強阿片類藥物治療晚期癌痛的經(jīng)濟性國內(nèi)研究進展

劉思 余正 胡霞

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

強阿片類藥物治療晚期癌痛的經(jīng)濟性國內(nèi)研究進展

劉思 余正 胡霞

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

目的：通過文獻分析，了解強阿片類藥物治療晚期癌痛的經(jīng)濟性在國內(nèi)的研究進展。方法：以“阿片類藥物”和“癌痛”等為關(guān)鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺上檢索相關(guān)文獻，并進行篩選、整理和分析。結(jié)果和結(jié)論：國內(nèi)在此領(lǐng)域的經(jīng)濟學評價存在研究方法不規(guī)范、研究范圍較窄等不足之處，建議在研究方法上以效用作為產(chǎn)出指標，豐富評價的藥物種類，并嘗試根據(jù)癌痛的分類分別進行經(jīng)濟學評價。

阿片類藥物；晚期癌痛；經(jīng)濟學評價；國內(nèi)研究進展

癌痛是晚期惡性腫瘤患者最常見的臨床癥狀，其發(fā)生率約為60% ～ 90%[1]，是影響患者生活質(zhì)量的主要因素。有效止痛尤其是對于晚期癌癥病人的止痛治療是世界衛(wèi)生組織癌癥綜合規(guī)劃中4項重點之一。藥物治療是控制癌癥性疼痛的主要方法。嗎啡類藥物是世界衛(wèi)生組織推薦的癌癥三階梯鎮(zhèn)痛治療方案中用于控制晚期癌痛的第3階梯代表性藥物，在我國也是經(jīng)典的、臨床使用最為普遍的強阿片類鎮(zhèn)痛藥。同時，一些與嗎啡療效相當或更佳的其他強阿片類鎮(zhèn)痛藥在臨床上也逐漸得到了廣泛的應用，如鹽酸羥考酮緩控釋片、芬太尼透皮貼劑等。國內(nèi)對這類藥物在臨床療效方面的研究較多，而經(jīng)濟性方面的研究偏少。

本文旨在通過對現(xiàn)有已發(fā)表的有關(guān)強阿片類藥物治療晚期癌痛的經(jīng)濟學評價的中文文獻進行分析，了解國內(nèi)該領(lǐng)域的研究進展，從研究方法和研究方向上為今后該領(lǐng)域的經(jīng)濟學評價提供參考借鑒。

1 資料與方法

文獻資料來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，未對發(fā)表時間進行限制。限定檢索主題為：“阿片類藥物”或“麻醉藥品”或“嗎啡”或“芬太尼”或“羥考酮”和“中重度”或“晚期”和“癌痛”或“癌性疼痛”和“經(jīng)濟學”或“成本-效果”或“成本-效用”。在上述兩個數(shù)據(jù)庫中均通過多次檢索來實現(xiàn)以上限定條件。將所有檢索結(jié)果保存并導入到文獻管理軟件NoteExpress中，去重，并根據(jù)文章內(nèi)容進行文獻的篩選。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

在上述兩個數(shù)據(jù)庫中，按照限定主題一共檢索到28篇文獻，去重后得到17篇；根據(jù)內(nèi)容對文章進行篩選，最終得到12篇符合要求的文獻。從這12篇文獻中提取相關(guān)信息并進行整理，詳細信息如表1。所收集的文獻可能并不能完全涵蓋國內(nèi)所有這類經(jīng)濟學評價的成果，但從兩個數(shù)據(jù)庫對國內(nèi)學術(shù)研究的高覆蓋率以及這12項研究所在單位在全國范圍內(nèi)的廣泛分布來看，對這些文獻的系統(tǒng)分析可以在一定程度上反映國內(nèi)在此領(lǐng)域的藥物經(jīng)濟學評價的研究水平。

2.2 結(jié)果分析

從文章的發(fā)表年份來看，國內(nèi)此領(lǐng)域的藥物經(jīng)濟學研究始于2005年。這12篇文獻的數(shù)據(jù)均來自于臨床。以下從文獻的研究方法、所涉藥物、癌痛的分類評價3個方面對結(jié)果進行分析。

表1 強阿片類藥物治療晚期癌痛的經(jīng)濟性評價12篇中文文獻的基本信息[2-13]

2.2.1 研究方法分析藥物經(jīng)濟學的研究方法通常分為5種：成本分析（cost of illness，COI），最小成本分析（cost-m inim ization analysis，CMA），成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA），成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）及成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。CEA評價的是不同衛(wèi)生保健干預措施的成本和效果，從而判斷各種干預措施的優(yōu)劣，是藥物經(jīng)濟學中最基本也最常用的評價方法。在需要更加關(guān)注患者的生活質(zhì)量時，可以采用CUA，它是CEA的一種延伸，比較的是項目的投入成本量和經(jīng)質(zhì)量調(diào)整的健康效益產(chǎn)出量，使用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALY）等作為項目的健康產(chǎn)出評價單位。1996年，美國衛(wèi)生醫(yī)學領(lǐng)域成本-效果方面的專家組發(fā)表了使用CEA的基于共識的推薦規(guī)范，推薦1項成本-效果分析應包含6個關(guān)鍵部分：社會視角，使用群體的基于偏好的效用測量，足夠長的隨訪期，對治療方案成本和健康效果的合理貼現(xiàn)，治療方案間適當?shù)脑隽勘容^，敏感性分析[14]。另外，CMA是比較具有相同健康產(chǎn)出的兩個或多個可選擇方案成本大小的經(jīng)濟學評價方法。

本文納入的12篇文獻中，有1篇[4]在未明確治療效果是否存在統(tǒng)計學差異的情況下使用了CMA；另外 11篇[2-3，5-13]均使用了 CEA，效果指標為有效率或疼痛緩解率，其中有7篇是在治療效果間無統(tǒng)計學差異的情況下進行的。所有文獻的隨訪期均較短，從1周到6周不等，所以都未對費用進行貼現(xiàn)。僅有 2篇[10-11]進行了增量比較；僅有4篇[3，6，10-11]針對成本的變動進行了敏感性分析。另外，有些文獻出現(xiàn)了一些比較低級的錯誤，如第3篇文獻將“奧施康定”和“美施康定”這兩個商品名對應的通用名寫反；第9篇文獻雖然是成本-效果分析，但沒有就成本-效果比的結(jié)果作最終的論述。

分析發(fā)現(xiàn)，在對相同的兩種藥物進行經(jīng)濟學評價時，不同的研究者有時會得出不同的結(jié)論。如將硫酸嗎啡緩釋片與鹽酸羥考酮緩釋片進行比較時，李湘輝[2]、李文峰[3]、張婷[4]、簡曉順[5]的結(jié)論均是前者的經(jīng)濟性高，而劉晶煜[6]得出了后者的經(jīng)濟性更高的結(jié)論；將硫酸嗎啡緩釋片與芬太尼透皮貼劑進行比較時，李湘輝[2]、李文峰[3]、張婷[4]、湯從容[7]均得出前者的經(jīng)濟性更高的結(jié)論，而顧玉紅[9]的研究結(jié)果為兩者經(jīng)濟性無統(tǒng)計學差異；將鹽酸羥考酮緩釋片與芬太尼透皮貼劑進行比較時，李湘輝[2]、李文峰[3]的研究結(jié)果均是前者的經(jīng)濟性更高，而張婷[4]的研究結(jié)果為后者的經(jīng)濟性更高。這可能與研究所處的年份和地區(qū)的差異有關(guān)，也可能與評價方法過于粗糙有關(guān)。

2.2.2 涉及藥物的分析所有研究所涉及的藥物包括：鹽酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑、氨酚羥考酮片。前4種均為強阿片類藥物，是癌痛治療的第3階梯代表性用藥，基本涵蓋了目前在國內(nèi)臨床上用于治療晚期癌痛的主要強阿片類藥物。氨酚羥考酮片是鹽酸羥考酮和對乙酰氨基酚的復方制劑，為癌痛治療的第 2階梯代表性用藥。有 3篇文獻[11-13]證實氨酚羥考酮片在治療中重度癌痛時，與硫酸嗎啡緩釋片等第3階梯代表性藥物的療效相當，但經(jīng)濟性更佳。

今年6月，商標評審委員會發(fā)布了一則商標無效宣告案：“夢子藍”、“夢之藍”一字之差，前者商標權(quán)被宣告無效！類似這一案例的一字之差商標還有很多，當下在農(nóng)資市場一字之差的品牌也比比皆是，已經(jīng)給企業(yè)敲響了保護知識產(chǎn)權(quán)的警鐘，特別是在同一個區(qū)域出現(xiàn)兩個或兩個以上僅一字之差的農(nóng)資商標，更是擾亂了市場公平競爭秩序。由于消費者很難明辨這些相似商標，導致消費者盲目購買，不僅影響了農(nóng)民正常消費，而且也給一些知名商標企業(yè)的市場和口碑帶來了沖擊。面對這一情況，企業(yè)該如何面對？近日，《中國農(nóng)資》記者采訪了相關(guān)企業(yè)以及法律專家。

2.2.3 對疼痛的分類分析本文納入的文獻中，有 2篇對癌痛進行了分類。其中1篇[6]比較了硫酸嗎啡緩釋片（A組）和鹽酸羥考酮緩釋片（B組）的經(jīng)濟性，在組內(nèi)又將癌痛分為內(nèi)臟痛（A1、B1）和非內(nèi)臟痛（A2、B2），得出成本-效果比B1＜B2＜A2＜ A1。另1篇[10]分別觀察了氨酚羥考酮片和鹽酸嗎啡片治療傷害感受性癌痛和神經(jīng)病理性癌痛時的療效和經(jīng)濟性。結(jié)果為治療軀體內(nèi)臟痛時，鹽酸嗎啡緩釋片更經(jīng)濟；而治療神經(jīng)病理性癌痛時，二者的療效和經(jīng)濟性均無統(tǒng)計學差異。可見，雖然阿片類藥物對癌痛的治療是對癥治療，但是使用相同的藥物來治療不同種類的癌痛時，經(jīng)濟性可能存在差異。

3 討論

3.1 使用效用作為產(chǎn)出指標

從上述12篇文獻的分析結(jié)果可見，國內(nèi)的這類經(jīng)濟學評價數(shù)據(jù)均來自臨床；基本都是采用有效率作為結(jié)果指標進行CEA且分析過程有諸多不規(guī)范之處；研究對象多集中在某個醫(yī)院；隨訪期一般都很短；不同的研究人員對相同的藥物進行比較有時卻得到不同的結(jié)論。然而，晚期癌癥患者的中重度疼痛屬于慢性疼痛，對患者的生活質(zhì)量影響較大。這些特點決定著應該更多地關(guān)注患者的生活質(zhì)量，故使用效用作為產(chǎn)出指標更為合適，且應盡量包含上文所述美國專家組推薦的6個關(guān)鍵部分。

在藥物經(jīng)濟學評價中，效用值可以測量得到，測量方法主要有評分法（rating scale，RS）、時間比較法（time trade-off，TTO）和標準概率法（standard gamble，GS）[15]；也可以通過模型模擬獲得。Neighbors DM[16]等采用三級決策分析模型對芬太尼透皮貼劑治療中重度癌痛進行了經(jīng)濟學評價，將其與嗎啡和羥考酮口服制劑作對比。產(chǎn)出指標為QALY和質(zhì)量調(diào)整生命天（QALD），使用三級決策分析模型模擬了為期1年的病程。結(jié)果，芬太尼透皮貼劑在增加了名義成本的同時增加了QALD，經(jīng)濟性在嗎啡和羥考酮之間，值得被推薦。文章最后指出，在缺乏直接的臨床數(shù)據(jù)時，模型可以滿足對成本和效果的關(guān)系進行澄清的需要，并為不同決策者提供了一個一致性的理論框架。該研究還將不良反應納入模型中，使結(jié)果指標不僅僅局限在藥物治療的有效率上，而是更注重整體效用，整個評價因此更加全面。

到目前為止，沒有嚴格設(shè)計的臨床研究結(jié)果支持強阿片類藥物止痛效果之間存在差異，臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況選擇第3階梯藥物更多的是依據(jù)其價格和副作用[17]。當藥物止痛效果之間的差異不明顯時，使用CMA進行經(jīng)濟學評價即可。雖然第3階梯藥物的止痛效果之間的差異不明顯，但由于其副作用有差異，所以將不良反應這一因素加入到效用值的測算中，體現(xiàn)它們產(chǎn)出指標的差異，并在此基礎(chǔ)上采用CUA的方法進行經(jīng)濟學評價是值得推薦的。

3.2 豐富評價的藥物種類

本文納入的文獻基本涵蓋了目前在國內(nèi)臨床上用于治療晚期癌痛的主要強阿片類藥物，但也有所欠缺。例如，強阿片類藥物氫嗎啡酮治療晚期癌痛在國外的使用較多，效果也得到了普遍的認可。有國外的藥物經(jīng)濟學研究顯示，OROSR（osmotic-controlled release oral delivery system，口服緩釋滲透治療系統(tǒng)）氫嗎啡酮較其他許多阿片類藥物能獲得更高的成本-效用比（cost-utility ratio）[18]。氫嗎啡酮注射液近年在國內(nèi)已有上市使用，而目前還未檢索到國內(nèi)有公開發(fā)表的對其經(jīng)濟性進行評價的文章。所以，藥物經(jīng)濟學的研究者應該多關(guān)注像氫嗎啡酮這類新進入國內(nèi)市場、較有潛力的藥物，通過評價其經(jīng)濟性為臨床用藥或醫(yī)保目錄的進入作出指導或提供借鑒。

另外，從分析結(jié)果來看，氨酚羥考酮雖然不是癌痛治療第3階梯的強阿片類藥物，但有3篇文獻[11-13]在將其與某些強阿片類藥物作比較后，均證實其經(jīng)濟性較好。期待今后有更高質(zhì)量的研究對其用于晚期癌痛的經(jīng)濟性作出評價。

3.3 探索根據(jù)癌痛分類分別評價

目前國際上通常將癌癥病人的疼痛分為4類：直接由癌癥引起的疼痛；與癌癥相關(guān)的疼痛；與癌癥治療有關(guān)的疼痛；與癌癥無關(guān)的疼痛[19]。前3項屬于癌性疼痛，占癌癥病人所有疼痛的90%；第4項屬于非癌性疼痛。依照疼痛的發(fā)生性質(zhì)，又可以分為傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）。目前，阿片類藥物主要用于癌癥患者的傷害性疼痛。2011年的一項針對癌癥患者NP發(fā)生率的多中心流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，33%的癌痛患者臨床診斷為NP[20]。阿片類藥物在NP治療中的作用曾有諸多爭議，有些研究結(jié)果顯示其對NP的止痛作用較弱。但是，隨著近年基礎(chǔ)和臨床研究的不斷豐富，阿片類藥物在NP治療中的確切療效逐漸被證實[21]。目前，越來越多的醫(yī)生開始重視并嘗試將阿片類藥物作為癌性NP的一線治療藥物。

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機制是多方面的，包括：作用于傳入神經(jīng)元末梢和二級神經(jīng)元突觸后膜上的阿片受體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；抑制脊髓丘腦束上傳神經(jīng)元；作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用[22]?？傊@是通過抑制疼痛的傳導而實現(xiàn)的對癥治療。由于是對癥治療，理論上，藥物的療效與疼痛的起因相關(guān)性不大。但是考慮到不同類型的疼痛在藥物治療的副作用上可能存在差異，如果副作用這一因素被涵蓋在了產(chǎn)出指標中，且由于不良反應的治療費用會被計算到成本中，所以它會通過對成本和效用的影響而影響到最后的經(jīng)濟學評價結(jié)果，使相同藥物在不同類型的癌痛治療中的經(jīng)濟性有差異。

在本文納入的文獻中，有 2篇[6，10]將癌痛分類進行評價，且有1篇[10]得出了差異化的結(jié)果。期待今后在該領(lǐng)域有更多更高質(zhì)量的研究嘗試根據(jù)癌痛的分類分別進行經(jīng)濟學評價。

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Domestic Research Progress of the Economy of Treatment of Advanced Cancer Pain by Strong Opioid Drugs

Liu Si，Yu Zheng，Hu Xia（China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）

Objective:Through literature analysis to understand the domestic research progress of the economy of the treatment of advanced cancer pain by strong opioid drugs.Methods:Relevant articles from CNKI and Wanfang database were searched using the keywords such as“opioid drugs”and“cancer pain”and the information was screened and analyzed.ResultsandConclusion:Deficiencies existed in this field for the domestic economics evaluation，such as non-standardized evaluation method and a narrow research scope，et al.It is suggested that efficiency be used as the output index，drug varieties for evaluation be enriched and econom ic evaluation be conducted separately according to the classification of cancer pain.

Opioid Drugs；Advanced Cancer Pain；Econom ic Evaluation；Domestic Research Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.03.009

2015-01-04）

劉思，女，在讀碩士。研究方向：健康經(jīng)濟學與醫(yī)療保險。E-mail：liusi_ok@126.com

余正，男，碩士，副教授。研究方向：健康經(jīng)濟學與醫(yī)療保險。通訊作者E-mail：yzhengu@aliyun.com