載脂蛋白對(duì)無癥狀非糖尿病人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值

宋　翔，田樹平，具海月，張　帆，李穎娜，吳　芳，楊　立

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院放射科，北京 100853

2中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院放射科，北京 100048

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載脂蛋白對(duì)無癥狀非糖尿病人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值

宋翔1，田樹平2，具海月1，張帆1，李穎娜1，吳芳1，楊立1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院放射科，北京 100853

2中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院放射科，北京 100048

摘要：目的分析無癥狀非糖尿病人群載脂蛋白(Apo)水平及ApoB/ApoA1比值，研究其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的相關(guān)性及對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析2013年4月至2014年3月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈CT血管成像和血生化檢查的無癥狀體檢者401例，根據(jù)檢查結(jié)果分為粥樣硬化組(n=224)和對(duì)照組(n=177)，比較兩組相關(guān)危險(xiǎn)因素、脂質(zhì)及Apo水平，找出預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的最佳血脂指標(biāo)。結(jié)果粥樣硬化組ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均顯著高于對(duì)照組(P均<0.01)，ApoA1、ApoA2及脂蛋白a水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、男性、高血壓病史、ApoC3(OR=1.572，95%CI 1.200～2.061)及ApoB/ApoA1(OR=1.767，95%CI 1.335～2.338)是本研究人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.01)。預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的受試者工作特征曲線分析結(jié)果顯示，ApoB的曲線下面積最大，最佳截?cái)帱c(diǎn)為1.005 g/L。結(jié)論ApoC3與亞臨床期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，這一時(shí)期ApoA1降低并不明顯，ApoB較其他脂類指標(biāo)對(duì)無癥狀非糖尿病人群冠狀動(dòng)脈病變有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；無癥狀人群；非糖尿??；載脂蛋白

ActaAcadMedSin，2015,37(1)：55-60

臨床工作中發(fā)現(xiàn)，許多心肌梗死及心源性猝死患者在發(fā)病前并無明顯心絞痛等先兆癥狀[1]，但目前對(duì)冠狀動(dòng)脈心臟病的亞臨床期診斷尚缺乏簡(jiǎn)單、有效的監(jiān)測(cè)方案[2]。以往研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈心臟病是由致動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的脂蛋白微粒在血管壁下沉積及隨后的炎癥反應(yīng)引起的[3]。作為脂蛋白重要組成成分的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)在穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝上起基礎(chǔ)作用，越來越多的證據(jù)表明，各種Apo的測(cè)定可以改善心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[4]。對(duì)于我國(guó)無癥狀非糖尿病人群，哪種脂類指標(biāo)可以更好地預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變及其程度尚不明確。本研究采用無創(chuàng)冠狀動(dòng)脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)，分析了無癥狀非糖尿病人群Apo水平及ApoB/ApoA1比值，研究了其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的相關(guān)性及對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象和方法

對(duì)象2013年4月至2014年3月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院健康體檢中心行CCTA檢查者415人，其中14人因圖像質(zhì)量不能滿足診斷要求而被剔除，剩余401人，男288人，女113人，平均年齡(52.2±8.45)歲(29～83歲)；123人(30.7%)有吸煙史，174人(43.4%)有高血壓病史。所選對(duì)象均為健康體檢者，無胸悶、胸痛等心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀，并行血生化檢查。將冠狀動(dòng)脈主支任一節(jié)段(包括右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段，左主干，前降支近、中、遠(yuǎn)段及回旋支近、遠(yuǎn)段)存在斑塊的患者定義為粥樣硬化組(n=224)，其余進(jìn)入對(duì)照組(n=177)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病；(2)既往有冠心病或腦血管意外病史，患有可能導(dǎo)致血脂異常的各種慢性疾患；(3)1個(gè)月內(nèi)使用過他汀類藥物；(4)惡性腫瘤、瓣膜病、先天性心臟病及心肌病。

掃描方法采用256層Philips Brilliance iCT掃描機(jī)，患者在行CT檢查前至少禁食4 h，心率大于65次/min的患者在檢查前1 h口服美托洛爾，掃描前3 min常規(guī)給予0.5 mg硝酸甘油舌下含服，并對(duì)患者進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。常規(guī)先行冠狀動(dòng)脈鈣化積分(coronary artery calcium score，CACS)掃描，掃描范圍自氣管隆突下1 cm至心臟膈面。對(duì)于心率小于70次/min的患者采用前瞻性心電門控屏氣技術(shù)掃描，心率大于70次/min的患者采用回顧性掃描(本研究患者所受的有效輻射劑量為3.1～11.8 mSv)。掃描參數(shù)：管電壓120～140 kV，管電流800～1000 mAs，管球旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.27s/轉(zhuǎn)，采用XCB濾過，矩陣512×512，探測(cè)器0.625 mm×128，螺距0.18，層厚0.9 mm，層間距0.45 mm。應(yīng)用雙筒高壓注射器經(jīng)肘前臂靜脈注射對(duì)比劑(碘帕醇，370 mgI/ml)60～80 ml，注射速度4.0～5.0 ml/s，注藥后以相同速率注入0.9%氯化鈉溶液30～40 ml。掃描采用興趣區(qū)密度閾值追蹤激發(fā)方式，掃描時(shí)間8～10 s，前瞻性掃描重建時(shí)相為75%R-R間期，回顧性掃描選擇40%、45%及75%R-R間期。

圖像分析參考美國(guó)心臟學(xué)會(huì)冠脈15分段法，主要對(duì)3支主干的9個(gè)節(jié)段進(jìn)行分析(包括右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段，左主干，前降支近、中、遠(yuǎn)段及回旋支近、遠(yuǎn)段)[5]。斑塊的判斷標(biāo)準(zhǔn)為大于1 mm2，能夠2個(gè)以上層面識(shí)別，可與冠狀動(dòng)脈正常管壁、管腔和心包周圍組織相區(qū)別的高密度或低密度組織[6]。鈣化積分計(jì)算采用Agatston積分方法，由工作站CaScoring軟件計(jì)算獲得。管腔狹窄程度以病變前后正常管腔內(nèi)徑均值為參考，分為正常(0分)及輕度(<50%，1分)、中度(≥50%且<70%，2分)、重度(≥70%，3分)狹窄。節(jié)段累及評(píng)分(segment involvement score，SIS)根據(jù)斑塊累及節(jié)段數(shù)目評(píng)為0至9分，節(jié)段狹窄評(píng)分(segment stenosis score，SSS)根據(jù)各節(jié)段管腔狹窄程度之和，評(píng)為0至27分[7]。上述圖像由2名心血管影像專業(yè)醫(yī)生獨(dú)立分析并分別記錄，取2名醫(yī)生一致結(jié)果，出現(xiàn)不一致時(shí)交予上級(jí)醫(yī)生共同討論決定。

血脂測(cè)定入選患者均在CCTA檢查前清晨空腹抽取肘靜脈血4.0 ml，生化指標(biāo)測(cè)定采用羅氏MODULAR P800自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒，項(xiàng)目包括總膽固醇(total cholesterol，TC)，三酰甘油(triglyceride，TG)，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，ApoA1、A2、B、C2、C3、E及脂蛋白a(lipoprotein a，Lpa)，并計(jì)算ApoB/ApoA1的比值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析，Logistic回歸分析確定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)分析計(jì)算脂類指標(biāo)曲線下面積及最佳截?cái)帱c(diǎn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料粥樣硬化組的年齡、男性構(gòu)成、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、吸煙及高血壓病史比例均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)(表1)。

兩組受檢者血脂指標(biāo)水平比較粥樣硬化組血漿TC、TG、LDL-C、ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均明顯高于對(duì)照組(P均<0.01)，HDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其余指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

無癥狀非糖尿病人群冠脈粥樣硬化一般情況401名體檢者中，有224人(55.9%)冠狀動(dòng)脈主支存在斑塊，其中，23人(5.7%)存在管腔狹窄≥50%的節(jié)段。粥樣硬化組平均CACS為(55.66±153.80)分，平均SIS為(2.54±1.72)分，平均SSS為(2.14±1.93)分。SIS與SSS存在顯著正相關(guān)(r=0.925，P<0.001)。

預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素對(duì)脂類指標(biāo)按相應(yīng)四分位數(shù)劃分為4個(gè)等級(jí)，經(jīng)過年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、收縮壓及有差異的生化指標(biāo)等因素校正后，結(jié)果顯示，年齡、男性、高血壓病史、ApoC3及ApoB/ApoA1比值是本研究對(duì)象冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

血脂指標(biāo)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的診斷價(jià)值對(duì)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血脂指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析的結(jié)果顯示，曲線下面積最大的前2位分別為ApoB(AUC=0.661，95%CI0.594～0.728)和ApoB/ApoA1(AUC=0.648，95%CI0.580～0.716)，其對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的最佳診斷截?cái)帱c(diǎn)分別為1.005 g/L(靈敏度0.534，特異度0.701)和0.745(靈敏度0.602，特異度0.660)(圖1)。

討論

本研究結(jié)果顯示，粥樣硬化組TC、TG、LDL-C、ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均明顯高于對(duì)照組，而HDL-C水平明顯低于對(duì)照組。在對(duì)冠狀動(dòng)脈心臟病多項(xiàng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素校正后，年齡、男性、高血壓病史、ApoC3及ApoB/ApoA1比值是本組人群冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。考慮到兩組間ApoA1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者推測(cè)ApoB與早期冠狀動(dòng)脈病變關(guān)系更為密切，故此時(shí)ApoA1降低并不明顯。較其他脂類指標(biāo)，ApoB是亞臨床期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的最佳預(yù)測(cè)因子，這也得到國(guó)外多項(xiàng)研究的證實(shí)[8- 10]。

表 1　兩組受檢者一般資料

BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；1 mmHg=0.133 kPa

BMI：body mass index；SBP：systolic blood pressure；1 mmHg=0.133 kPa

表 2　兩組受檢者血脂指標(biāo)比較

TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Apo：載脂蛋白；Lpa：脂蛋白a；a：表示數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后服從正態(tài)分布

TC：total cholesterol；TG：triglyceride；HDL-C：high-density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；Apo：apolipoprotein；Lpa：lipoprotein a；a：indicates that the data were logarithemically transformed to obey normal distribution

表 3　冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的Logistic回歸分析結(jié)果

ROC：受試者工作特征曲線；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Apo：載脂蛋白

ROC：receiver operator characteristic curve；TC：total cholesterol；TG：triglyceride；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；Apo：apolipoprotein

圖 1血脂指標(biāo)ROC曲線分析

Fig 1ROC curve analysis of blood lipid profiles

目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究多采用美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療專家組Ⅲ所推薦的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和CACS作為評(píng)估無癥狀人群心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險(xiǎn)的方式[11]。Panayiotou等[12]對(duì)767例40歲以上志愿者行高分辨率超聲和血生化檢查，結(jié)果證實(shí)ApoB/ApoA1與早期AS有關(guān)。Carnevale等[13]亦發(fā)現(xiàn)，在評(píng)估無癥狀正常糖耐量人群的CVD風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，ApoB/ApoA1優(yōu)于LDL-C。本研究ROC曲線分析也顯示，ApoB和ApoB/ApoA1對(duì)粥樣硬化的診斷價(jià)值較其他血脂指標(biāo)高，最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為1.005 g/L和0.745，提示對(duì)于我國(guó)無癥狀非糖尿病人群，當(dāng)ApoB含量超過1.005 g/L時(shí)，其冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，需要重視冠狀動(dòng)脈心臟病的早期預(yù)防和干預(yù)。

以往LDL-C被認(rèn)為是致AS主要脂蛋白并且作為高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵因素和降脂治療的目標(biāo)，但卻忽視了其余致AS脂蛋白(極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白及LDL)的作用。它們均含有分子ApoB，因此ApoB可以反映血漿中致AS脂蛋白總的微粒數(shù)[14]。而ApoA1是HDL中最豐富的載脂蛋白，在膽固醇從組織到肝臟的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。ApoB/ApoA1比值在一定程度上可以反映體內(nèi)致AS和抗AS的平衡關(guān)系，這解釋了為什么它較其他單一脂類指標(biāo)可以更好地評(píng)估冠狀動(dòng)脈心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。而且ApoA1和ApoB容易通過國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)直接測(cè)得，不要求空腹[15]。相反，利用Friedewald公式計(jì)算的LDL-C需要空腹，且患者TG過高時(shí)測(cè)量準(zhǔn)確性會(huì)下降[16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，ApoC3是本組人群冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)所證實(shí)的ApoC3是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展重要標(biāo)記物的結(jié)果相一致[17- 18]。ApoC3主要分布于富TG脂蛋白和高密度脂蛋白中，在兩者中快速交換和平衡[19]。其致AS的可能機(jī)制是誘導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)和脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)粥樣硬化相關(guān)的炎癥反應(yīng)，拮抗HDL對(duì)冠狀動(dòng)脈的保護(hù)作用，從而增加發(fā)生冠狀動(dòng)脈心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

盡管血漿Lpa水平增高能通過多種機(jī)制干擾脂質(zhì)代謝與纖溶系統(tǒng)，在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[21]，但其與亞臨床粥樣硬化的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)利用傳統(tǒng)流行病學(xué)和孟德爾隨機(jī)化分析的研究表明，Lpa與早期AS之間無相關(guān)性[22]。而Sharma等[23]則發(fā)現(xiàn)，Lpa可作為東南亞人群冠狀動(dòng)脈鈣化程度的預(yù)測(cè)因子，卻不適用于白種人。本研究粥樣硬化組與對(duì)照組Lpa差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其水平與冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)價(jià)指標(biāo)間亦無相關(guān)性，表明Lpa對(duì)于我國(guó)非糖尿病人群亞臨床期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值欠缺。

CCTA檢查在發(fā)現(xiàn)斑塊、評(píng)價(jià)管腔狹窄方面具有較高準(zhǔn)確性，隨著高端CT的應(yīng)用，放射劑量大幅減小，其正逐步應(yīng)用于無癥狀人群橫斷面研究[24- 25]。本研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀非糖尿病人群粥樣硬化患者并不在少數(shù)，發(fā)病率達(dá)到50%以上，且5.7%的患者冠狀動(dòng)脈主支存在管腔狹窄≥50%的節(jié)段，提示應(yīng)加強(qiáng)我國(guó)中、低風(fēng)險(xiǎn)人群冠狀動(dòng)脈心臟病的早期預(yù)防?？紤]到粥樣硬化組平均SIS及SSS并不高，一部分受檢者接受了不必要的射線輻射，在早期如何有效篩查冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者和規(guī)范CCTA檢查適應(yīng)證方面，Apo或許可以發(fā)揮積極作用。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于我國(guó)無癥狀健康體檢人群，Apo的檢測(cè)至關(guān)重要。ApoC3和ApoB/ApoA1比值作為非糖尿病人群亞臨床期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)合傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)如高血壓等，可以更有效和準(zhǔn)確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈心臟病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。ApoB較其他脂類指標(biāo)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為指南關(guān)于血脂異常診斷和調(diào)脂治療新的目標(biāo)，對(duì)CVD的早期干預(yù)起到積極作用。

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·論著·

Predictive Value of Apolipoprotein for Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Non-diabetic Population

SONG Xiang1，TIAN Shu-ping2，JU Hai-yue1，ZHANG Fan1，LI Ying-na1，WU Fang1，YANG Li1

1Department of Radiology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Radiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China

Corresponding author：YANG LiTel：010- 66939564，E-mail：yangli301@yahoo.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the potential correlation between apolipoprotein(Apo) levels and coronary atherosclerosis and investigate its predictive value for coronary artery lesions in asymptomatic population without diabetes. MethodsWe performed a retrospective analysis of data collected from 401 asymptomatic patients who took health check-ups. They were divided into atherosclerosis group(n=224)and control group(n=177)based on the outcome of CT angiography and blood biochemical findings. The risk factors，lipid profiles，and Apo levels were compared between these two groups. The best biochemical indicators for predicting the coronary atherosclerosis were explored. ResultsThe levels of ApoB，ApoC2，ApoC3，and ApoE and ApoB/ApoA1 ratio were significantly higher in the atherosclerosis group than in the control group(all P<0.01)，whereas the ApoA1，ApoA2，and lipoprotein a levels showed no such significant difference(all P>0.05). Logistic regression analysis revealed that age，male，hypertension，ApoC3(OR=1.572，95%CI 1.200- 2.061)and ApoB/ApoA1 ratio(OR=1.767，95%CI 1.335- 2.338)were independently correlated with coronary atherosclerosis(all P<0.01). In the prediction of the presence of plaque，ApoB had the largest area under curves，and the optimal cutoff point was 1.005 g/L. ConclusionsApoC3 is closely associated with subclinical coronary atherosclerosis，while the decrease of ApoA1 level is not obvious during this period. Compared with other lipid indicators，ApoB is the strongest predictor for coronary atherosclerosis in asymptomatic non-diabetic population.

Key words：atherosclerosis；asymptomatic population；non-diabetic；apolipoprotein

收稿日期：(2014- 08- 28)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.01.010

中圖分類號(hào):R541.4；R446.11+；[R445.3]

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2015)01- 0055- 06

通信作者：楊立電話：010- 66939564，電子郵件：yangli301@yahoo.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81371547)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81371547)