雙頂徑估計孕齡對孕中期唐氏綜合征篩查效果的影響

李鶯，張莉娜，陳志央，卓仁杰

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所，浙江 寧波 315211；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)前篩查診斷中心，浙江 寧波 315012）

雙頂徑估計孕齡對孕中期唐氏綜合征篩查效果的影響

李鶯1，張莉娜1，陳志央2，卓仁杰1

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所，浙江 寧波 315211；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)前篩查診斷中心，浙江 寧波 315012）

目的評價國內(nèi)6個標(biāo)準(zhǔn)的雙頂徑與孕齡對照表對唐氏綜合征篩查整體效果的影響和對孕婦個體風(fēng)險率變化的影響。方法采用6種雙頂徑與孕齡對照表估計25 346例孕12～20周孕婦的孕齡，孕齡計算精確到天，計算6種對照表的產(chǎn)前篩查風(fēng)險值，通過受試者工作特征曲線（ROC）曲線下面積、檢出率、假陽性率來評價不同對照表對篩查的影響；通過個體風(fēng)險率的變化來評價孕齡偏差對孕婦個體的影響。結(jié)果ROC曲線下面積最高為自建對照表（0.972），最低為上海某醫(yī)院對照表（0.923），二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045）。在同樣75%檢出率條件下，假陽性率最低為自建對照表（2.3%），截斷值為1∶280；最高為《中華婦產(chǎn)科學(xué)》對照表（4.8%），截斷值為1∶345。對于孕婦個體風(fēng)險值，估計的孕齡比真實值偏大，風(fēng)險將人為的變大，假陽性的風(fēng)險增大；估計的孕齡比真實值偏小，風(fēng)險將人為的變小，假陰性的風(fēng)險增大。結(jié)論6種對照表對唐氏綜合征的篩查有不同的影響，自建對照表估計孕齡篩查效果最好，香港對照表估計孕齡篩查效果第二，不真實的孕齡估計對孕婦個體風(fēng)險值有較大的影響。

雙頂徑；孕齡估計；孕中期；唐氏綜合征；個體風(fēng)險

在產(chǎn)前篩查中胎兒孕齡的估計是一個關(guān)鍵的 技術(shù)數(shù)據(jù)，部分孕婦忘記末次月經(jīng)時間，或者孕婦月經(jīng)不規(guī)則，需要通過胎兒超聲指標(biāo)來估計孕齡，雙頂徑（biparietal diameter，BPD）是孕中期估計孕齡的重要方法。從秦小岸等［1］的研究來看，國內(nèi)文獻、婦產(chǎn)科專著和各個醫(yī)院所采用的超聲與孕齡對照表差異較大，導(dǎo)致對同一個孕婦估算的孕齡不同，產(chǎn)前篩查計算的風(fēng)險率也不一樣。荷蘭學(xué)者vanHeesch［2］通過孕婦末次月經(jīng)（last menstrual period，LMP）與胎兒頭臀徑（crown rump length，CRL）估計孕齡，比較2種估計方法對唐氏綜合征篩查效果的影響，但尚未發(fā)現(xiàn)不同來源的BPD與孕齡對照表對篩查效果影響的研究。本研究參考國內(nèi)幾家醫(yī)院BPD與孕齡對照表，評價各種不同的對照表對唐氏綜合征篩查效果的影響，并評價同一孕婦孕齡估計偏差對個體風(fēng)險率變化的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集寧波地區(qū)2010年12月至2012年4月間進行孕中期產(chǎn)前篩查的孕婦，經(jīng)寧波市婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心檢測血清標(biāo)志物。所有對象均隨訪至分娩后6個月～3年。對可疑唐氏綜合征患兒進行外周血培養(yǎng)核型分析。排除唐氏綜合征、神經(jīng)管缺損、18-三體綜合征、雙胎、吸煙、糖尿病、腹裂等對血清學(xué)指標(biāo)有影響的篩查對象后，剔除沒有BPD指標(biāo)的孕婦資料，共計25 146例可供分析，結(jié)局正常孕婦為25 114例，唐氏綜合征患兒為32例。

1.2 孕齡估計

收集《中華婦產(chǎn)科學(xué)》第2版（2005年）和《新編實用婦產(chǎn)科超聲學(xué)》［3］（2007年）BPD與孕齡計算公式、Leung等［4］提出的基于香港人群的孕齡計算公式、寧波市婦女兒童醫(yī)院采用的自建孕齡回歸公式［5］、上海某醫(yī)院和合肥某醫(yī)院的對照表計算資料中的BPD，共用孕中期6種不同來源對照表估計孕齡，對無回歸公式的對照表，先進行公式回歸，再計算孕齡，孕齡精確到以天為單位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

對樣本的血清學(xué)指標(biāo)進行孕齡、體質(zhì)量校正，利用Lifecycle 3.0軟件中的高斯風(fēng)險估計模型計算25 146例樣本的風(fēng)險率，篩查效果評價采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行分析，分別比較各條曲線下面積、相同閾值下的檢出率和假陽性率。以自建對照表為基準(zhǔn)，與上海某醫(yī)院與合肥某醫(yī)院對照表計算的孕齡進行比較，計算不同偏差天數(shù)的風(fēng)險率倍數(shù)。所有統(tǒng)計分析工作均在SAS 9.0統(tǒng)計軟件包和Medcalc軟件中完成。

2 結(jié)果

2.1 BPD與孕齡對照表

收集的6種不同BPD與孕齡對照表見表1，孕齡12～20周，為孕中期篩查所用到的孕齡段對照表。同一個BPD，采用不同的對照表，孕齡偏差可達1～7 d?！缎戮帉嵱脣D產(chǎn)科超聲學(xué)》和合肥某醫(yī)院對照表中BPD數(shù)值比自建對照表的數(shù)值大，計算的孕齡比自建對照表要偏?。弧吨腥A婦產(chǎn)科學(xué)》和上海某醫(yī)院對照表的BPD數(shù)值比自建對照表小，計算的孕齡要偏大；中國香港的BPD數(shù)值與自建對照表接近，孕齡偏差不到1 d。

表1 6種BPD與孕齡對照表Tab.1 Six kinds of comparative table between BPD and gestational age

2.2 不同對照表估計孕齡篩查的ROC曲線比較

25 146例孕婦經(jīng)不同對照表計算孕齡，血清學(xué)指標(biāo)經(jīng)孕齡校正成中位數(shù)倍數(shù)（multiple of the median，MoM）、體質(zhì)量校正，利用Lifecycle 3.0軟件中的高斯風(fēng)險估計模型，結(jié)合年齡風(fēng)險計算唐氏綜合征的風(fēng)險率，繪制成ROC，見圖1和表2。曲線下面積最大為自建對照表（0.972），最小為上海某醫(yī)院對照表（0.923），二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余各對照表間互相比較雖有差異，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 不同孕齡估計方法的篩查效果ROC曲線Fig.1 ROC curves of screening effects for different gestational age table

表2 ROC曲線下面積Tab.2 Area under curve of different ROC

2.3 不同BPD估計孕齡篩查的檢出率和假陽性率

不同對照表在相同閾值下的檢出率和假陽性率比較見表3。采用不同對照表，得到的檢出率和假陽性率均有差異，在常用的1∶270的閾值下，《新編實用婦產(chǎn)科超聲學(xué)》和合肥醫(yī)院對照表的檢出率最低，均為62.5%，中國香港、自建對照表、《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和上海醫(yī)院對照表雖然檢出率相同，均達到71.9%，但《中華婦產(chǎn)科學(xué)》和上海醫(yī)院對照表的假陽性率分別較自建對照表高1.7%和1.6%，達到3.9%和3.8%。在同一個檢出率75%下，不同的截斷值和假陽性率見表4。各個對照表所取截斷值和假陽性率也不相同，假陽性率最高為《中華婦產(chǎn)科學(xué)》（4.8%），最低為自建對照表（2.3%）與中國香港（2.4%）。

表3 同一截斷值下不同對照表的檢出率和假陽性率Tab.3 Detection rate and false positive rate of same cut-off value

2.4 孕齡估計偏差導(dǎo)致風(fēng)險率估計誤差比較

選取上海某醫(yī)院和合肥某醫(yī)院對照表與自建對照表進行對比，見表5。針對同一個孕婦孕齡估計，列出上海醫(yī)院對照表比自建對照表偏大1 d、2 d、3 d、4 d的例數(shù)，合肥醫(yī)院對照表比自建對照表偏小1 d、2 d、3 d、4 d的例數(shù)。如一個孕婦真實風(fēng)險為1∶500，孕齡估計偏大1 d，變?yōu)?∶379，偏大2 d，變?yōu)?∶270，導(dǎo)致假陽性率增大；真實風(fēng)險為1∶200，偏小1 d風(fēng)險值變?yōu)?∶270，偏小2 d變?yōu)?∶444，導(dǎo)致假陰性率增加，導(dǎo)致檢出率降低。

表4 75%檢出率下各對照表的截斷值和假陽性率Tab.4 Detection rate and cut-off value of same 75%detection rate

表5 2個醫(yī)院的對照表與自建對照表孕齡估計偏差引起的風(fēng)險率變化Tab.5 The change in risk resulted from the gestational age bias among the tables from two hospitals and self-designed BDP table

3 討論

利用血清學(xué)指標(biāo)進行產(chǎn)前篩查，血清學(xué)指標(biāo)必須要經(jīng)過孕齡校正為MoM值，體質(zhì)量校正，然后結(jié)合孕婦年齡進行風(fēng)險率計算，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差均會導(dǎo)致MoM值的偏差，風(fēng)險率將會增高或者降低。BPD是孕中期用于超聲估計孕齡的最常用指標(biāo)，秦小岸等［1］認(rèn)為，國內(nèi)文獻、專著和各個醫(yī)院所采用的超聲與孕齡對照表差異較大。本研究收集了國內(nèi)外文獻、國內(nèi)權(quán)威的專著和2家較大醫(yī)院目前正在使用的BPD與孕齡對照表或公式，發(fā)現(xiàn)它們存在較大差異。同一個BPD的檢測結(jié)果，合肥醫(yī)院和《中華婦產(chǎn)科學(xué)》對照表估計的孕齡最小，香港和自建對照表估計孕齡在中間，而上海醫(yī)院對照表估計的孕齡最大，孕齡偏差可達1～7 d。

ROC是評價篩查效果較好的指標(biāo)，從ROC曲線下面積分析，不同的對照表對唐氏綜合征的篩查效果影響不同，自建對照表的面積最大，為0.972，上海醫(yī)院對照表最小，為0.923，二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。第二為香港對照表（0.964），香港對照表與自建對照表最為接近（表1）。因此采用BPD估算孕齡時，每家醫(yī)院最好采用黃啟風(fēng)等［5］自建BPD公式，其次采用Leung等［4］提出的基于香港人群的孕齡計算公式，在Leung等［4］的研究中，還建立了CRL、頭圍、腹圍、股骨長度與孕齡對照表，經(jīng)黃啟風(fēng)等［5］分析，適用于中國人群的超聲指標(biāo)。荷蘭學(xué)者van Heesch［2］比較了LMP和CRL估計孕齡對唐氏綜合征篩查的影響，結(jié)果表明CRL估計孕齡的假陽性率更低，但CRL是11～14周的超聲指標(biāo)，且研究樣本為100例，70例月經(jīng)規(guī)則，30例月經(jīng)不規(guī)則，用LMP法估計孕齡時，30例月經(jīng)不規(guī)則孕婦也采用LMP法，導(dǎo)致孕齡估計偏差，又由于樣本量小，因此研究結(jié)果的可靠性有待商榷。

從表4分析，同樣的檢出率（75%）下，假陽性率相差較大，最大為4.8%，最低為2.3%。采用較準(zhǔn)確的孕齡估計能明顯的減少假陽性率，可降低篩查的社會成本，提高效益，還可減少進行羊水穿刺等侵入性診斷的孕婦數(shù)量，侵入性診斷可能造成的正常胎兒的意外創(chuàng)傷、孕婦的精神傷害等都可以減少。

真實孕齡如偏大1 d，風(fēng)險率數(shù)值將增加為原值的1.32倍，偏差的孕齡越多，風(fēng)險率數(shù)值的偏差越大。對于真實風(fēng)險率在1∶270左右或者截斷值附近的孕婦，孕齡偏大1 d或以上，篩查結(jié)果會從陰性變成陽性；孕齡偏小1 d或以上，篩查結(jié)果會從陽性變成陰性。Huang等［6］研究孕婦體質(zhì)量誤差對唐氏綜合征篩查的影響，體質(zhì)量誤差通過影響血清學(xué)的MoM值來影響篩查結(jié)果，孕婦體質(zhì)量每誤差1.35 kg，篩查的風(fēng)險值就會改變50左右，原理跟孕齡偏差影響篩查結(jié)果一致。

本研究中，唐氏綜合征患兒經(jīng)過3年的跟蹤隨訪得到32例，樣本量不是很大，對于ROC曲線下面積計算、檢出率、截斷值的判斷有些影響。

［1］秦小岸，張麗娜，董長征，等.超聲測量雙頂徑與孕齡關(guān)系的比較研究［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2010，5（26）：459-462.

［2］Van Heesch PN，Struijk PC，Laudy JA，et al.Estimating the effect of gestational age on test performance of combined first-trimester screening for Down syndrome：a preliminary study［J］.J Perinat Med，2010，38（3）：305-309.

［3］吳鐘瑜.新編實用婦產(chǎn)科超聲學(xué)［M］.天津：天津科技翻譯出版公司，2007：60.

［4］Leung TN，Pang MW，Daljits S，et al.Fetal biometry in ethnic Chinese：biparietal diameter，head circumference，abdominal circumference and femur length［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2008，31（3）：321-327.

［5］黃啟風(fēng)，卓仁杰，張波，等.胎兒雙頂徑估計孕齡的方法研究［J］.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，24（6）：1-4.

［6］Huang T，Meschino WS，Okun N，et al.The impact of maternal weight discrepancies on prenatal screening results for Down syndrome［J］.Prenat Diagn，2013，33（5）：471-476.

（編輯 陳 姜）

Influence of Gestational Age Estimated with Biparietal Diameter on Second Trimester Down Syndrome Screening

LIYing1，ZHANGLi-na1，CHENZhi-yang2，ZHUORen-jie1

（1.Institute of Preventive Medicine，School of Medicine，Ningbo University，Ningbo 315211，China；2.Prenatal Screening Center，Ningbo Women&Children’s Hospital，Ningbo 315012，China）

ObjectiveTo evaluate the impacts of 6 standard comparible tables of biparietal diameter（BPD）-gestational age to the second trimester Down syndrome screening and the individual risk rate for pregnant woman.MethodsA total of 25 346 pregnant woman with gestational age between 12 to 20 weeks were recruited and analyzed in the study，including 32 Down syndrome.For each pregnant woman，we calculated the gestational age by six different BPD-gestational age tables，and the prenatal screening risk value of gestational age.Then ROC curve，detection rate and positive rate were used to evaluate the effect of different control tables on the screening results.In addition，individual risk rate was used to determine the influence of gestational age deviation on pregnant woman.ResultsAccording to the ROC，we found that our self-designed BPD table had the best AUC（0.972），while the table designed by a hospital in Shanghai had the least AUC（0.923）.The difference was significant by statistic test（P= 0.045）.With the same detection rate of 75%，we found ourself-designed table had the least positive rate with only 2.3%，and the cutoff was 1∶280，while the table of Chinese Obstetrics and Gynecology had the highest ratio（4.8%），and the cutoff was 1∶345.Our results suggest that once gestational age is estimated to be higher than actual age，the risk will be higher and the positive rate will increase.However，if gestational age is estimated to be smaller，the risk will be smaller and the negative rate will increase.ConclusionThe impacts of different tables on Down syndrome screening are different.Our self-designed BPD table is the most effective to estimate gestational age，and the control table of Hongkong is ranked No.2.The wrong estimation of gestational age will largely affect the individual risk of pregnant woman.

gestational age；biparietal diameter；second trimester；Down syndrome；risk

R714.15

A

0258-4646（2015）12-1066-05

國家自然科學(xué)基金（31301084）；寧波自然科學(xué)基金（2013A610226）；寧波大學(xué)王寬誠教育基金項目

李鶯（1980-），女，副主任醫(yī)師，碩士.

卓仁杰，E-mail：zhuorenjie@nbu.edu.cn

2015-04-30

網(wǎng)絡(luò)出版時間：