng)，清除或未清除微生物，但出現(xiàn)了多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重膿毒癥(sever sepsis)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，休克(shcck)，MODS等[1-2](圖1)。處于此階段，即使使用了抗生素，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的損傷性改變?nèi)钥墒侵旅?。因此，針?duì)感染性疾病，尤其是危重感染，其治療原則是早期使用有效抗生素控制微生物生長和進(jìn)一步的侵襲，中和病原微生物產(chǎn)生的毒素，減少炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，維護(hù)組織器官的功能。感染性疾病的治療，輕癥可以不需要治療，機(jī)體通過免疫清除，中至重度需要抗微生物藥物支持及臟器支持，其中皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑是臨床治療感染性疾病中最容易引起爭論的治療措施，包括使用時(shí)機(jī)及能否應(yīng)用的問題。

感染何時(shí)應(yīng)用皮質(zhì)激素一直存在爭論有近60年。重癥肺炎相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足曾經(jīng)作為使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)，但總體上有結(jié)果支持用，也有結(jié)果不支持用，這與感染的類型，危重程度與使用的劑量和時(shí)機(jī)都有關(guān)系。如果是社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)入組的時(shí)候C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein, CRP)大于150 mg/L，應(yīng)用按照甲強(qiáng)龍0.5 mg/kg×5 d的劑量配合抗生素使用可以顯著減少治療失敗率[3]，副作用主要是血糖的升高。不考慮CRP的限制，口服強(qiáng)的松7 d(50 mg/d)可以縮短CAP到達(dá)臨床穩(wěn)定的時(shí)間1.4 d[4]。較早的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用地塞米松5 mg/d×4 d治療社區(qū)獲得性肺炎可以縮短住院時(shí)間1 d[5]。上述三項(xiàng)研究中病死率沒有顯著改變。系統(tǒng)綜述的結(jié)果不完全一致，4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)應(yīng)用激素的系統(tǒng)分析顯示在重癥社區(qū)獲得性肺炎可以減少病死率[6]，而8項(xiàng)RCT的系統(tǒng)分析顯示除了可以減少總住院時(shí)間外，對(duì)生存率沒有顯著影響[7]。多項(xiàng)流感感染應(yīng)用皮質(zhì)激素的報(bào)道，包括RCT，隊(duì)列或系統(tǒng)回顧均未能顯示一致的結(jié)果。高劑量皮質(zhì)激素顯示可以增加病死率，而低-中劑量皮質(zhì)激素(1～2 mg/kg)在有些研究中可以改善病死率，并建議后期使用[8]。由于禽流感研究屬于RCT的很少，研究組與對(duì)照組基線值和均質(zhì)性方面存在較大差異，系統(tǒng)分析的結(jié)果也不完全可靠。

總體上看，CAP合并皮質(zhì)激素可以改善住院時(shí)間，但病死率沒有顯著差異，在CRP升高時(shí)使用皮質(zhì)激素或重癥CAP時(shí)使用皮質(zhì)激素(中等劑量)在一定程度上有改善癥狀的作用。

激素治療膿毒癥也存在分歧。膿毒癥患者存在一定程度的腎上腺皮質(zhì)功能不全，根據(jù)血清可的松水平和糖皮質(zhì)激素釋放激素刺激實(shí)驗(yàn)補(bǔ)充生理需要的糖皮質(zhì)激素在有些臨床試驗(yàn)中有改善膿毒癥患者病死率的傾向[9]，近來越來越多的證據(jù)表明只有膿毒癥合并低血壓(使用升壓藥和補(bǔ)液后仍存在)的患者應(yīng)用氫化考的松才顯示出一定的臨床獲益[10]。

注：ALI：急性肺損傷；SIRS: 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；sepsis：膿毒癥

免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽1常用于重癥感染，目的是增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞免疫，加強(qiáng)對(duì)微生物的清除?？紤]到重癥感染患者免疫功能出現(xiàn)周期性的變化，早期的炎癥反應(yīng)亢進(jìn)，隨之出現(xiàn)免疫麻痹，繼之出現(xiàn)免疫改善(最終恢復(fù))或免疫麻痹持續(xù)存在導(dǎo)致感染加重。多項(xiàng)來自國內(nèi)的研究顯示常規(guī)劑量胸腺肽1用于社區(qū)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性肺炎的治療在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可以改善存活率[11-12]，在嚴(yán)重膿毒癥患者胸腺肽1可以改善患者生存率接近9%，該試驗(yàn)組的優(yōu)勢比(odds ratio, OR)為0.74[13]，而系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)胸腺肽1可以提高CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+的比值[14-16]，減少機(jī)械通氣天數(shù)和縮短ICU的時(shí)間(4～5 d)，但對(duì)生存沒有改善。而一項(xiàng)研究將胸腺肽1和烏司他丁聯(lián)合使用治療碳青霉烯類藥物耐藥的腹腔感染可以減少病死率[17]。但是跟危重感染過程中免疫功能狀態(tài)結(jié)合起來使用胸腺肽1治療感染性疾病尚未在臨床進(jìn)行驗(yàn)證。推測重癥肺炎早期炎癥因子釋放應(yīng)用皮質(zhì)激素減少炎癥反應(yīng)，在出現(xiàn)免疫麻痹之前采用胸腺肽1或許既可以抗炎又可以提高T淋巴細(xì)胞免疫功能狀態(tài)。

在感染過程中既要適當(dāng)抗炎減少損傷但不影響免疫力，在出現(xiàn)免疫麻痹的時(shí)候則需要提高免疫功能對(duì)抗微生物感染，所以從一定意義上講，感染的治療也是需要個(gè)體化的精細(xì)化的制定方案。

參考文獻(xiàn)

1Strieter RM, Belperio JA, Keane MP. Cytokines in innate host defense in the lung[J]. J Clin Invest, 2002, 109(6): 699-705.

2Singh S, Evans TW. Organ dysfunction during sepsis[J]. Intensive Care Med, 2006, 32(3): 349-60.

3Torres A, Sibila O, Ferrer M, et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquiredpneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 313(7): 677-686.

4Blum CA, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2015, 385(9977): 1511-1518.

5Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377(9782): 2023-2030.

6Cheng M, Pan ZY, Yang J, et al. Corticosteroid therapy for severe community-acquired pneumonia: a meta-analysis[J]. Respir Care, 2014, 59(4): 557-563.

7Shafiq M, Mansoor MS, Khan AA, et al. Adjuvant steroid therapy in community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis[J]. J Hosp Med, 2013, 8(2): 68-75.

8Yang JW, Fan LC, Miao XY, et al. Corticosteroid for the Treatment of Human infection with influenza virus: A systematic review and meta-analysis[J]. Clin Microbiol Infect, 2015, doi: 10.1016/j.cmi.2015.06.022.

9Yildiz O, Doganay M, Aygen B, et al. Physiological-dose steroid therapy in sepsis[ISRCTN36253388][J]. Crit Care, 2002, 6(3): 251-259.

10Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(2):165-228.

11Salluh JI, Bozza FA, Soares M, et al. Adrenal response in severe community-acquired pneumonia: impact on outcomes and disease severity[J]. Chest, 2008, 134(5): 947-954.

12Nie W, Zhang Y, Cheng J, et al. Corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia in adults: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e47926.

13Wu J, Zhou L, Liu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial[J]. Crit Care, 2013,17(1): R8.

14Li C, Bo L, Liu Q, et al. Thymosin alpha1 based immunomodulatory therapy for sepsis: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Infect Dis, 2015, 33: 90-96.

15Ji SM, Li LS, Sun QQ, et al. Immunoregulation of Thymosin α 1 Treatment of Cytomegalovirus Infection Accompanied With Acute Respiratory Distress Syndrome After Renal Transplantation[J]. Transplant Proc, 2007, 39(1)：115-119.

16Yu Y, Tian JH, Yang KH, et al. Evaluation of efficacy of thymosin alpha1 in the treatment of sepsis: a systematic review[J]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2009, 21(1): 21-24.

17Zhang Y, Chen H, Li YM, et al. Thymosin alpha1- and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria[J]. J Infect Dis, 2008, 198(5): 723-730.

(本文編輯：黃紅稷)

宋元林，陳淑靖. 激素和免疫調(diào)節(jié)劑在感染性疾病治療中的應(yīng)用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 413-415.

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收稿日期：(2015-07-23)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 A

通訊作者：宋元林，Email: ylsong70@163.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81170056)；

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.001