烏司他丁、血必凈聯(lián)合治療對(duì)燒傷后膿毒癥凝血功能及全身炎性反應(yīng)影響的臨床研究

唐虹

（天津市第四醫(yī)院燒傷科，天津 300220）

烏司他丁、血必凈聯(lián)合治療對(duì)燒傷后膿毒癥凝血功能及全身炎性反應(yīng)影響的臨床研究

唐虹

（天津市第四醫(yī)院燒傷科，天津 300220）

目的觀察烏司他丁（UTI）、血必凈聯(lián)合治療對(duì)燒傷后膿毒癥凝血功能及全身炎性反應(yīng)的影響。方法選擇2009年1月至2014年1月入住我院燒傷科的符合膿毒癥診斷的患者103例，隨機(jī)分為2組：對(duì)照組（51例）和治療組（52例）。已獲得患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、腎替代、創(chuàng)面換藥或手術(shù)，代謝營(yíng)養(yǎng)支持等；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用靜脈滴注血必凈（100 mL，2次/d）、烏司他?。?0萬(wàn)U，2次/d），連用10 d，2組患者分別于治療前及治療后1，3，7，10 d行血常規(guī)、凝血功能及炎性反應(yīng)指標(biāo)［血漿脂多糖、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10、C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原］檢測(cè)。結(jié)果2組治療后凝血指標(biāo)血纖維蛋白原降解產(chǎn)物、血漿纖維蛋白原濃度、血D-二聚體，血小板及炎性反應(yīng)指標(biāo)較治療前均顯著改善（P＜0.01）；治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療7 d后治療組炎性反應(yīng)指標(biāo)水平與對(duì)照組比較下降更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論血必凈、烏司他丁聯(lián)合治療燒傷后膿毒癥，可減輕全身炎性反應(yīng)，改善血液高凝狀態(tài)。

烏司他丁；血必凈；膿毒癥；炎性反應(yīng)；凝血功能

膿毒癥是感染病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎性反應(yīng)、凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合征，是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，其本質(zhì)是感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，由大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放導(dǎo)致的宿主自身免疫性損傷［1］。是否能在早期阻斷炎性反應(yīng)并改善其凝血功能，防止彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）及多器官功能障礙的發(fā)生，是治療膿毒癥從而提高患者生存率的關(guān)鍵。烏司他?。╱linastatin，UTI）是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來(lái)的一種糖蛋白，能減輕各種炎性遞質(zhì)和蛋白酶對(duì)機(jī)體的免疫炎癥損傷。血必凈主要由紅花、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎等提煉而成，具有對(duì)抗細(xì)菌毒素、降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制多種炎性介質(zhì)釋放、清除氧自由基、改善休克時(shí)的微循環(huán)狀態(tài)和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用［2］。

本研究選擇2009年1月至2014年1月入住我院燒傷科的符合膿毒癥診斷的患者103例，比較常規(guī)治療與常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用UTI聯(lián)合血必凈輔助治療燒傷后膿毒癥的臨床療效，探討UTI、血必凈聯(lián)合治療對(duì)燒傷后膿毒癥凝血功能及全身炎性反應(yīng)的影響

1 材料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2009年1月至2014年1月本院燒傷科符合膿毒癥診斷的患者103例，男66例，女37例；平均年齡（32.3±17.9）歲；燒傷面積30%～85%，37例伴有休克、嚴(yán)重復(fù)合傷、中重度吸入性損傷。入住燒傷科時(shí)間為傷后（3.2±2.9）h。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)、癥狀體征、血常規(guī)和細(xì)菌培養(yǎng)確診為膿毒癥；（2）符合2012年國(guó)際膿毒癥會(huì)議提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.2 研究方法

已獲得患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。將103例患者隨機(jī)分為UTI+血必凈組（治療組，52例）和常規(guī)治療組（對(duì)照組，51例）。2組患者性別、年齡和感染類型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。觀察治療前后炎性介質(zhì)血漿脂多糖（plasma lipopolysaccharide，LPS）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、降鈣素原（procalcitonin，PCT）濃度，C-反應(yīng)蛋白（c-reaction protein，CRP）及血常規(guī)、凝血功能變化。

所有患者均采集外周靜脈血檢測(cè)治療前及治療后1，3，7，10 d的血常規(guī)［血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC），中性粒細(xì)胞比例（neutrophils ratio，N）、血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，PLT）］、凝血功能［凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、部分凝血活酶時(shí)間（actioated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT），血纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）］及D-二聚體，采用免疫比濁法測(cè)定CRP水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清IL-6、IL-10和TNF-a、LPS水平，嚴(yán)格按試劑盒要求進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 治療方法

所有患者入院后進(jìn)行常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、腎替代、代謝營(yíng)養(yǎng)支持，創(chuàng)面換藥或手術(shù)等，2組患者均給予敏感抗生素（根據(jù)創(chuàng)面培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果）。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療；治療組于入選當(dāng)天開(kāi)始在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用靜脈滴注血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)集團(tuán)，100 mL）+ 0.9%鹽水溶液（100 mL），2次/d，連用10 d；UTI注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，40萬(wàn)U）+ 0.9%鹽水溶液（100 mL），靜脈滴注，2次/d，連用10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者分別于治療前及治療后1，3，7，10 d清晨檢測(cè)外周血檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能、炎性介質(zhì)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，2組患者治療前血常規(guī)、凝血指標(biāo)及炎性介質(zhì)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。WBC、N指標(biāo)均明顯升高，反映了嚴(yán)重?zé)齻麪顟B(tài)下機(jī)體感染及應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)照組、治療組治療后第7天、第10天WBC、N均有所下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＜0.01），提示常規(guī)治療后全身炎性反應(yīng)減輕，而相同時(shí)間加用UTI、血必凈的治療組WBC、IV下降更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，2組治療后反應(yīng)血液高凝狀態(tài)指標(biāo)FDP、FIB濃度、血D-DT及血小板較治療前均顯著改善（P＜0.01），2組治療7 d后FDP、D-二聚體、FIB顯著下降，PLT，PT回升，且治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示UTI改善燒傷后血液高凝狀態(tài)。2組治療后TT較治療前逐步下降，尤以治療后7 d下降明顯；相同治療時(shí)間內(nèi)與對(duì)照組相比，治療組加用UTI治療后7 d、10 d患者的APTT回升及TT降低更明顯。2組治療后APTT逐漸回升，治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of routine blood test indexes before and after treatment in two groups

表1 2組治療前后血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of routine blood test indexes before and after treatment in two groups

N，neutrophils ratio；PLT，platelet count.d0，before treatment；d1～d10，1，3，7，10 days after treatment.each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group，P＜0.05.

Group WBC（×109/L） N（%） PLT（×109/L）Control d0 18.21±9.74 87.45±6.93 88.52±22.74 d1 23.45±10.65 91.31±5.44 91.03±23.11 d3 24.17±8.44 84.34±8.61 128.44±40.12 d7 16.26±7.38 81.16±7.74 121.92±45.62 d10 17.34±8.21 78.12±6.39 130.57±41.32 Treatment d0 20.83±10.06 86.59±7.04 92.83±27.32 d1 24.03±7.97 90.92±8.71 114.79±42.36 d3 18.34±5.27 78.49±5.03 131.08±44.78 d7 14.25±3.73 64.28±4.32 174.61±61.32 d10 13.05±4.62 68.57±5.41 202.73±74.11

表2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood coagulation indexes before and after treatment of the two groups

表2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood coagulation indexes before and after treatment of the two groups

PT，procalcitonin，F(xiàn)IB，fibrinogen；FDP，fibrinogen degradation product；APTT，activated partial thromboplastin time；TT，thrombin time.d0，before treatment；d1～d10，1，3，7，10 days after treatment.each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group P＜0.05.

Group PT（s） FIB（g/L） FDP（μg/mL） APTT（s） TT（s） D-dimer（ng/mL）Control d0 9.61±1.37 6.04±1.54 13.08±1.21 20.2±3.9 23.7±2.1 634±78 d1 8.85±2.47 5.71±1.37 13.92±1.57 21.1±8.3 24.2±1.8 598±82 d3 9.34±2.18 5.93±1.74 15.14±2.09 23.5±6.2 22.5±2.4 387±69 d7 10.52±1.04 4.69±0.83 12.71±1.18 23.8±4.9 20.3±1.5 451±91 d10 10.48±1.27 4.62±0.72 11.36±1.07 25.8±5.6 21.9±1.8 429±83 Treatment d0 9.13±1.58 6.83±1.35 14.29±1.36 19.8±5.1 22.8±1.6 645±93 d1 10.54±2.71 6.17±0.92 15.83±2.17 21.7±6.4 24.5±2.3 604±75 d3 11.72±1.34 4.87±0.87 16.01±2.43 23.4±5.9 20.4±1.3 452±86 d7 13.06±1.39 3.16±0.42 11.32±1.58 28.7±6.1 18.9±2.7 305±67 d10 15.02±1.73 2.72±0.53 8.94±0.71 33.9±7.2 15.2±2.1 287±54

2.3 2組治療前后血清炎性介質(zhì)水平的比較

結(jié)果顯示，2組治療后7、10 d炎性介質(zhì)水平均較治療前明顯下降（P＜0.01）；而相同治療時(shí)間內(nèi)與對(duì)照組相比，治療7 d后治療組炎性反應(yīng)指標(biāo)水平下降更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢?jiàn)治療組炎性介質(zhì)下調(diào)時(shí)間與凝血功能恢復(fù)時(shí)間同步，均為治療后7 d后改善明顯。見(jiàn)表3。

3 討論

盡管有關(guān)膿毒癥的抗炎治療已近50年，但在治療方面仍無(wú)有效手段，死亡率沒(méi)有明顯降低。膿毒癥時(shí)機(jī)體的重要特征之一是微血管內(nèi)微血栓形成。膿毒癥時(shí)機(jī)體炎性細(xì)胞過(guò)度激活，產(chǎn)生并釋放大量細(xì)胞因子，激活凝血系統(tǒng)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)［4］。嚴(yán)重感染時(shí)，凝血功能對(duì)膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的發(fā)病過(guò)程具有重要影響。凝血功能與炎性反應(yīng)相互促進(jìn)，共同構(gòu)成膿毒癥、MODS發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵因素［5］。

表3 2組治療前后血清炎性介質(zhì)水平的比較Tab.3 Comparison serum level of inflammatory medium of two groups before and after treatment

表3 2組治療前后血清炎性介質(zhì)水平的比較Tab.3 Comparison serum level of inflammatory medium of two groups before and after treatment

CRP，C-reactive protein；LPS，lipopolysaccharide；PCT，procalcitonin.Each group after treatment compared with before treatment，P＜0.01；after treatment，the treatment group compared with control group，P＜0.05.

Indicator Before treatment 1 d after treatment 3 d after treatment 7 d after treatment 10 d after treatment CRP（mg/L）Control 32.62±12.04 30.15±11.83 27.28±10.25 19.56±5.27 17.81±6.32 Treatment 31.94±13.01 28.61±12.74 25.97±11.41 13.74±5.52 12.59±4.87 LPS（pg/mL）Control 62.57±11.28 53.64±10.39 46.95±9.17 37.54±6.91 30.72±7.69 Treatment 67.31±10.98 55.17±8.43 49.53±9.28 31.74±8.96 21.69±8.21 PCT（ng/mL）Control 12.65±5.36 11.57±4.23 8.24±3.19 7.18±3.04 6.59±2.03 Treatment 14.21±6.13 12.17±5.83 10.43±4.29 6.21±3.75 4.51±1.27 TNF-α（g/L）Control 68.04±21.1 62.91±17.32 50.42±15.38 31.81±11.02 21.54±5.84 Treatment 65.33±17.08 54.21±14.86 38.32±12.47 17.64±6.13 9.23±1.52 IL-6（ng/L）Control 243.32±51.14 232.18±47.36 218.84±38.14 178.35±23.55 169.42±21.07 Treatment 248.42±46.28 217.15±43.73 186.12±39.54 110.32±30.72 102.37±26.08 IL-10（ng/L）Control 127.24±28.07 105.19±26.13 87.33±23.51 80.51±23.89 76.38±22.14 Treatment 141.27±27.43 123.75±24.18 92.63±23.78 73.15±21.43 62.45±20.18

膿毒癥發(fā)病機(jī)制、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與炎性細(xì)胞分泌的炎性因子緊密相關(guān)，相關(guān)的炎性因子包括hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，這些炎性因子水平可作為膿毒癥病情及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物［6，7］。機(jī)體感染時(shí)LPS在體內(nèi)形成LPS-LBP復(fù)合物與細(xì)胞表面CD14/TLRs受體結(jié)合形成LPS復(fù)合受體，激活細(xì)胞內(nèi)磷酸化反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子的過(guò)度釋放，引起組織細(xì)胞損害［8］。

本研究表明燒傷后膿毒癥常伴凝血功能紊亂，與全身炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)，早期存在血液高凝：血小板低于正常，F(xiàn)IB濃度升高；D-二聚體顯著升高。王紅等［9］的研究也報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)減少與患者膿毒癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)。膿毒癥時(shí)血小板過(guò)度活化，血小板與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用增多，潛在的高凝狀態(tài)導(dǎo)致血小板數(shù)減少［10］。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物［11］。D-二聚體水平增高提示纖維蛋白溶解激活，是炎癥嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一，它隨疾病的嚴(yán)重程度增加而升高，最終導(dǎo)致DIC和MODS［12］。

對(duì)膿毒癥引起的過(guò)度全身炎性反應(yīng)，UTI的抗炎作用日益得到重視。近年來(lái)，陸續(xù)有報(bào)道［13］表明UTI可通過(guò)內(nèi)源性凝血途徑起作用，它通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)的釋放，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板功能，減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而阻斷凝血功能障礙的發(fā)生。

UTI還降低血漿纖維蛋白原，改善炎性介質(zhì)導(dǎo)致的病理性高凝狀態(tài)［14］。韓琪等［15］發(fā)現(xiàn)，UTI可有效改善膿毒癥期間的抗凝抑制和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，降低膿毒癥大鼠凝血酶時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)程度，抑制纖維蛋白原降解，保護(hù)血小板數(shù)量和功能調(diào)節(jié)抗凝和促凝之間的平衡，一定程度上阻斷凝血-炎性反應(yīng)相互促發(fā)的惡性循環(huán)，減輕由于凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致的組織器官損害，保護(hù)臟器功能。UTI除對(duì)多種蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用外，它還具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性介質(zhì)釋放，阻止細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)與白細(xì)胞之間的作用，保護(hù)機(jī)體重要臟器的功能［16］。

眾多實(shí)驗(yàn)表明［17］，重度感染合并MODS時(shí)，患者的微循環(huán)障礙、血液瘀滯等是其重要的病理生理變化，而活血化瘀法的應(yīng)用可起到改變微循環(huán)障礙，保護(hù)組織器官免受缺血-再灌注損傷、內(nèi)毒素?fù)p傷等作用。血必凈注射液由赤芍、川芎、丹參、紅花和當(dāng)歸等5味中藥組成，具有活血化瘀、清熱涼血的功效。其抑制纖維母細(xì)胞合成膠原，使肥大細(xì)胞增多，降低急性炎癥毛細(xì)血管的通透性，減少炎性滲出，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥吸收，同時(shí)能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能和吸附能力，促進(jìn)病變的修復(fù)，降低LPS水平，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性。

血必凈注射液的主要成分為紅花黃色素A等，現(xiàn)代藥理研究表明［18］，其能夠顯著降低MODS患者炎性介質(zhì)的釋放，降低炎性反應(yīng)，使促炎和抗炎反應(yīng)趨向平衡，這與血必凈注射液能提高機(jī)體特異性免疫功能、清除內(nèi)毒素和自由基、降低炎性反應(yīng)和減少細(xì)胞因子介質(zhì)釋放等有關(guān)。

本研究表明：2組治療后血液高凝狀態(tài)指標(biāo)（血FDP、血漿FIB、D-DT及PLT）較治療前均顯著改善（P＜0.01），2組治療后7 d FDP、D-二聚體、FIB顯著下降，PLT、PT回升，且治療組改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示UTI改善燒傷后血液高凝狀態(tài)。這與以往研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究表明血必凈、UTI聯(lián)合應(yīng)用可減輕燒傷后膿毒癥全身炎性反應(yīng)，改善血液高凝狀態(tài)，在一定程度上阻斷膿毒癥進(jìn)展，保護(hù)臟器功能。但本組研究例數(shù)較少，凝血功能檢測(cè)項(xiàng)目少，且未作血小板功能測(cè)定及抗凝物質(zhì)檢查，觀察時(shí)間短，對(duì)凝血系統(tǒng)的作用需進(jìn)一步觀察。最佳有效劑量及給藥方式亦有待于進(jìn)一步探討。

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（編輯 武玉欣）

Clinical Study on the Effects of Ulinastatin Injection Combined with Xuebijing on Coagulation Function and Systemic Inflammatory Response in Patients with Sepsis after Burn

TANGHong

（Department of Burn，The Fourth Hospital of Tianjin，Tianjin 300220，China）

ObjectiveTo observe the effects of ulinastatin（UTI）and xuebijing on treatment of burns sepsis after coagulation and systemic inflammation.MethodsA total of 103 patients diagnosed of sepsis in burn department of our hospital during 2009-01-2014-01 were recruited for the study and randomly divided into 2 groups.The control group（51 cases）received conventional fluid resuscitation，mechanical ventilation，renal replacement，wound dressing or operation，metabolic nutrition support；the treatment group（52 cases）received vein infusion of xuebijing 100 mL，bid on the basis of conventional therapy，ulinastatin 400 000 U intravenous drip，bid，for 10 d.The blood routine，blood coagulation function and inflammatory reaction index and plasma lipopolysaccharide（LPS），tumor necrosis factor-alpha（TNF-alpha），interleukin-6（IL-6），interleukin-10（IL-10），C-reactive protein（CRP）and procalcitonin（PCT）of the patients in each group were respectively detected before treatment and after treatment in the 1，3，7，10 days.ResultsAfter treatment of coagulation，indexes of blood fibrinogen degradation product（FDP），plasma fibrinogen（FIB），blood concentration of two D-dimer（D-DT），platelet and inflammatory reaction index compared were significantly improved compare with those before treatment in both two groups（P＜0.01）.In addition，the treatment group showed significantly better effects than the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.7 d after treatment inflammation index levels in treatment group decreased more significantly compared with the control group，and the difference was significant（P＜0.05）.ConclusionCombined application of xuebijing，ulinastatin with auxiliary treatment of post-burn sepsis can reduce the systemic inflammatory response，improve blood hypercoagulable state.

ulinastatin；xuebijing；sepsis；inflammatory response；blood coagulation function

R644

A

0258-4646（2015）12-1132-05

唐虹（1968-），女，副主任醫(yī)師，本科. E-mail：ths38@sina.com

2015-04-14

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